非高密度脂蛋白膽固醇與心腦血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

劉洋，郭陽

2001年美國國家膽固醇教育計(jì)劃中的成人治療專家方案第3號報(bào)告[1]中首次提出非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）這一概念，non-HDL-C指除了高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）以外的其他脂蛋白中膽固醇含量的總和，既包含了低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）顆粒中的膽固醇，又涵蓋了富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride lipoprotein，TRL）如乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）顆粒中的膽固醇。除了已被廣泛證實(shí)和認(rèn)可的LDL等致動脈粥樣硬化以外，最新研究發(fā)現(xiàn)TRL，特別是TRL被降解后所形成的殘粒，能進(jìn)入動脈壁且滯留在血管壁內(nèi)，并被巨噬細(xì)胞吞噬，繼而發(fā)展為動脈粥樣硬化[2]。近來non-HDL-C在心腦血管病方面研究逐漸增多，學(xué)者提出non-HDL-C對心腦血管病發(fā)生發(fā)展可能具有重要的預(yù)測價(jià)值，甚至可能優(yōu)于傳統(tǒng)血脂指標(biāo)[3]，本文將簡述近些年國內(nèi)外關(guān)于non-HDL-C與心腦血管疾病有關(guān)的研究情況。

1 non-HDL-C與載脂蛋白B、LDL-C比較

1.1 non-HDL-C與載脂蛋白B 除HDL外，LDL、VLDL、IDL及脂蛋白（a）顆粒中基本上都只含有一個(gè)載脂蛋白B（apolipoprotein，apoB），故non-HDL-C與apoB水平的高低變化大致相應(yīng)，由于LDL與VLDL等顆粒大小不均，所含總膽固醇與甘油三酯（triglyceride，TG）分子數(shù)差別很大，所以non-HDL-C和apoB的定量關(guān)系不一定對應(yīng)。能否用apoB代替non-HDL-C作為危險(xiǎn)因素指標(biāo)，目前國際上尚無一致意見。多數(shù)人認(rèn)為non-HDL-C不需要單獨(dú)測定，計(jì)算不受TG影響且空腹不是必要檢測條件[4]，故傾向于測定non-HDL-C。另外，目前國內(nèi)測定apoB的商品試劑尚未規(guī)范化，質(zhì)量參差不一，所以相比于apoB，non-HDL-C的應(yīng)用優(yōu)勢更多一些。

1.2 non-HDL-C與LDL-C non-HDL-C包含所有致動脈硬化膽固醇，即non-HDL-C包含了LDL-C。2013美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南[5]中再次提出了non-HDL-C的概念，明確LDL-C與non-HDL-C分別作為降脂治療的第一、二目標(biāo)。2013年國際動脈粥樣硬化學(xué)會定義致動脈粥樣硬化膽固醇為non-HDL-C和LDL-C，且前者為主要形式，提出在血脂管理上non-HDL-C同等重要，將來積累更多的臨床證據(jù)，non-HDL-C甚至可能取代LDL-C成為主要的治療目標(biāo)。雖然有研究提出non-HDL-C會增加缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且其對缺血性卒中的預(yù)測價(jià)值要高于LDL-C[6-7]，但目前研究證實(shí)，LDL-C濃度與動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈相關(guān)[8]，降脂治療首要目標(biāo)仍是LDL-C。尚有研究發(fā)現(xiàn)non-HDL-C與LDL-C兩者的臨床價(jià)值受體內(nèi)TG含量的影響，當(dāng)TG≤2.26 mmol/L時(shí)兩者的臨床應(yīng)用價(jià)值相當(dāng)，TG＞2.26 mmol/L時(shí)，non-HDL-C水平的控制具有更重要的臨床意義[9]。雖然non-HDL-C的臨床應(yīng)用價(jià)值逐漸被證實(shí)和認(rèn)可，相比于LDL-C，目前針對non-HDL-C的研究較少，需要更多的研究來探討其科研和臨床價(jià)值。

2 non-HDL-C與心血管疾病

目前研究已經(jīng)證實(shí)LDL-C在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生發(fā)展中起重要作用[10]，但即使最有效地降低LDL-C的治療也只能減少1/3冠狀動脈（冠脈）事件的發(fā)生，相當(dāng)多的患者雖然LDL-C降到了目標(biāo)值范圍，卻仍不能阻止其動脈粥樣硬化及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生與發(fā)展。美國的一項(xiàng)流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，盡管積極地使用他汀類藥物對LDL-C進(jìn)行控制，但仍有一半以上總膽固醇“正?！钡幕颊甙l(fā)生急性冠狀動脈綜合征及其他冠狀動脈事件[11]，可能原因就是患者的non-HDL-C仍然較高。在弗雷明漢心臟研究（Framingham Heart Study，F(xiàn)HS）[12]中同時(shí)分析LDL-C和non-HDL-C兩個(gè)指標(biāo)，入組人群包括男性2693例和女性3101例，對non-HDL-C水平進(jìn)行調(diào)整后，LDL-C的提高并不引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加。但調(diào)整LDL-C水平后，隨著non-HDL-C水平的增加會引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)的增加，提示相比于LDL-C，non-HDL-C水平對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的預(yù)測價(jià)值更大。來自健康專家隨訪（Health Professionals Follow-up）研究（18 225例）的一個(gè)巢式病例對照研究[13]及脂質(zhì)研究治療方案的縱向隨訪（Lipid Research Clinics Program Longitudinal Follow-up）研究[14]均得出相似的結(jié)論。歐洲癌癥和營養(yǎng)調(diào)查（European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition，EPIC）[15]研究對21 448例45～79歲的健康人群進(jìn)行為期11年的隨訪觀察，期間共有2086例研究對象發(fā)展為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)non-HDL-C獨(dú)立于LDL-C水平，與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，TG＜200 mg/dl時(shí)，non-HDL-C仍是發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的強(qiáng)烈預(yù)測因子。越來越多的研究證實(shí)non-HDL-C在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病率及死亡率的預(yù)測價(jià)值高于LDL-C[16-19]。

一項(xiàng)病例對照研究[20]（包括100例患者），研究發(fā)現(xiàn)早期青年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者TC、LDL-C、TG、apoB及non-HDL-C顯著增高，non-HDL-C是年齡＜36歲患急性心肌梗死的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素，且獨(dú)立于年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙及體重指數(shù)的影響。提示對于青年人群non-HDL-C的監(jiān)測和控制可能會減少青年心肌梗死的發(fā)生率及死亡率。

3 non-HDL-C與腦血管病

3.1 non-HDL-C與頸動脈血管病變 目前non-HDL-C與頸動脈血管關(guān)系的研究很少，但有限的研究傾向于non-HDL-C水平與頸動脈粥樣硬化有關(guān)。國內(nèi)有學(xué)者就non-HDL-C是否與頸動脈血管病變有關(guān)進(jìn)行研究[21]，據(jù)頸動脈彩超結(jié)果將頸內(nèi)動脈分正常組、中層增厚組、斑塊組和動脈硬化組，分析各組中non-HDL-C情況，結(jié)果顯示后三組non-HDL-C水平均顯著高于正常組，而后三組病變之間non-HDL-C水平雖無顯著差異，但呈逐步升高趨勢，與動脈粥樣硬化發(fā)展有一致性。

3.2 non-HDL-C與顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄 目前，non-HDL-C與顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS），相關(guān)的研究很少。一項(xiàng)來自于中國人群的開灤社區(qū)的研究[22]納入了40歲以上且無心肌梗死及卒中病史的5351名研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)698例被調(diào)查者（13.04%）有ICAS，多因素分析后得出non-HDL-C為男性人群ICAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［比值比（odds ratio，OR）1.28，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.18～1.39］。

3.3 non-HDL-C與缺血性卒中 動脈粥樣硬化是卒中發(fā)生及進(jìn)展過程中最重要的病理生理改變[23]，雖然non-HDL-C是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前non-HDL-C水平與卒中相關(guān)的研究較少且研究結(jié)果不一致。

有學(xué)者提出non-HDL-C是卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并針對中國城市人群進(jìn)行大樣本研究[6]，納入分析95 916例，年齡18～98歲，男性76 354例，女性19 562例，均具有完整的基線信息，排除既往心肌梗死及卒中病史的人群，研究發(fā)現(xiàn)血漿non-HDL-C水平對不同卒中亞型的危險(xiǎn)比（harzard ratio，HR）分別為：總的卒中1.08（95%CI 1.03～1.12），缺血性卒中1.10（95%CI 1.05～1.16），顱內(nèi)出血1.03（95%CI 0.96～1.10），蛛網(wǎng)膜下腔出血0.83（95%CI 0.66～1.05）。該研究結(jié)果提示non-HDL-C是總的卒中和缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，但與顱內(nèi)出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血無明顯相關(guān)性。最近一項(xiàng)來關(guān)于美國及歐洲人群的Meta分析[24]發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會隨著non-HDL-C水平的增加而增加，HR為1.12（95%CI 1.04～1.20）。另有學(xué)者對2078例既往心肌梗死的患者進(jìn)行研究[25]，隨訪5年，觀察致死性和非致死性的腦血管病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，結(jié)果123例患者發(fā)生了腦血管病，包括76例卒中和47例短暫性腦缺血發(fā)作。調(diào)整年齡、性別、高血壓、糖尿病等混雜因素后，non-HDL-C水平對于腦血管病的HR值為1.28（95%CI 1.06～1.53），LDL-C的HR值為1.14（95%CI 0.96～1.37），得出non-HDL-C是心肌梗死后患腦血管病風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素。其他研究也顯示non-HDL-C會增加缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且其對缺血性卒中的預(yù)測價(jià)值要高于LDL-C[7]。

目前，也有相反結(jié)論的研究，一項(xiàng)來自于日本人群的研究[17]納入社區(qū)居住的日本人2452例，40歲以上，隨訪24年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者non-HDL-C水平顯著增高（P＜0.001），但non-HDL-C水平與缺血性及出血性卒中無相關(guān)性，調(diào)整年齡、性別、糖尿病及體重指數(shù)等混雜因素后分析non-HDL-C水平與卒中亞型的關(guān)系，結(jié)果顯示其對動脈粥樣硬化型缺血性卒中的HR值為1.39（95%CI 1.09～1.79），心源性栓塞型缺血性卒中的HR值為0.64（95%CI 0.47～0.85），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病HR值1.17（95%CI 1.02～1.35），提示non-HDL-C水平為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及動脈粥樣硬化型卒中的危險(xiǎn)因素，但是與缺血性卒中或出血性卒中無相關(guān)性。日本動脈硬化研究組（Japan Arteriosclerosis Longitudinal Study Group-Existing Cohorts Combined，JALS-ECC）研究[26]納入15 269例參與者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示不論男性或者女性，血漿non-HDL-C水平與總的卒中、缺血性卒中、腦出血、其他類型的卒中均無相關(guān)性。

綜上所述，non-HDL-C代表了致動脈粥樣硬化膽固醇的總量，包含了LDL-C，已廣泛證實(shí)其在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)，但是目前non-HDL-C與腦血管病方面的研究相對少，研究方向分散，研究結(jié)果不一致，故non-HDL-C與腦血管病的關(guān)系需要更深入的探討和完善。

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【點(diǎn)睛】

非高密度脂蛋白膽固醇與心腦血管疾病關(guān)系密切，關(guān)注其在心腦血管病發(fā)生和發(fā)展過程中的作用有益于心腦血管疾病的防治。