卒中一級預(yù)防指南：美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會致醫(yī)療專業(yè)者的聲明（第二部分）

譯者：許保磊，馬毳，趙明磊，吳昊，黃維，徐勝媛，王婧冉，李穎，王力鋒，王力，曹貴方，畢齊

（接上期）

3 證據(jù)充分或可改變的危險因素

3.1 體力活動缺乏 體力活動缺乏與眾多不良健康事件有關(guān)，包括總死亡率、心血管疾病發(fā)病率和死亡率、卒中等風(fēng)險增高。針對美國人的2008年體力活動指南進行了廣泛的回顧性研究并得出結(jié)論：體力活動活躍的男性和女性與缺乏體力活動的相比，卒中或死亡風(fēng)險通常會降低25%～30%。兩項關(guān)于體力活動的meta分析得出與上述研究一致的結(jié)論。各種各樣的體力活動，包括休閑體育活動、專業(yè)體育活動和散步等，均展現(xiàn)出了良好的獲益。綜上所述，年齡或性別沒有影響體力活動與卒中間的關(guān)系，但一些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)體力活動水平與這些因素之間存在聯(lián)系。

體力活動的總量或強度與卒中之間的關(guān)系仍然不確定，而且存在性別影響的可能性。研究提出：在女性群體中，隨著活動強度的增加，獲益能夠相應(yīng)提高［包括所有卒中類型，中等強度與沒有或輕度體力活動比較，卒中中位風(fēng)險比（relative risk，RR）0.82；高等強度與沒有或輕度體力活動比較，卒中RR0.72］。對于男性來說，提高活動強度沒有相應(yīng)提高卒中預(yù)防獲益（中等強度與沒有或輕度體力活動比較，卒中RR0.65；高強度與沒有或輕度體力活動比較，卒中RR0.72）。相反，曼哈頓北部前瞻性研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）提出適度或高強度的體力活動在男性群體中能夠預(yù)防缺血性卒中風(fēng)險的結(jié)論［風(fēng)險比（hazard ratio，HR）0.37；95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.18～0.78］，然而，在女性群體中沒能得到相同的結(jié)論（HR0.93；95%CI0.57～1.50）。因此，增加體力活動與腦缺血發(fā)病率下降之間存在一定聯(lián)系。在國家運動員健康研究中，無論男性或者女性，充足的體力活動與降低卒中發(fā)病率相關(guān)。

體力活動的保護性影響可能在一定程度上通過降低血壓、減少其他心血管疾病危險因素如糖尿病、肥胖等方面的作用產(chǎn)生。體力活動還降低了血漿纖維蛋白原及血小板的活性，提高了血漿組織纖溶酶原激活物活性和HDL-c的濃度。體力活動還可能通過提高循環(huán)系統(tǒng)中抗炎癥細胞因子（比如白細胞介素-1受體抗體及白細胞介素-10）以及其他調(diào)節(jié)免疫途徑產(chǎn)生積極的健康影響。

來自前瞻性觀察研究的龐大而普遍一致的證據(jù)表明，規(guī)律的體力活動可以預(yù)防卒中。2008年美國體力活動指南建議成年人每周應(yīng)當從事≥150 min的中等強度活動（如快走）或者≥75 min高強度的有氧活動（比如跑步），或者中等強度與高強度有氧活動相結(jié)合的等量的體力活動。指南還指出，進行一些體力活動要優(yōu)于沒有體力活動，成年人從事任何體力活動都能夠在健康中獲益。2013版美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南在生活方式方面鼓勵為了降低心血管疾病風(fēng)險，每周至少3～4 d，每次至少40 min中等強度或高強度的有氧活動，從而降低血壓和改善內(nèi)皮功能。

體力活動缺乏：總結(jié)和差距

久坐的生活方式會帶來不良的健康影響，如提高卒中風(fēng)險。事實上，在不同種族社區(qū)，與弗雷明漢量表比較，全球血管風(fēng)險預(yù)測在增加體力活動、腰圍、酒精消耗后，提高了對10年事件率的預(yù)測。臨床試驗提出的堅持規(guī)律體力活動的首次卒中或再發(fā)卒中風(fēng)險下降未得到驗證。充足的觀察性研究證據(jù)強烈建議通過日常體力活動預(yù)防卒中。

體力活動缺乏：建議

（1）建議參加體力活動，它與卒中風(fēng)險下降存在相關(guān)（Ⅰ類建議，B級證據(jù)）。

（2）健康的成年人應(yīng)當進行每周3～4 d、每天至少40 min的中等強度到高強度的有氧體力活動（Ⅰ類建議，B級證據(jù)）。

3.2 血脂異常

3.2.1 總膽固醇 大多數(shù)研究提示總膽固醇升高是缺血性卒中的危險因素。多危險因素干預(yù)試驗（Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT）研究納入了＞350 000例男性，非出血性卒中患者的死亡RR隨著血清膽固醇水平的升高而升高。而維生素E與β胡蘿卜素預(yù)防癌癥研究（Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention，ATBC）納入了＞28 000例吸煙患者，該研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中風(fēng)險在總膽固醇≥7 mmol/L（≥271 mg/dl）的患者中是增加的。亞太協(xié)作隊列研究（Asia Pacific Cohort Studies Collaboration，APCSC）納入了352 033例研究對象者，發(fā)現(xiàn)總膽固醇每升高1 mmol/L，致命性和非致命性缺血性卒中的風(fēng)險將增加25%。納入了24 343例年齡＜55歲既往無腦血管疾病病史的美國女性合并分析計劃（Women’s Pooling Project）和納入了27 937例的前瞻性隊列研究即美國女性健康研究（Women’s Health Study，WHS）的結(jié)果均提示，血清總膽固醇升高將會增加缺血性卒中風(fēng)險。而其他研究中，膽固醇和卒中間的相關(guān)性并不是特別清楚。社區(qū)動脈粥樣硬化危險性研究（Atherosclerosis Risk In Communities Study，ARIC）中，納入了14 715例無既往臨床腦血管病病史的中年男性或女性患者且該研究發(fā)現(xiàn)血脂水平和缺血性卒中之間存在弱相關(guān)。

許多研究提示膽固醇水平和出血性卒中之間呈負相關(guān)。MRFIT研究中，總膽固醇水平＜4.14 mmol/L（160 mg/dl）的患者因顱內(nèi)出血導(dǎo)致死亡風(fēng)險是膽固醇水平更高患者的3倍。ARIC研究和心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）的混合隊列分析提示，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c）與顱內(nèi)出血呈負相關(guān)。而APCSC研究中，總膽固醇每升高1 mmol/L（38.7 mg/dl），出血性卒中的發(fā)生率將會降低20%。而茨城縣全州健康研究也有相似的發(fā)現(xiàn)，該研究提示，校正了年齡和性別后，在LDL-c≥140 mg/dl的患者中腦實質(zhì)出血所致死亡率為LDL＜80 mg/dl的一半（OR0.45；95%CI0.30～0.69）。凱薩醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)療保健計劃報告≥65歲患者的血總膽固醇＜178 mg/dl增加出血性卒中風(fēng)險（RR2.7；95%CI1.4～5.0）。一項來自日本的巢式病例對照研究（nested case-control study）顯示腦實質(zhì)出血的患者中，其膽固醇水平低于對照組。而一項來自韓國醫(yī)療保險公司的研究納入了大約115 000人，結(jié)果未能發(fā)現(xiàn)低膽固醇是腦出血的獨立危險因素?？傊餍胁W(xué)的研究給出的結(jié)果存在矛盾，總膽固醇降低將增加出血性卒中風(fēng)險，而總膽固醇水平增加又將會增加缺血性卒中風(fēng)險。

考慮到以上種種因素以及研究結(jié)果，需要引起關(guān)注的是：總膽固醇和卒中死亡率之間沒有正相關(guān)性。

3.2.2 高密度脂蛋白膽固醇 一些流行病學(xué)的研究顯示HDL-c和卒中間存在負相關(guān)性，但有一些研究卻得出相反的結(jié)論。新興危險因素協(xié)作組（Emerging Risk Factors Collaboration）對68項研究進行了薈萃分析，共納入302 430例無血管疾病的患者?？偣策M行了2 790 000人年的隨訪。累計的數(shù)據(jù)包括2534例缺血性卒中患者，513例出血性卒中患者和2536例未能明確分類的卒中患者。該研究經(jīng)過除血脂以外危險因素的回歸稀釋偏倚。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中的校正風(fēng)險比為0.93（95%CI0.84～1.02），出血性卒中1.09（95%CI0.92～1.29），未能明確分類的卒中0.87（95%CI0.80～0.94）。該研究的缺血性卒中存在一定程度的異質(zhì)性（I2=27%）。相對于一些meta分析中提示的較明確的HDL-c和冠狀動脈性心臟病間的負相關(guān)而言，缺少關(guān)于HDL和缺血性卒中以及HDL和出血性卒中間關(guān)系的分析。

3.2.3 甘油三酯 很多流行病學(xué)的研究已經(jīng)對甘油三酯和缺血性卒中間的關(guān)系進行評估，但結(jié)果并不一致，因為有些研究使用的是空腹甘油三酯，而有些是非空腹甘油三酯。ARIC研究中空腹甘油三酯與缺血性卒中并無相關(guān)性。同時，根據(jù)美國內(nèi)科醫(yī)師健康研究（Physicians’Health Study）的結(jié)果顯示甘油三酯水平并不能作為缺血性卒中的危險因素。來自于健康人群的Oslo研究也得出相似的結(jié)果，即甘油三酯與缺血性卒中間并無相關(guān)性。相反的，一篇來自于亞太地區(qū)前瞻性研究的meta分析顯示，與空腹甘油三酯較低的1/5人群比較，較高的1/5人群缺血性卒中風(fēng)險增加50%。哥本哈根心臟研究（Copenhagen City Heart Study）是一項以人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究，納入大約14 000例研究對象，該研究提示非空腹甘油三酯升高將會增加男性和女性患者罹患缺血性卒中的風(fēng)險，經(jīng)過多因素調(diào)整，非空腹甘油三酯每升高89 mg/dl，缺血性卒中的風(fēng)險將會增加15%（95%CI9～22）。男性和女性最高甘油三酯血癥（≥443 mg/dl）和最低非空腹甘油三酯（＜89 mg/dl）的缺血性卒中風(fēng)險比分別為2.5（95%CI1.3～4.8）和3.8（95%CI1.3～11）。在≥55歲的男性或者女性伴甘油三酯≥443 mg/dl，其10年內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的危險分別為16.7%和12.2%。WHS研究也得出類似的結(jié)果，校正HDL-c和胰島素抵抗后，非空腹甘油三酯，而不是空腹甘油三酯，與心血管事件相關(guān)（包括缺血性卒中）。一篇納入了64項隨機臨床研究的meta分析驗證了調(diào)脂治療的作用，盡管該研究未能明確空腹甘油三酯狀態(tài)，但是研究提示基線甘油三酯水平每升高10 mg/dl，卒中的校正比值比為1.05（95%CI1.03～1.07）。新型危險因素協(xié)作組的meta分析顯示甘油三酯水平與缺血性或出血性卒中無相關(guān)性，同時無論是否為空腹甘油三酯，其與卒中之間的相關(guān)性仍無法被驗證。

3.3 血脂異常的治療 他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）治療能夠降低動脈粥樣硬化或高?；颊叩淖渲酗L(fēng)險。對26項試驗的薈萃分析（包括＞90 000例患者）發(fā)現(xiàn)，他汀降低所有卒中風(fēng)險約21%（95%CI15～27）。研究中LDL-c基線均值范圍為124～188 mg/dl，平均為149 mg/dl。LDL-c每降低10%，預(yù)計所有卒中風(fēng)險降低15.6%（95%CI6.7～23.6）。另一項對他汀聯(lián)合其他預(yù)防策略隨機試驗的薈萃分析（包括165 792例參與者）顯示，LDL-c每降低1 mmol/L（39 mg/dl），與卒中風(fēng)險降低21.1%具有相關(guān)性（95%CI6.3～33.5；P=0.009）。此外，幾項薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，血脂下降越大，獲益越大。對7項一級和二級預(yù)防隨機對照試驗的薈萃分析報告，高強度他汀治療（LDL-c水平55～80 mg/dl）較低強度他汀治療（LDL-c水平81～135 mg/dl），所致卒中風(fēng)險更低（OR0.80；95%CI0.71～0.89）。另一篇對10項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，高劑量他汀與低劑量他汀治療動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病相比，致命和非致命卒中風(fēng)險顯著降低（RR0.86；95%CI0.77～0.96）。

一篇納入134 537例患者的22項試驗評估他汀降低LDL-c和主要心血管事件關(guān)聯(lián)的薈萃分析，主要心血管事件包括卒中，依據(jù)風(fēng)險分類5年主要心血管事件風(fēng)險范圍從＜5%至＞30%。LDL-c每降低39 mg/dl主要血管事件風(fēng)險降低21%（95%CI23%～29%）。對于LDL-c每降低39 mg/dl，5年主要血管事件風(fēng)險＜10%參與者的卒中風(fēng)險減少24%（95%CI5%～39%），高風(fēng)險人群中也可見到相似的現(xiàn)象。類似的，另一篇包括14項試驗報道10年心血管事件風(fēng)險＜20%患者的卒中結(jié)局的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)接受他汀類藥物與對照組卒中的相對危險度顯著降低（RR0.83；95%CI0.74～0.94）。另外，一級預(yù)防中應(yīng)用他汀類藥物的理由：評價瑞舒伐他汀的干預(yù)試驗（Justification for the Use of statins in Prevention：An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，JUPITER），對于LDL-c水平＜130 mg/dl和高敏C反應(yīng)蛋白水平≥2.0 mg/L的健康人群，他汀類藥物治療較安慰劑組可以減少致命和非致命卒中（HR0.52；95%CI0.34～0.79）。

關(guān)于他汀降低LDL-c治療增加出血性卒中風(fēng)險尚無定論。納入31項他汀治療對照試驗的薈萃分析，他汀類藥物治療減少總卒中（OR0.84；95%CI0.78～0.91）而且發(fā)現(xiàn)ICH的發(fā)病率差異無顯著性（OR1.08；95%CI0.88～1.32）。這些發(fā)現(xiàn)與另一篇包括23項隨機試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)他汀與ICH風(fēng)險增加不相關(guān)（RR1.10；95%CI0.86～1.41）。膽固醇降低的強度與ICH的風(fēng)險無相關(guān)性。

他汀對缺血性卒中的獲益，更可能與它們能夠減緩動脈粥樣硬化進展或誘發(fā)衰退相關(guān)。他汀相關(guān)試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀治療能夠減緩頸動脈IMT進展，LDL-c水平降低幅度與頸動脈IMT進展呈負相關(guān)。此外，頸動脈IMT能從更高強度的他汀治療中獲益更大。而且，他汀治療似乎能夠改善斑塊特征。一項利用高分辨率磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，強化降脂治療可消耗頸動脈斑塊脂質(zhì)；另一項經(jīng)超小型超順磁性氧化鐵顆粒-增強磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，高強度阿托伐他汀可減少頸動脈斑塊炎癥反應(yīng)。

他汀應(yīng)該按照2013年“ACC/AHA治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險指南”來處方。指南中引人注目的變化是不再主張具體的LDL-c目標。指南呼吁評估10年動脈粥樣硬化CVD風(fēng)險，并基于風(fēng)險評估處方低、中等、高強度他汀治療。他汀治療的強度取決于藥物和劑量。例如，洛伐他汀20 mg/d被認為是低強度治療，而40 mg/d則被認為是中等強度治療。阿托伐他汀10 mg/d被認為是中等強度治療，而阿托伐他汀80 mg/d被認為是高強度治療。協(xié)助評估10年風(fēng)險的心血管風(fēng)險計算器可聯(lián)網(wǎng)http：//my.americanheart.org/cvriskcalculator查到。雖然新版指南已不關(guān)注具體脂質(zhì)目標，但是總膽固醇和HDL值連同年齡、性別、種族、收縮壓、高血壓治療、糖尿病和吸煙一起被納入心血管風(fēng)險計算器中。

與他汀類藥物相比，其他調(diào)脂療法降低缺血性卒中風(fēng)險的獲益還不確定。對納入26 973例患者的78項降脂治療試驗的薈萃分析，他汀降低總卒中風(fēng)險（OR0.85；95%CI0.78～0.92），然而其他降脂干預(yù)包括飲食（OR0.92；95%CI0.69～1.23）、貝特類（OR0.98；95%CI0.86～1.12）和其他治療方法（OR0.81；95%CI0.61～1.08）差異無顯著性。卒中風(fēng)險的降低與總膽固醇和LDL-c降低呈正相關(guān)；總膽固醇每降低1%，卒中風(fēng)險降低0.8%。同樣，另一篇對64項隨機對照試驗的薈萃分析，治療相關(guān)的LDL-c降低與所有腦卒中降低相關(guān)聯(lián)（每下降10 mg/dl，RR降低4.5%；95%CI1.7～7.2）。然而，甘油三酯和卒中間無相關(guān)性。

煙酸能升高HDL-c并降低血漿中脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］的水平。冠狀動脈藥物計劃研究發(fā)現(xiàn)煙酸能夠降低既往有心肌梗死男性患者的死亡率。對伴有低HDL和高甘油三酯的代謝綜合征的動脈粥樣硬化的干預(yù)：對明確心血管疾病患者的全球健康結(jié)果的影響（Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides：Impact on Global Health Outcomes，AIM-HIGH）研究中，在強化辛伐他汀治療的基礎(chǔ)上加用煙酸緩釋片并不能降低包括缺血性卒中在內(nèi)的心血管聯(lián)合事件的風(fēng)險。一篇納入了含9959例研究對象的11項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，煙酸使用能顯著降低包括心源性死亡、非致死性心肌梗死，需要住院的急性冠脈綜合征、卒中或血管重建術(shù)在內(nèi)的心血管事件（OR0.66；95%CI0.49～0.89）。煙酸治療與冠狀動脈性心臟病相關(guān)（OR0.75；95%CI0.59～0.96），但與卒中的發(fā)病無關(guān)（OR0.88；95%CI0.5～1.54）。然而，煙酸治療存在嚴重的安全性問題。納入了25 693例存在血管病高危因素的患者心臟保護研究2——HDL降低血管事件發(fā)生的治療（Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，HPS2-THRIVE）試驗顯示煙酸緩釋片加laropiprant聯(lián)合拉羅皮蘭（一種前列腺素D2信號阻斷劑）可顯著增高與服用辛伐他汀患者發(fā)生相比肌病的4倍風(fēng)險。

纖維酸衍生物如吉非貝齊、非諾貝特和苯扎貝特能降低甘油三酯水平并增加HDL-c。苯扎貝特預(yù)防心肌梗死研究，納入了既往心肌梗死或穩(wěn)定型心絞痛和HDL-c≤45 mg/dl的患者，發(fā)現(xiàn)苯扎貝特降低心肌梗死或猝死（主要終點）以及卒中（次要終點）的風(fēng)險不明顯。針對有冠狀動脈疾病和低HDL-c的男性的退伍軍人管理局HDL干預(yù)試驗發(fā)現(xiàn)，吉非貝齊能降低所有卒中的風(fēng)險，主要是缺血性卒中。在非諾貝特干預(yù)降低糖尿病患者事件（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes，F(xiàn)IELD）研究，非諾貝特不減少冠狀動脈性心臟病死亡或非致死性心肌梗死的復(fù)合主要終點，也不能降低卒中風(fēng)險。針對2型糖尿病患者的控制糖尿病心血管危險行動（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究中，與單獨使用辛伐他汀相比，在辛伐他汀治療的基礎(chǔ)上加用非諾貝特不能減少致死性心血管事件，非致命性心肌梗死，或者非致命性卒中的發(fā)生。一篇納入18項試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)貝特類藥物治療能使主要心血管事件的風(fēng)險降低10%（95%CI0～18%），但對于降低卒中的風(fēng)險無益（RR降低3%；95%CI16%～9%）。

依折麥布能通過減少腸道對膽固醇的吸收來降低血液的膽固醇。在一項家族性高膽固醇血癥的研究中，與單獨使用辛伐他汀治療相比，加用依折麥布并不能影響頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）的進展。在另一項使用他汀的受試者試驗中，經(jīng)過14個月的治療，煙酸降低頸動脈IMT平均值的效果優(yōu)于依折麥布（P=0.003）。相反，使用依折麥布治療的患者雖然LDL-c降低了更多，卻增加了頸動脈IMT（r=-0.31；P＜0.001）。在那些隨機接受煙酸治療的患者中主要心血管事件的發(fā)生率顯著降低（1%vs5%；P=0.04），關(guān)于卒中事件未報道。一項比較了依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與單用辛伐他汀對于心血管預(yù)后影響的臨床轉(zhuǎn)歸試驗正在進行中。依折麥布未顯示能降低心血管事件或卒中。

血脂異常：建議

（1）對于10年心血管事件高?；颊?，除了治療性生活方式的改變，羥甲基戊二酸（hydroxy methyl glutaryl，HMG）輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）藥物治療被推薦用于缺血性卒中一級預(yù)防，這與2013版ACC/AHA指南建議治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險相似（Ⅰ類建議，A級證據(jù)）。

（2）對于低HDL-c或脂蛋白（a）升高的患者可考慮使用煙酸，但在預(yù)防缺血性卒中的獲益尚不確定，且需要警惕煙酸治療所增加的肌病風(fēng)險（Ⅱb類建議，B級證據(jù)）。

（3）高甘油三酯血癥的患者可考慮使用纖維酸衍生物治療，但是預(yù)防缺血性卒中的獲益不確切（Ⅱb類建議，C級證據(jù)）。

（4）對于不能耐受他汀治療的患者，可使用非他汀類降脂藥物例如纖維酸衍生物、膽汁酸螯合劑、煙酸和依折麥布，但是它們預(yù)防卒中的效果不明確（Ⅱb類建議，C級證據(jù)）。