腦血管病與精神心理障礙

畢曉瑩

神經(jīng)病學(xué)與精神病學(xué)雖然被分為2個(gè)獨(dú)立學(xué)科，但其疾病一直存在著相互交叉、相互交融的領(lǐng)域，如腦血管病、阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化等常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病病程中均可出現(xiàn)不同程度的精神心理障礙癥狀，在原有疾病的基礎(chǔ)上給患者及其家人帶來(lái)額外的痛苦和負(fù)擔(dān)。精神心理障礙的發(fā)生大都與大腦高級(jí)中樞功能障礙有關(guān)，不同部位的神經(jīng)損傷，往往可合并或伴隨相應(yīng)的精神和心理改變。腦血管病作為最常見的一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，其中全球每年約有1600萬(wàn)新發(fā)卒中患者，而我國(guó)近5年全國(guó)人口卒中標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率年增長(zhǎng)率為13.19%，其所引起的腦組織器質(zhì)性病變進(jìn)而導(dǎo)致的精神障礙亦愈發(fā)普遍，并可顯著影響卒中患者的預(yù)后和自理能力。因此，關(guān)注和研究腦血管病患者的精神心理障礙對(duì)提高疾病的預(yù)期治療效果及改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。本期專刊將針對(duì)腦血管病相關(guān)精神心理障礙的一系列研究，在神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)的共同平臺(tái)上尋找新的突破。

1 腦血管病與抑郁

抑郁是腦血管疾病所伴發(fā)的精神心理障礙中常見的癥狀之一，同時(shí)也被認(rèn)為很可能是導(dǎo)致卒中發(fā)生的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。卒中后的精神障礙癥狀以卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）最為常見，來(lái)自兩項(xiàng)有關(guān)PSD患病率的薈萃分析數(shù)據(jù)表明，約有1/3卒中后生存患者會(huì)發(fā)生PSD[1-2]。我國(guó)目前尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的PSD診斷方法，通常采用多種抑郁量表對(duì)患者進(jìn)行評(píng)測(cè)來(lái)進(jìn)行判斷，但臨床上卒中患者的失語(yǔ)、疾病感缺失、認(rèn)知障礙等均會(huì)影響問(wèn)卷和量表調(diào)查的實(shí)施，使量表測(cè)評(píng)結(jié)果的可靠性和全面性不足，因此檢查的漏診率較高，有報(bào)道PSD在非精神科醫(yī)生診斷的漏診率達(dá)50%～80%。此外，PSD與卒中較高的復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，且在生存分析研究中伴有PSD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)PSD者顯著升高[3-4]。因此，準(zhǔn)確診斷和有效治療PSD是卒中二級(jí)預(yù)防的一個(gè)重要方面。據(jù)此，來(lái)自美國(guó)和歐洲的有關(guān)卒中康復(fù)的指南均推薦對(duì)PSD患者采取抗抑郁藥物治療策略，包括使用5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRI）或雜環(huán)類抗抑郁藥物[5-6]。但2項(xiàng)來(lái)自Cochrane實(shí)驗(yàn)室的有關(guān)抗抑郁藥物在PSD中療效的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，包括SSRI在內(nèi)的抗抑郁藥物對(duì)其抑郁癥狀的改善并不十分明顯[7-8]。提示PSD可能存在對(duì)抗抑郁藥物療效不甚敏感的現(xiàn)象，而使用抗抑郁藥物治療是否能降低卒中復(fù)發(fā)以及改善預(yù)后延長(zhǎng)生存期尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀還與腦小血管疾病（small-vessel disease，SVD）密切相關(guān)，且可能為患者的首發(fā)癥狀。由于SVD的主要特征為供應(yīng)腦白質(zhì)及皮質(zhì)下灰質(zhì)的小穿支終末動(dòng)脈病變所致的腔隙性梗死和白質(zhì)疏松，隨著磁共振影像學(xué)研究的進(jìn)展和不斷深入，以磁共振T2序列高信號(hào)為特征的腦白質(zhì)損傷（white matter lesions，WMLs）被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁癥狀的重要病理基礎(chǔ)。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有肢體殘疾等運(yùn)動(dòng)功能障礙條件下，SVD抑郁發(fā)生與磁共振彌散張力成像（diffusion tensor imaging，DTI）下的腦白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)損傷相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了WMLs在腦血管疾病中抑郁發(fā)生的重要作用[9]。Alexopoulos和Krishnan等[10-11]所提出的血管性抑郁（vascular depression）假說(shuō)也認(rèn)為皮質(zhì)與皮質(zhì)下的信息聯(lián)系通路破壞是缺血性損傷加重或促進(jìn)抑郁癥狀發(fā)生的潛在因素。

目前有關(guān)腦血管病導(dǎo)致抑郁發(fā)生的機(jī)制尚不明確。Robinson等[12]首先提出卒中后腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及5-羥色胺核團(tuán)與皮質(zhì)聯(lián)系通路破壞所導(dǎo)致的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞減少在PSD的發(fā)生中起主要作用。隨后Robinson等[13]在單胺理論基礎(chǔ)上又提出了腦缺血所導(dǎo)致的多種炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生過(guò)多是造成5-羥色胺耗竭的原因，即缺血性炎癥反應(yīng)是抑郁產(chǎn)生的主要病理生理機(jī)制。但無(wú)論是炎性假說(shuō)還是神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)仍有待更多的基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步地驗(yàn)證和補(bǔ)充。

2 腦血管病與認(rèn)知障礙

腦血管病所伴發(fā)的認(rèn)知功能受損近年來(lái)成為新的研究熱點(diǎn)，以WMLs為特征的SVD同樣被認(rèn)為是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙的最常見原因[14]。由于在臨床中認(rèn)知障礙的篩查方法目前并未普遍應(yīng)用，故血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）在腦血管病的診治中極易被忽視，但VCI可進(jìn)一步發(fā)展為血管性癡呆（vascular dementia，VD），給患者及其家庭帶來(lái)額外的負(fù)擔(dān)。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）被認(rèn)為是在腦血管病中篩查VCI的理想工具，與簡(jiǎn)易精神量表（mini mental state examination，MMSE）不同的是，它還包括了對(duì)注意力、精神運(yùn)動(dòng)速度以及執(zhí)行能力方面的檢測(cè)[15-17]。SVD中的腦白質(zhì)微小損害與MoCA的評(píng)分密切相關(guān)[18]。SVD導(dǎo)致VCI的機(jī)制尚不明確，最新的研究對(duì)腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松的DTI結(jié)果進(jìn)行分析后認(rèn)為，腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)破壞引起的信息傳遞效率降低是SVD中認(rèn)知障礙的重要原因[19]。有研究通過(guò)阻斷自發(fā)性高血壓大鼠一側(cè)頸動(dòng)脈觀察到了與SVD致血管性認(rèn)知障礙相似的腦白質(zhì)病變，術(shù)后通過(guò)連續(xù)給予米諾環(huán)素抗炎干預(yù)后動(dòng)物的腦白質(zhì)病變及認(rèn)知行為均顯著好轉(zhuǎn)，提示缺血介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能參與了腦白質(zhì)病變的發(fā)生[20]。但其具體的信號(hào)通路等病理生理機(jī)制仍有待在接下來(lái)的研究中進(jìn)一步予以解答。

認(rèn)知障礙與卒中的發(fā)生關(guān)系同樣十分密切。有薈萃分析對(duì)一系列隊(duì)列研究分析后發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，特別是缺血性卒中與致死性卒中[21]。而卒中所導(dǎo)致的腦組織結(jié)構(gòu)破壞也是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙發(fā)生的重要原因。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率達(dá)30%～50%，薈萃分析后的結(jié)果顯示，10%的患者在首次發(fā)生卒中后的第一年內(nèi)發(fā)展為癡呆，而在復(fù)發(fā)性卒中有1/3患者出現(xiàn)癡呆[22]?；颊呷缭谧渲邪l(fā)病前已有腦白質(zhì)損傷則卒中后更易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[23]。此外，伴有血管性癡呆或執(zhí)行功能障礙卒中患者的卒中后功能恢復(fù)也明顯下降[24]。因此，認(rèn)知障礙與卒中可互為因果，形成惡性循環(huán)，為臨床的預(yù)防和治療帶來(lái)困難。越來(lái)越多的證據(jù)提示對(duì)卒中復(fù)發(fā)有效的二級(jí)預(yù)防策略可以減少卒中后的認(rèn)知障礙及延緩其向癡呆的進(jìn)展，早期的識(shí)別認(rèn)知障礙并對(duì)腦血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極地控制是目前重要的治療策略。而在MoCA和MMSE等量表篩查檢測(cè)基礎(chǔ)上，建立更加方便可靠適合國(guó)人的檢測(cè)工具，以快速準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)臨床腦血管病患者的認(rèn)知損害，相關(guān)研究工作同樣必要。

近年還有研究發(fā)現(xiàn)，在短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者中，有超過(guò)1/3的患者在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)超過(guò)一個(gè)認(rèn)知域的功能障礙[25]。但目前導(dǎo)致TIA后出現(xiàn)認(rèn)知障礙的原因不明，且這種認(rèn)知障礙是否會(huì)不斷進(jìn)展或僅為暫時(shí)性也不十分清楚。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，短暫性的腦組織局灶缺血即可導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷及髓鞘丟失[26]。因此，TIA后的認(rèn)知功能障礙可能也與腦白質(zhì)損傷所引起的神經(jīng)元信息傳遞障礙有關(guān)，但仍有待通過(guò)對(duì)腦組織顯微結(jié)構(gòu)的損害及血管病變特點(diǎn)進(jìn)行更深入的研究以及對(duì)TIA患者認(rèn)知功能障礙長(zhǎng)期的隨訪觀察予以解答。

3 腦血管病與精神癥狀

精神病通常指思維內(nèi)容的嚴(yán)重紊亂，常包括一種或多種妄想觀念、幻覺(jué)和思維混亂癥狀。在腦血管病中，其主要發(fā)生于卒中患者，特別是腦梗死急性階段以及皮層下梗死。研究者一般通常采用神經(jīng)精神量表（neuropsychiatric inventory）來(lái)對(duì)卒中患者進(jìn)行幻覺(jué)調(diào)查研究，而非使用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale）和簡(jiǎn)明精神癥狀評(píng)定量表（brief psychotic rating scale）。但并無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道何種量表更適用于卒中后精神癥狀的評(píng)估。國(guó)外的研究報(bào)道，約6.7%的患者在卒中后可出現(xiàn)精神癥狀，其中位發(fā)病時(shí)間為卒中發(fā)病后的6.1個(gè)月[27]。腦血管病并發(fā)精神障礙的臨床表現(xiàn)多種多樣，其中表現(xiàn)為單獨(dú)的精神癥狀更為常見，卒中患者精神病癥狀可在局部缺血性損傷中持續(xù)被觀察到，特別是右側(cè)大腦半球缺血性損傷更易出現(xiàn)妄想[28-29]。右側(cè)額下回?fù)p壞的卒中患者更易出現(xiàn)持續(xù)的精神癥狀[30]。而右側(cè)顳葉后部的損害與幻覺(jué)更相關(guān)。因此，對(duì)于臨床上右側(cè)半球梗死的患者，其精神癥狀更應(yīng)予以關(guān)注并及時(shí)地識(shí)別。卒中后的精神癥狀還要與非腦血管因素引起的精神障礙相關(guān)疾病進(jìn)行鑒別，如低血糖癥、低鈉血癥，還有藥物副作用等，有報(bào)道提示第三代頭孢菌素可導(dǎo)致以興奮為特點(diǎn)的一過(guò)性精神癥狀。

與抑郁和認(rèn)知障礙相類似，精神疾病也可影響患者卒中后的康復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，患者在發(fā)生卒中前患有精神疾病不易接受合理的康復(fù)治療，從而影響其卒中后多方面的康復(fù)[31]。而卒中前存在精神疾病的患者更易在卒中后出現(xiàn)妄想癥狀[30]。另外，在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，精神病是與高死亡率顯著相關(guān)的唯一神經(jīng)精神疾患[27]。因此，對(duì)精神病及其相關(guān)癥狀早期有效地干預(yù)可能有助于卒中患者的預(yù)后，國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為對(duì)卒中后的精神癥狀早期介入康復(fù)護(hù)理，能夠使患者最大限度地恢復(fù)軀體功能，可以為回歸家庭和社會(huì)打好基礎(chǔ)。但尚缺乏對(duì)卒中后精神癥狀預(yù)防和治療的臨床實(shí)驗(yàn)研究來(lái)提供可靠的證據(jù)。

4 其他

除了上述三類精神心理障礙外，焦慮、疲勞、情感淡漠、躁狂、人格障礙等精神心理障礙在腦血管疾病中均有報(bào)道。臨床中這些癥狀可通過(guò)漢密爾頓焦慮量表、自我報(bào)告疲勞量表、淡漠評(píng)價(jià)評(píng)定量表等工具進(jìn)行識(shí)別及評(píng)估預(yù)后。目前部分有關(guān)焦慮治療的研究認(rèn)為抗抑郁藥物結(jié)合心理療法可能有助于減少焦慮癥狀的發(fā)生，但尚缺乏足夠來(lái)自薈萃分析的結(jié)論指導(dǎo)臨床實(shí)踐[32]。疲勞和情感淡漠常常被認(rèn)為是與抑郁相關(guān)的癥狀，情感淡漠可加重卒中后的功能障礙，且使發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加，但同樣缺少充足的證據(jù)來(lái)支持對(duì)卒中后情感淡漠的治療。而在有關(guān)疲勞的預(yù)防和治療的研究中，納入3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的Cochrane協(xié)作組系統(tǒng)綜述顯示，針對(duì)卒中后疲勞的預(yù)防和治療策略均未見顯著效果[33]。因此，相關(guān)的臨床研究亟待有效地開展以為臨床治療提供可靠的指導(dǎo)。

5 總結(jié)

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究認(rèn)識(shí)到腦血管病與精神心理障礙的密切聯(lián)系，除肢體功能障礙外，腦血管病所伴的精神心理障礙逐步受到重視。研究還發(fā)現(xiàn)兩者時(shí)而互為因果，部分精神心理癥狀與腦血管病的發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)[34]。此外，多種精神心理癥狀也相互影響，如抑郁常與焦慮同時(shí)存在、疲勞是抑郁和焦慮癥狀的一種表現(xiàn)、情感淡漠與抑郁和認(rèn)知障礙有關(guān)。因此，臨床上對(duì)精神心理癥狀的識(shí)別具有一定困難，目前已有多種精神心理量表作為篩查和識(shí)別這些癥狀的工具，利用這些量表能夠早期快速地識(shí)別精神心理癥狀并評(píng)估治療效果，具有重要的臨床和科研意義。然而，有關(guān)精神癥狀的研究多為發(fā)病情況的流行病學(xué)研究以及治療和預(yù)后的臨床研究，還缺乏能夠?yàn)橹笇?dǎo)臨床決策提供可靠證據(jù)的高質(zhì)量的大型臨床實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，有關(guān)精神心理障礙發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)性研究也較缺乏。隨著臨床上對(duì)腦血管病與精神心理障礙關(guān)系的理解和認(rèn)識(shí)不斷深入，相信未來(lái)會(huì)有更多跨學(xué)科的合作性研究來(lái)解決臨床上的這些疑惑和需求。

1 Hackett ML, Pickles K. Part I:frequency of depression after stroke:an updated systematic review and metaanalysis of observational studies[J]. Int J Stroke, 2014,9:1017-1025.

2 Ayerbe L, Ayis S, Wolfe CD, et al. Natural history,predictors and outcomes of depression after stroke:systematic review and meta-analysis[J]. Br J Psychiatry, 2013, 202:14-21.

3 Sibolt G, Curtze S, Melkas S, et al. Post-stroke depression and depression-executive dysfunction syndrome are associated with recurrence of ischaemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 36:336-343.

4 Williams LS, Ghose SS, Swindle RW. Depression and other mental health diagnoses increase mortality risk after ischemic stroke[J]. Am J Psychiatry, 2004,161:1090-1095.

5 Miller EL, Murray L, Richards L, et al. Comprehensive overview of nursing and interdisciplinary rehabilitation care of the stroke patient:a scientific statement from the American Heart Association[J].Stroke, 2010, 41:2402-2448.

6 Quinn TJ, Paolucci S, Sunnerhagen KS, et al.Evidence-based stroke r-ehabilitation:an expanded guidance document from the european stroke organisation(ESO) guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008[J]. J Rehabil Med, 2009, 41:99-111.

7 Mead GE, Hsieh CF, Lee R, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs) for stroke recovery[J].Cochrane Database Syst Rev, 2012, 11:CD009286.

8 Hackett ML, Anderson CS, House A, et al.Interventions for treating depression after stroke[J].Cochrane Database Syst Rev, 2008, 4:CD003437.

9 Brookes RL, Herbert V, Lawrence AJ, et al.Depression in small-vessel disease relates to white matter ultrastructural damage, not disability[J].Neurology, 2014, 83:1417-1423.

10 Krishnan KR, Hays JC, Blazer DG. MRI-defined vascular depression[J]. Am J Psychiatry, 1997,154:497-501.

11 Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, et al.Clinically defined vascular depression[J]. Am J Psychiatry, 1997, 154:562-565.

12 Robinson RG, Starr LB, Kubos KL, et al. A two-year longitudinal study of post-stroke mood disorders:findings during the initial evaluation[J]. Stroke, 1983,14:736-741.

13 Robinson RG, Spalletta G. Poststroke depression:a review[J]. Can J Psychiatry, 2010, 55:341-349.

14 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

15 Pendlebury ST, Cuthbertson FC, Welch SJ, et al.Underestimation of cognitive impairment by Mini-Mental State Examination versus the Montreal Cognitive Assessment in patients with transient ischemic attack and stroke:a population-based study[J]. Stroke, 2010, 41:1290-1293.

16 Hachinski V, Iadecola C, Petersen RC, et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards[J]. Stroke, 2006,37:2220-2241.

17 Burton L, Tyson SF. Screening for cognitive impairment after stroke:A systematic review of psychometric properties and clinical utility[J]. J Rehabil Med, 2015, 47:193-203.

18 Pasi M, Salvadori E, Poggesi A, et al. White matter microstructural damage in small vessel disease is associated with Montreal Cognitive Assessment but not with mini mental state examination performances:Vascular Mild Cognitive Impairment Tuscany study[J]. Stroke, 2015, 46:262-264.

19 Lawrence AJ, Chung AW, Morris RG, et al. Structural network efficiency is associated with cognitive impairment in small-vessel disease[J]. Neurology,2014, 83:304-311.

20 Jalal FY, Yang Y, Thompson JF, et al. Hypoxiainduced neuroinflammatory white-matter injury reduced by minocycline in SHR/SP[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2015, 35:1145-1153.

21 Lee M, Saver JL, Hong KS, et al. Cognitive impairment and risk of future stroke:a systematic review and meta-analysis[J]. CMAJ, 2014, 186:E536-546.

22 Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence,and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Neurol, 2009, 8:1006-1018.

23 Kliper E, Ben Assayag E, Tarrasch R, et al. Cognitive state following stroke:the predominant role of preexisting white matter lesions[J]. PLoS One, 2014,9:e105461.

24 Park YH, Jang JW, Park SY, et al. Executive function as a strong predictor of recovery from disability in patients with acute stroke:a preliminary study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2015, 24:554-561.

25 van Rooij FG, Schaapsmeerders P, Maaijwee NA, et al. Persistent cognitive impairment after transient ischemic attack[J]. Stroke, 2014, 45:2270-2274.

26 McIver SR, Muccigrosso M, Gonzales ER, et al.Oligodendrocyte degeneration and recovery after focal cerebral ischemia[J]. Neuroscience, 2010,169:1364-1375.

27 Almeida OP, Xiao J. Mortality associated with incident mental health disorders after stroke[J]. Aust NZJ Psychiatry, 2007, 41:274-281.

28 Kumral E, Ozturk O. Delusional state following acute stroke[J]. Neurology, 2004, 62:110-113.

29 Levine DN, Grek A. The anatomic basis of delusions after right cerebral infarction[J]. Neurology, 1984,34:577-582.

30 Devine MJ, Bentley P, Jones B, et al. The role of the right inferior frontal gyrus in the pathogenesis of post-stroke psychosis[J]. J Neurol, 2014, 261:600-603.

31 Bates BE, Kwong PL, Xie D, et al. Factors influencing receipt of early rehabilitation after stroke[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2013, 94:2349-2356.

32 Campbell Burton CA, Holmes J, Murray J, et al.Interventions for treating anxiety after stroke[J].Cochrane Database Syst Rev, 2011, 12:CD008860.

33 McGeough E, Pollock A, Smith LN, et al.Interventions for post-stroke fatigue[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2009, 3:CD007030.

34 畢曉瑩, 吳云成, 黎佳思, 等. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的精神心理障礙[M]. 上海, 上海科技出版社, 2015, 1. ISBN 978-7-5478-2356-9.