腫瘤相關microRNAs的研究進展

楊洋 孫益峰 高文

腫瘤相關microRNAs的研究進展

楊洋 孫益峰 高文

微小RNA（miRNAs）為小分子非編碼單鏈RNA片段，約22～24個核苷酸長度，通過與綁定的mRNA 3’端非翻譯區(qū)的堿基配對調(diào)控mRNAs的翻譯和降解，在基因表達的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮功能。miRNAs可參與生命過程中的一系列重要進程，包括早期胚胎發(fā)育、細胞增殖、細胞凋亡，甚至可通過miRNAs途徑調(diào)節(jié)干細胞的分化。異常miRNAs表達與腫瘤等許多疾病密切相關，自2002年首先發(fā)現(xiàn)miRNAs表達異常與腫瘤有關以來，關于miRNAs在腫瘤發(fā)生和耐藥產(chǎn)生中的重要作用得到了迅速的發(fā)展。然而，全面認識了解miRNAs及其與人類腫瘤的關系仍有很長的路要走。該文簡要對miRNAs生物起源以及在腫瘤發(fā)生和耐藥性形成中的作用進行綜述，闡述了miRNAs作為分子標志物或者新型的治療手段在腫瘤治療中的作用。

微小RNA； 腫瘤； 分子標志物

微小RNA（microRNAs，miRNAs）是一類高度保守、長度很短的非編碼調(diào)控單鏈RNA，長度約22～24nt（核苷酸），在幾乎所有的生物過程中起著重要的作用。1993年，Lee等［1］在秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）的發(fā)育過程研究中首次發(fā)現(xiàn)其異時性基因lin－4是一種小分子的非編碼RNA（ncRNA）。2000年，Reinhart等［2］研究發(fā)現(xiàn)秀麗隱桿線蟲基因let－7和lin－4能夠調(diào)節(jié)基因表達過程。自此，越來越多的研究中心將目光聚集于這些小分子非編碼RNA上，證實了大量具有調(diào)節(jié)功能的小分子非編碼RNA的存在，并稱之為miRNAs［3］。miRNAs在細胞核內(nèi)由RNA聚合酶（RNApolⅡ）指導轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生為初始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，然后經(jīng)過細胞核和胞質(zhì)內(nèi)多步驟加工成熟，成熟的miRNAs被整合于RNA誘導沉默復合物（RNA－induced silencing complex，RISC）并誘發(fā)靶基因轉(zhuǎn)錄后沉默［4］。

根據(jù)2014年公布的miRNA數(shù)據(jù)庫（miRBase）顯示，在人類有超過2 588個成熟miRNA，而在鼠類大約存在1 915個。目前認為miRNAs調(diào)節(jié)大約60%的人類基因，在細胞周期調(diào)控、凋亡、代謝、生長和分化等生物過程中發(fā)揮功能，亦參與神經(jīng)退化性病變、代謝紊亂、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展。2002年，Calin等［5］通過對慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）患者的染色體13q14研究，發(fā)現(xiàn)這一區(qū)域存在表達于同一多順反子RNA中的兩個重要miRNA基因——miR－15a和miR－16－1，這兩個miRNA的缺失導致惰性CLL的發(fā)生，從而首次提出了miRNAs異常表達與腫瘤之間的聯(lián)系。大量關于腫瘤研究的數(shù)據(jù)證實，在大多數(shù)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中都存在miRNAs的表達和調(diào)控異常［6］。miRNAs可以調(diào)控增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移和浸潤等腫瘤相關過程［7－8］，最近的研究［9］表明，miRNAs在干細胞分化中具有關鍵作用，能夠調(diào)節(jié)腫瘤干細胞的形成以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化表型的獲得，因而也與腫瘤耐藥性的產(chǎn)生密切相關。

miRNAs是非常強大的調(diào)控分子，可以作用于數(shù)百種mRNAs，一種miRNA異常表達能夠干擾多種細胞信號通路，顯著地影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。過去十年間，大量的研究產(chǎn)生了miRNA表達譜，可以幫助區(qū)別正常組織和腫瘤組織，以及區(qū)別同一類型腫瘤的不同亞型［10］；此外，由于在化療敏感和化療抵抗的腫瘤細胞中miRNAs的表達常常不同，因此miRNAs是預測腫瘤耐藥性及判斷預后的重要標志物［11］。近來研究發(fā)現(xiàn)，在不同類型腫瘤甚至早期階段可以在患者血清中檢測到表達程度不一的miRNAs，這些研究結果致力于將循環(huán)miRNAs作為腫瘤預防、早期診斷和預后判斷中潛在的臨床標志物，為腫瘤預防和診斷開辟了新的領域［12］。最后，目前的研究轉(zhuǎn)向于將miRNAs作為一種新型治療途徑，通過其干擾腫瘤形成和發(fā)展的分子機制而應用于腫瘤的治療［13］。

一、miRNAs生物起源

miRNAs基因在進化過程中高度保守，定位于能潛在編碼其前體發(fā)夾結構的蛋白質(zhì)非編碼區(qū)域，由RNA聚合酶Ⅱ在基因組不同區(qū)域轉(zhuǎn)錄形成較長的初始產(chǎn)物pri－miRNA［14］。pri－miRNA一般具有帽子結構和多聚腺苷酸尾巴，在細胞核內(nèi)被RNA酶Ⅲ－Drosha剪切成為具有莖環(huán)結構的長度約70nt的miRNA前體（pre－miRNA），隨后通過輸出蛋白－5和Ran－GTP轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)，再由RNA酶Ⅲ－Dicer加工成為長度大約22nt的瞬時miRNA雙體，在解螺旋鏈的作用下分離，其中一條鏈通過未知RNA酶被降解，而另一條鏈保留成為成熟的miRNA。成熟的miRNA與Argonaute蛋白以及Dicer結合，參與構成效應復合物RISC。miRNAs通過與其目標mRNA的3’UTR（非編碼區(qū)）結合，誘導mRNA降解或者產(chǎn)生翻譯抑制來負性調(diào)控基因的表達，miRNAs這一結合部位即所謂的“種子區(qū)域”，對于其功能發(fā)揮及靶向特異性非常重要。當其與mRNA不完全互補配對時，會產(chǎn)生翻譯抑制，常發(fā)生在動物中；當其與mRNA完全互補配對時，導致切割或降解mRNA，多發(fā)生在植物中［15］。

二、miRNAs表達異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展

Calin等［5］在2002年首次揭示了miRNAs表達異常與腫瘤之間的關系，他們發(fā)現(xiàn)了miR－15a／miR－16－1在CLL中常常發(fā)生缺失，從而認為這兩個miRNAs具有腫瘤抑制基因的活性。此后，大量的miRNAs被證實在腫瘤細胞中表達異常，通常其表達水平比正常組織低，但是也有在腫瘤中表達水平升高的miRNAs，表明不同的miRNAs在不同類型組織中可能發(fā)揮不同的作用。Sun等［16］證實miR－3127－5p在非小細胞肺癌（non－small－cell lung cancer，NSCLC）中表達水平降低，通過作用于c－Abl／Ras／ERK分子通路而影響腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移能力以及對達沙替尼的敏感性。

近年來，多數(shù)研究團隊致力于探究在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中引起miRNAs異常表達的原因。2004年，Calin及其同事［17］提出：大部分的miRNAs在基因組上定位于與腫瘤相關的脆性位點（fragile site）；大約一半miRNAs的基因組區(qū)域在腫瘤中發(fā)生了改變。正如前面提到的第一個被發(fā)現(xiàn)的與腫瘤有關的miRNAs異常表達，miR－15a／miR－16－1所在的位于外顯子2和外顯子5之間的基因結構域在CLL中常常發(fā)生缺失。另外一種可能引起miRNAs表達異常并導致腫瘤的機制是miRNAs生物起源過程相關酶（如Drosha、Dicer）的表達或功能發(fā)生改變。例如，Merritt等［18］發(fā)現(xiàn)在39%的卵巢癌患者中Drosha和Dicer的表達水平下降。miRNAs啟動子異常的表觀遺傳改變?nèi)绨l(fā)生甲基化或者組蛋白模式變化，亦可引起miRNAs表達水平的異常［19］。Saito等［20］報道了抑癌基因發(fā)生表觀遺傳改變在腫瘤中的作用，如原發(fā)性前列腺癌和膀胱癌中抑癌基因miR－127的抑制導致其目標基因——原癌基因BCL－6的表達上調(diào)。miRNAs也可以在通過改變與表觀遺傳調(diào)控有關的酶的表達而調(diào)節(jié)細胞甲基化狀態(tài)的過程中起主要作用，抑癌基因的甲基化沉默可以促進腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。例如，F(xiàn)abbri等［21］發(fā)現(xiàn)在肺癌中miR－29家族與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3a和DNMT3B的表達水平調(diào)控有關，在體內(nèi)外重建miR－29s可以使被異常甲基化沉默的抑癌基因重新表達。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控是miRNAs表達的另一個重要且復雜的調(diào)節(jié)機制，促癌基因c－Myc誘發(fā)的miR－17／92轉(zhuǎn)錄后激活是第一個被發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關的miRNAs表達的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，上調(diào)的miR－17／92調(diào)節(jié)抗凋亡因子E2F1的活性，進而介導c－Myc基因的促增殖效應［22］。由于p53丟失是大多數(shù)腫瘤中存在的基因異常，miR－34a家族與p53之間的聯(lián)系是miRNAs轉(zhuǎn)錄調(diào)控又一重要例子。P53刺激miR－34a家族基因的轉(zhuǎn)錄、誘導凋亡和衰老，在p53突變的絕大部分卵巢癌患者中，p53功能的丟失引起miR－34a家族表達下降而導致凋亡不足，造成腫瘤發(fā)生［23］。Acunzo等［24］發(fā)現(xiàn)，肝細胞生長因子受體c－MET可通過轉(zhuǎn)錄因子AP1引起促癌性miR－221／222表達上調(diào)和miR－27a的負反饋調(diào)控，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。

三、miRNAs和腫瘤耐藥性

外科手術、化療和放療是腫瘤治療的主要手段，特別是化療對于減慢腫瘤細胞生長和延緩轉(zhuǎn)移進展常有一定效果。然而，由于耐藥性的產(chǎn)生易導致化療抵抗，尤其在進展期腫瘤，造成腫瘤轉(zhuǎn)移至遠處器官或者短期復發(fā)。有些miRNAs在抗藥性產(chǎn)生時表達水平可以升高數(shù)倍，如miR－19、miR－21、miR－221／222［25－27］；相反，另外一些miRNAs，如miR－130a、miR－298表達水平則可以降低［28－29］；此外，miRNAs在耐藥性中的作用是組織特異性的，如miR－27a在卵巢癌中與藥物敏感性無關，而在白血病中卻直接參與了腫瘤耐藥的產(chǎn)生［30］；這些都表明了miRNAs在腫瘤耐藥性產(chǎn)生中的重要生物作用。

miRNAs也可以影響藥物作用分子靶向物的表達水平，例如在NSCLC中miR－126直接作用于血管生成抑制劑貝伐單抗的靶作用物血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA），從而恢復貝伐單抗耐藥腫瘤細胞的藥物敏感性［31］。某些時候，miRNAs通過作用于藥物靶向蛋白通路的下游效應器而賦予腫瘤細胞耐藥性，例如miR－17、miR－21、miR－144、miR－221／222和miR－214，作用于第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同系物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN），激活PI3K／AKT信號通路，阻斷了藥物對EGFR的抑制作用，從而產(chǎn)生耐藥性。在NSCLC中，miR－494通過下調(diào)BIM引起TRAIL抵抗［32］；miR－130a通過AP1介導miR－221／222表達下調(diào)而誘導TRAIL耐藥性產(chǎn)生［28］。這些結果表明，miRNAs促使耐藥性的產(chǎn)生不僅可以通過作用于某些蛋白，也可以通過調(diào)節(jié)下游效應器或者影響其他miRNAs的表達而實現(xiàn)。

四、miRNAs作為分子標志物的作用

過去10年間大量的文獻報道證實了miRNAs參與幾乎所有類型的腫瘤形成和發(fā)展。微陣列分析和新一代測序等技術的出現(xiàn)，使得我們可以通過對腫瘤中這一類型的小分子非編碼RNAs的全部表達譜進行檢測，從而更深一步地認識miRNAs與腫瘤之間的相關性。2006年，Volonia等［33］利用微陣列分析，通過比較正常組織和腫瘤組織中miRNAs的表達，獲得了6種類型實體腫瘤的miRNAs表達特征，并且揭示了“在腫瘤中miRNAs表達水平都是降低的”這一觀點是錯誤的，例如miR－21、miR－17－5p和miR－191在某些腫瘤中表達是升高的。此后，逐漸提出了更加準確和靈敏的miRNAs表達譜，同時顯示miRNAs某些表達特征可以反映腫瘤類型的胚胎或發(fā)展起源，有利于依據(jù)miRNAs表達進行腫瘤分類。Rosenfeld等［10］對22種不同類型腫瘤的研究表明，利用miRNAs表達譜可以按照組織來源將腫瘤進行分類，準確度高于90%。

Pencheva等［34］認為miRNAs在腫瘤進展過程中也具有一定的作用，可能有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的預測。Png等［35］在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)某些miRNAs表達異常與腫瘤轉(zhuǎn)移過程相關，可以作為有效的分子標志物。Drusco等［36］對82名結腸癌患者的miRNAs表達譜進行分析，發(fā)現(xiàn)根據(jù)腫瘤miRNAs表達特征有助于區(qū)分結腸癌淋巴結復發(fā)或者肝臟復發(fā)，以及鑒別肝臟腫瘤來源于結腸癌肝轉(zhuǎn)移或者原發(fā)性肝癌。

盡管目前miRNAs尚未應用于臨床治療的選擇，但是在許多不同的研究中都將其作為選擇治療方法的分子標志物。例如，在慢性粒細胞白血病的診斷和治療過程中，miR－451的表達水平與BCRABL重排水平負相關，可以被用于調(diào)整治療方案以獲得更好的預后［37］。

最近，有關循環(huán)miRNAs的研究大量開展，miRNAs被證實存在于血液循環(huán)中，可以在血漿、血小板、紅細胞和有核細胞中被檢測到。血漿miRNAs被小分子顆粒包裹或者與RNA結合蛋白、脂蛋白復合物等結合，不受RNA酶（RNase）的消化，因而在不同的pH值和溫度下仍能保持穩(wěn)定［38］。事實上，過去數(shù)年間，循環(huán)miRNAs已經(jīng)被應用作為人類腫瘤早期診斷的分子標志物。通過對400例NSCLC患者以及220例對照人群進行血清miRNAs篩選，發(fā)現(xiàn)有miR－20a等10個miRNAs在NSCLC患者血清中表達較對照組明顯不同，并在進一步的回顧性研究［39］中得到了證實。

五、miRNAs在腫瘤治療中的作用

近年來，盡管腫瘤的藥物治療提高了患者的生存率，但我們?nèi)云惹行枰芯扛甙邢蛱禺愋缘男滦退幬?。miRNAs應用于腫瘤治療是通過干擾腫瘤的分子機制產(chǎn)生作用，是一種新穎、有前途的治療方法。

一種方法是通過將單個或多個模擬miRNAs引入于某一類型腫瘤中，重新建立腫瘤細胞中miRNAs正常表達譜并恢復其喪失的功能，從而發(fā)揮miRNAs在腫瘤治療中的作用。隨著計算機工具的發(fā)展，可以設計同時靶向作用于不同基因的多位點人工miRNAs（amiRNAs）［40］，聯(lián)合納米顆粒和病毒系統(tǒng)等能夠運輸小分子RNA的有效載體，極大地促進了miRNAs治療的成功應用。miRNAs治療的另一種方法是，使用miRNAs拮抗劑抑制促癌性miRNAs的表達，這些抗－miRs或者miRNAs拮抗劑是大約21～23nt的單鏈RNA分子，與目標miRNAs互補配對發(fā)揮抑制作用。

然而，模擬miRNAs應用于腫瘤治療中的效果仍存在某些不確定性，例如腫瘤細胞具有通過激活其他通路而從治療誘導的通路改變中恢復的能力是miRNAs治療途徑的障礙之一；另外一個問題是這些miRNAs分子的體內(nèi)轉(zhuǎn)運，最好的方法是根據(jù)腫瘤特異性利用可以運輸siRNAs和miRNAs的納米顆粒進行體內(nèi)轉(zhuǎn)運［41］，但是，腫瘤特異性納米顆粒運輸系統(tǒng)目前仍在研究中，不同的納米顆粒類型對人體的影響尚不明清楚。

六、結語

過去數(shù)十年間，大量的研究發(fā)現(xiàn)了不同類型的非編碼RNA并根據(jù)其功能和大小進行分類。miRNAs是一類小分子非編碼RNA，在許多生物過程以及腫瘤等疾病中具有重要的作用。自從發(fā)現(xiàn)miR－15和miR－16異常表達和CLL之間的關系后，越來越多的研究證實了miRNAs表達異常與腫瘤之間的相關性，認識了某些異常表達的miRNAs在腫瘤細胞增殖、凋亡、浸潤、轉(zhuǎn)移和耐藥性產(chǎn)生等過程中的作用。近來，腫瘤研究熱點之一是利用miRNAs作為預后判斷的分子標志物，對于多種類型腫瘤miRNAs表達譜的研究促進了腫瘤早期診斷以及耐藥性預測的快速發(fā)展；通過新型計算機方法設計人工miRNAs以及利用腫瘤特異性納米顆粒作為運輸系統(tǒng)也得到了一定程度的發(fā)展，代表了miRNAs腫瘤治療的新前沿。盡管如此，全面認識miRNAs與腫瘤的關系以及將miRNAs應用于腫瘤臨床治療仍有待進一步研究。

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Research progress of cancer－related microRNAs

Yang Yang，Sun Yifeng，Gao Wen.
Department of Thoracic Surgery，Shanghai Chest Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200030，China

Gao Wen，Email：gaowen592121＠163.com

MicroRNAs（miRNAs）are a family of small non－coding RNAs with a length of 22to 24nucleotides，involved in post transcriptional regulation of gene expression through a complementary matching with the 3’untranslated regions of target mRNAs，leading to either mRNA degradation or translational repression.miRNAs play an important role in all biological processes such as embryogenesis，cell proliferation，apoptosis and even in stem cell differentiation.Aberrant miRNAs expression is associated with many diseases including cancer.The key role which miRNAs play in cancer development and drug resistance has been investigated quickly since the first connection between cancer and miRNAs deregulation was discovered in the year of 2002.However，there is still a long way to fully understand the world of miRNAs.In this review，miRNAs biogenesis and role of miRNAs in cancer development and drug resistance are introduced，and how miRNAs can be used as biomarkers and as a novel therapeutic approach in cancer is described.

MicroRNA； Cancer； Biomarker

2015－05－25）

（本文編輯：周珠鳳）

10.3877／cma.j.issn.2095－8773.2015.03.002

200030 上海交通大學附屬胸科醫(yī)院胸外科

高文，Email：gaowen592121＠163.com

楊洋，孫益峰，高文.腫瘤相關microRNAs的研究進展［J／CD］.中華胸部外科電子雜志，2015，2（3）：147－151.