難治性創(chuàng)面最新治療方法研究進(jìn)展

楊瑞琪綜述，程新德審校

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院整形外科安徽蚌埠233030）

難治性創(chuàng)面最新治療方法研究進(jìn)展

楊瑞琪綜述，程新德審校

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院整形外科安徽蚌埠233030）

與一般傷口相比較而言，難治性創(chuàng)面的愈合涉及到一系列更為復(fù)雜的生化反應(yīng)，痊愈困難?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展為難治性創(chuàng)面的治療提供了各類方法，目前對(duì)難治性創(chuàng)面的治療方法的研究不僅僅局限于宏觀，已深入到微觀的研究。除了最經(jīng)典的手術(shù)方法外，新的治療方法有新型敷料治療、VSD治療、細(xì)胞治療及基因治療等，筆者就難治性創(chuàng)面的最新治療方法的研究進(jìn)展綜述如下，以方便為其治療提供理論依據(jù)。

難治性創(chuàng)面；細(xì)胞治療；基因治療；VSD治療；研究進(jìn)展

難治性創(chuàng)面是指在期望的時(shí)間內(nèi)不能正常愈合，與部位和宿主有關(guān)的一類創(chuàng)面。它的愈合涉及到一系列更為復(fù)雜的生化反應(yīng)，痊愈困難?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展為難治性創(chuàng)面的治療提供了各類方法，而且隨著人口的老齡化，醫(yī)學(xué)工作者們也越來越重視這方面的研究，難治性創(chuàng)面的處理中有些宿主本身的遺傳因素或者發(fā)生癌變都是難以人為控制的，但是有些環(huán)境因素，如嗜煙酒、營(yíng)養(yǎng)不足及糖尿病等內(nèi)科疾病是可以通過人為干預(yù)得到改善或治療的。目前對(duì)難治性創(chuàng)面治療方法的研究不僅僅局限于宏觀，已深入到微觀研究。本文就難治性創(chuàng)面最新治療方法的研究進(jìn)展綜述如下。

1　治療方法

1.1手術(shù)治療

對(duì)于難治性創(chuàng)面，最經(jīng)典的方法就是手術(shù)治療，其優(yōu)點(diǎn)在于能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較好的治療效果并且復(fù)發(fā)率低，但是另一方面風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷都比較大。因此，我們?cè)谶x擇手術(shù)治療的時(shí)候要對(duì)產(chǎn)生的功能和外觀損害和缺陷予以權(quán)衡，盡量以相對(duì)小的代價(jià)治愈創(chuàng)面，保全或減少功能損害。

手術(shù)方式主要分為兩大類：一類是應(yīng)用組織瓣修復(fù)，目前應(yīng)用較為廣泛的是各類皮瓣、肌瓣、肌皮瓣和筋膜瓣。皮瓣因血供的影響受長(zhǎng)寬比例的限制，而筋膜瓣因帶有深部的深筋膜或肌膜而血運(yùn)較皮瓣改善使長(zhǎng)寬比例增加更有利于應(yīng)用。肌瓣和肌皮瓣因血運(yùn)豐富、抗感染能力強(qiáng)而且來源廣泛使用尤其適用于感染創(chuàng)面、慢性骨髓炎、骨外露創(chuàng)面的修復(fù)［1］。近年來，穿支皮瓣因全身分布廣泛、血運(yùn)可靠且形成島狀皮瓣轉(zhuǎn)移更為方便成為大家研究的熱點(diǎn)［2］。諸多研究表明，應(yīng)用組織瓣是難治性創(chuàng)面的重要手術(shù)方法，特別是針對(duì)復(fù)雜的下肢損傷能明顯提高修復(fù)治療和保肢率［3-4］；另一類是植皮手術(shù)，它的優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單，損傷小，在創(chuàng)面基底血運(yùn)豐富和沒有嚴(yán)重感染的情況下，很容易成活。研究表明對(duì)于高齡、有基礎(chǔ)疾病及合并癥的患者，植皮手術(shù)均能取得滿意的修復(fù)效果［5］。網(wǎng)狀植皮結(jié)合負(fù)壓引流技術(shù)能有效治療四肢難治性創(chuàng)面［6］。

1.2新型敷料

醫(yī)用傳統(tǒng)敷料主要使用的是天然纖維性材料類敷料，如脫脂棉布等，它有使傷口干燥的作用，具備物理隔離功能［7］；但另一方面缺陷也顯而易見，與滲出物結(jié)痂造成粘連、換藥時(shí)因肉芽組織長(zhǎng)入敷料網(wǎng)孔中而造成疼痛及新的創(chuàng)傷、保濕及止血功能不佳等問題。為此，新型敷料應(yīng)運(yùn)而生，20世紀(jì)60年代初期英國(guó)人Winter提出了創(chuàng)傷修復(fù)“濕潤(rùn)愈合”理論，在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了新型創(chuàng)面修復(fù)及保護(hù)敷料。其與傳統(tǒng)敷料比較，優(yōu)勢(shì)在于［8］：①保濕、吸濕性良好，但不形成積液；②敷料與創(chuàng)面粘連少，不易與傷口滲液粘連成痂，減輕換藥時(shí)的疼痛及對(duì)新生組織損傷；③對(duì)傷口有較好的抗炎、抑菌性，能預(yù)防感染；④生物相容性優(yōu)良，對(duì)人體無刺激，不會(huì)引起中毒、病變等［9］。

新型敷料國(guó)內(nèi)種類繁多且各自有不同的主要適應(yīng)范圍及優(yōu)缺點(diǎn)。根據(jù)本科室臨床試驗(yàn)研究本文主要介紹銀離子敷料。其為創(chuàng)面提供的濕性環(huán)境，敷料的微小腔隙在吸收滲液后形成凝膠能防止?jié)B液向傷口周圍正常組織擴(kuò)散和浸漬，同時(shí)使裸露的末梢神經(jīng)得到有效的保護(hù)，并鎖定滲液，營(yíng)造并維持柔軟、濕潤(rùn)的閉合環(huán)境，與外界隔絕。敷料在使用過程中即使附著在傷口的基底面，與創(chuàng)面緊密接觸，也會(huì)因其柔軟無粘連有效減輕換藥時(shí)的疼痛。銀離子敷料裁剪后無碎屑產(chǎn)生并且吸收滲液后可整體取出，這樣就可以有效避免填塞后碎屑?xì)埩魟?chuàng)腔而對(duì)創(chuàng)面的愈合帶來不利影響。另外，銀離子敷料是具有開發(fā)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的羧甲基纖維素鈉（CMC）與1.2%的銀離子復(fù)合而成，在創(chuàng)面內(nèi)與傷口滲出液接觸后經(jīng)氧化后形成活性銀離子，與蛋白組織微生物細(xì)胞壁中的多重成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、使酶類失活，通過與DNA及RNA結(jié)合干擾細(xì)菌基因復(fù)制、細(xì)胞功能，從而有效抑制細(xì)菌繁殖并殺滅傷口表面常見細(xì)菌。不產(chǎn)生耐藥性，能有效控制局部傷口感染，還可溶解部分壞死組織，吸收傷口滲液，使肉芽組織快速生長(zhǎng)，從而促進(jìn)傷口愈合，對(duì)于滲出液較多伴有感染的創(chuàng)面如Ⅲ-Ⅳ期壓瘡尤為適用［10］。國(guó)內(nèi)外研究表明通過比較銀離子敷料和傳統(tǒng)敷料細(xì)菌清除率，得出銀離子敷料的廣譜抗菌作用明顯［11-12］。另外，郭春蘭等［13］證實(shí)進(jìn)口的銀離子敷料和國(guó)產(chǎn)的納米銀敷料處理腿部靜脈性潰瘍的減痛促愈效果明顯優(yōu)于常規(guī)碘伏敷料。目前，銀離子敷料對(duì)于難治性創(chuàng)面治療的療效顯著，但對(duì)于含銀敷料長(zhǎng)時(shí)間大面積的使用或低劑量的銀反復(fù)使用于創(chuàng)面，是否對(duì)創(chuàng)面產(chǎn)生細(xì)胞毒性從而阻礙愈合或者促使創(chuàng)面產(chǎn)生耐藥微生物，這些問題雖然暫未得到確切的結(jié)論，但是需要考慮到并通過臨床基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

1.3VSD治療

負(fù)壓封閉引流技術(shù)（VSD）針對(duì)現(xiàn)有各種外科引流技術(shù)而言是革命性的進(jìn)展，為一種治療難治性創(chuàng)面的全新方法，于1992年由德國(guó)Fleischmann博士所首創(chuàng)，并于1994年裘華德教授等率先引進(jìn)國(guó)內(nèi)并迅速得到廣泛應(yīng)用。主要機(jī)制為從不同側(cè)面闡明了VSD技術(shù)有利于創(chuàng)面修復(fù)［14-15］，擴(kuò)張創(chuàng)面肉芽組織的毛細(xì)血管，加強(qiáng)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接、促使細(xì)胞分化從而使血管基膜完整，使創(chuàng)面微循環(huán)得到有效改善，減低微血管通透性，減輕創(chuàng)周組織水腫，縮短組織細(xì)胞間距，促進(jìn)細(xì)胞間物質(zhì)交換［16］。它可快速啟動(dòng)修復(fù)過程、減少修復(fù)細(xì)胞凋亡，降低膠原酶活性，組織膠原蛋白大量降解，減少細(xì)胞外基質(zhì)的損耗［17-18］。VSD技術(shù)的高負(fù)壓能有效地使?jié)B出物和壞死組織及時(shí)地被清除，使創(chuàng)面始終處在一個(gè)適宜生長(zhǎng)的環(huán)境中，是一種高效引流系統(tǒng)，如有較大腔隙也在該狀態(tài)下加快縮小的速度，也可使淺表創(chuàng)面局部環(huán)境更接近生理性的濕潤(rùn)狀態(tài)，同時(shí)也有使局部微循環(huán)得到改善和組織水腫的消退作用，并刺激肉芽組織生長(zhǎng)。VSD技術(shù)使組織修復(fù)細(xì)胞增殖活動(dòng)變得主動(dòng)，讓創(chuàng)面修復(fù)由被動(dòng)等待轉(zhuǎn)化為主動(dòng)愈合。羅江蓉等［19］通過分子生物學(xué)的研究得出VSD技術(shù)能通過有效抑制MMP的基因表達(dá)及活性，增加TIMPs的基因表達(dá)從而使創(chuàng)面加速愈合的結(jié)論。朱新華等［20］通過對(duì)41例各類難治性創(chuàng)面使用VSD技術(shù)并結(jié)合簡(jiǎn)單手術(shù)，如植皮術(shù)或皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)后痊愈，出院隨訪半年無再次破潰感染表現(xiàn)，證實(shí)VSD技術(shù)對(duì)難治性創(chuàng)面效果顯著。賈中偉等［21］對(duì)38例兒童難愈性四肢軟組織感染使用VSD的臨床療效進(jìn)行對(duì)照研究，得出VSD對(duì)患兒傳統(tǒng)換藥療效差的嚴(yán)重的、難愈性感染創(chuàng)面效果顯著的結(jié)論。國(guó)內(nèi)外大量臨床研究證實(shí)VSD對(duì)開放性骨折感染及人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后深部感染治療效果較好［22-23］。張保亮，夏虹等［24］對(duì)7例頭皮撕脫傷清創(chuàng)術(shù)后并發(fā)感染患者采用負(fù)壓封閉引流術(shù)處理后取得了較為滿意的效果。朱加偉等［25］通過VSD技術(shù)對(duì)創(chuàng)面愈合治療效果的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Review Manager 5.2軟件對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，使VSD技術(shù)對(duì)創(chuàng)面愈合的治療效果從循證醫(yī)學(xué)的角度得到肯定。

隨著VSD技術(shù)的適應(yīng)證范圍不斷擴(kuò)大，人們開始日漸肯定其臨床應(yīng)用價(jià)值。但另一方面隨著社會(huì)環(huán)境不斷變化，對(duì)創(chuàng)面損傷因素逐漸增多，針對(duì)難治性創(chuàng)面的研究不斷深入，臨床治療中使用技術(shù)、材料不斷更新，創(chuàng)面治療逐漸演變?yōu)槎喾N技術(shù)手段綜合治療過程。WBP理論的提出，早期、及時(shí)的清創(chuàng)，預(yù)防、治療感染，濕性理論的深入，身體狀態(tài)的調(diào)理，為VSD的臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)和進(jìn)一步研究方向［26］。

1.4細(xì)胞治療

創(chuàng)面愈合是一個(gè)涉及多種修復(fù)細(xì)胞的增殖、遷移、分化、凋亡等過程，并與其合成的各種細(xì)胞生長(zhǎng)因子共同參與、協(xié)作完成的復(fù)雜生物學(xué)過程。細(xì)胞治療始于1975年，由Green采用含培養(yǎng)的表皮細(xì)胞的復(fù)合表皮（CEA）治療在燒傷創(chuàng)面中開始運(yùn)用，并伴隨著細(xì)胞生物學(xué)、組織工程學(xué)的發(fā)展而在創(chuàng)面修復(fù)特別是慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注。本文簡(jiǎn)要介紹臨床運(yùn)用于創(chuàng)面修復(fù)的幾種細(xì)胞：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）、脂肪多能干細(xì)胞（hADSCs）、血小板、成纖維細(xì)胞［27］。

研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs除了在適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)下多向分化和自我更新潛力外，還可遷移至受損組織發(fā)揮促進(jìn)組織再生、分泌營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)的作用，同時(shí)可分化直接參與創(chuàng)面修復(fù)及皮膚附件再生的成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞［28-30］，因此，BMSCs具有較大的難治性創(chuàng)面的治療潛力，成為創(chuàng)面修復(fù)研究熱點(diǎn)。萬江波等［31］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明小腿肌肉內(nèi)移植BMSCs能通過提高VEGF的表達(dá)和增加血管數(shù)目而加速糖尿病足潰瘍的愈合。鐘玳等［32］通過臨床自體BMSCs移植治療8例糖尿病足，療效顯著且諸多臨床癥狀得到明顯改善。

hADSCs同樣具有BMSCs潛力，因來源豐富、取材安全方便和擴(kuò)增速率高、體外培養(yǎng)要求低而備受青睞。研究發(fā)現(xiàn)，人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（HEKa）與鼠hADSCs共同培養(yǎng)，遷移至創(chuàng)面的HEKa數(shù)量增加、細(xì)胞分裂速度增快，使刮傷后創(chuàng)面愈合速度增快，提示hADSCs修復(fù)創(chuàng)面的機(jī)制可能是通過直接接觸促進(jìn)HEKa的分裂增殖和遷移［33］。劉曉玉等［34］通過對(duì)小鼠背部皮膚創(chuàng)面四周皮內(nèi)注射人hADSCs的實(shí)驗(yàn)得出hADSCs能提高小鼠背部皮膚創(chuàng)面痊愈速度的結(jié)論。

臨床廣泛使用的富血小板凝膠或富血小板血漿，證實(shí)其具有明顯的促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的能力［35］。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)利用富血小板凝膠或富血小板血漿治療糖尿病足潰瘍，創(chuàng)面治愈率和愈合時(shí)間等多方面均較常規(guī)方法明顯優(yōu)越［36］。目前，其機(jī)制仍處在進(jìn)一步研究當(dāng)中，可許多研究表明血小板制品可釋放多種生長(zhǎng)因子［37］，結(jié)合臨床上各類促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)能力的生長(zhǎng)因子的廣泛使用，可推斷血小板可能是通過釋放多種生長(zhǎng)因子促進(jìn)創(chuàng)面愈合的。

細(xì)胞治療一種新型的難治性創(chuàng)面治療方法，大多是通過釋放各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)、蛋白酶等來參與的，雖然需要學(xué)者們的努力探索及臨床工作者的大量實(shí)踐，但具體機(jī)制仍在進(jìn)一步研究當(dāng)中，不過隨著科技的發(fā)展及研究的不斷深入，這必將是未來的發(fā)展趨勢(shì)。

1.5基因治療

眾所周知，皮膚是人體最大器官。它作為靶器官也容易接受基因轉(zhuǎn)移，獲取上皮與真皮細(xì)胞較為方便，易于轉(zhuǎn)基因操作，轉(zhuǎn)染基因后的細(xì)胞回植到皮膚也比較容易，由此可見皮膚創(chuàng)面目前最適合基因治療［38］。難治性創(chuàng)面治療中如果能選擇有調(diào)控作用的治療基因，通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)導(dǎo)入創(chuàng)面細(xì)胞中，是可以促進(jìn)其修復(fù)的。

目前，隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，目的基因?qū)虢M織或細(xì)胞的方法按載體特性分為病毒性載體系統(tǒng)和非病毒性載體系統(tǒng)。前者因轉(zhuǎn)染后產(chǎn)物的免疫原性及宿主細(xì)胞毒性等安全問題僅改造了少數(shù)病毒如逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）、腺病毒（AV）、單純皰疹病毒（HSV）及腺病毒相毒（AAV）等［39］，它應(yīng)用較早并研發(fā)成功被應(yīng)用于動(dòng)物試驗(yàn)和臨床治療。但是因其費(fèi)事、費(fèi)財(cái)、轉(zhuǎn)染效率不穩(wěn)定，而且可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)甚至死亡而使其臨床應(yīng)用受到限制［38］。后者常見的幾種有：顯微注射、基因槍、電穿孔、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染、陽(yáng)離子多聚物等［40］。它不僅可以避免前者許多缺點(diǎn)，而且還有不需要體內(nèi)調(diào)控、風(fēng)險(xiǎn)較小等優(yōu)點(diǎn)。但是如果要得到廣泛使用，轉(zhuǎn)染、整合效率需要進(jìn)一步提高。雖然目前利用基因治療難治性創(chuàng)面仍然處在試驗(yàn)研究階段，但是隨著科技和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，其有效性和安全性得到提高后，一定會(huì)有從實(shí)驗(yàn)室走出來的一天，并擁有廣泛的應(yīng)用天地。

2　小結(jié)與展望

慢性創(chuàng)面的形成與局部缺血、感染、損傷因素的持續(xù)存在、各種細(xì)胞及細(xì)胞因子的數(shù)量減少或功能異常、金屬蛋白酶與金屬蛋白酶抑制劑之間平衡的打破、社會(huì)心理及精神因素等多種因素有關(guān)。對(duì)不同因素臨床處理慢性創(chuàng)面的方法各有不同，除了前面介紹的方法之外，還有如高壓氧治療、紅光治療、各類中西結(jié)合方法、生物清創(chuàng)等諸多處理方法，但目前難治性創(chuàng)面的治療仍是臨床急需解決的難題。

作為臨床醫(yī)務(wù)人員，一方面要根據(jù)創(chuàng)面的部位、性質(zhì)和患者的個(gè)體情況，兼顧形態(tài)和功能，選擇最佳的治療方法，取得較好的治療效果；另一方面，要做到不斷了解創(chuàng)面外科學(xué)的最新研究進(jìn)展，掌握最新的知識(shí)并將循證的理念貫穿于臨床工作中，敢于在安全的基礎(chǔ)上創(chuàng)新，勇于嘗試那些未被廣泛實(shí)驗(yàn)證實(shí)的新式治療方法，爭(zhēng)取為攻克難治性創(chuàng)面這一難題做出貢獻(xiàn)。

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編輯/李陽(yáng)利

The investigation and progress of the treatment for refractory wound

R641

A

1008-6455（2015）17-0077-04

2015-07-22

2015-08-25