偏頭痛的預(yù)防性藥物聯(lián)合治療

劉慧英　李國臣

[摘要] 偏頭痛是一種慢性的神經(jīng)血管疾病，具有反復(fù)及周期性發(fā)作的特點。本文列舉了鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥、鎂劑、輔酶類、維生素類以及中藥類等多種藥物之間聯(lián)合應(yīng)用以預(yù)防性治療偏頭痛。因其臨床效果滿意，醫(yī)師不妨參考借鑒。

[關(guān)鍵詞] 偏頭痛；預(yù)防性治療；藥物聯(lián)合

[中圖分類號] R747.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）23-43-03

偏頭痛是一種慢性的神經(jīng)血管疾患，其特點為頭痛反復(fù)發(fā)作，視覺、聽覺和嗅覺及皮膚過度敏感，伴隨惡心，嘔吐等癥狀，患病率為5%～10%，中青年多發(fā)，女性多見。因其反復(fù)及周期性發(fā)作的特點，且隨著其病情的推移，發(fā)病的頻率也越來越頻繁，所以，預(yù)防性治療顯得尤其重要，今梳理藥物治療方面的聯(lián)合應(yīng)用，希望給臨床提供有益的借鑒。

1 心得安聯(lián)合西比靈

偏頭痛的病因及發(fā)病機制雖未完全清楚，但主要與神經(jīng)、血管和神經(jīng)介質(zhì)密切相關(guān)，其中5-羥色胺在偏頭痛的發(fā)病中具有重要的地位。普萘洛爾預(yù)防偏頭痛發(fā)作可能有幾個因素：（1）阻斷血管擴張，減少其發(fā)作。（2）使5-羥色胺與其受體的結(jié)合機會減少，抑制5-羥色胺引起發(fā)作。（3）抑制血栓烷素的合成，使血栓烷素引起的血管收縮減輕，減輕其癥狀。（4）具有局部麻醉和膜穩(wěn)定效能，減少血管舒張所致的疼痛，又減少繼發(fā)性毛細血管周圍水腫。（5）減少腦細胞耗氧量，有助于緩解疼痛；減少腦中肝糖原合成和糖酵解，血管活性胺的合成下降。（6）還具有阻斷鈣離子內(nèi)流和解除焦慮的作用，這也與其預(yù)防發(fā)作有關(guān)。鑒于此，臨床上將β-受體阻滯藥作為預(yù)防性治療偏頭痛的主藥，常常與與鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，如東風(fēng)等[1-2]應(yīng)用西比靈聯(lián)合心得安治療偏頭痛有效率達86%以上。β-受體阻滯藥如普萘洛爾，開始劑量3次/d，10mg/次，逐漸增加至60mg/d，也有介紹120mg/d，心率<60次/min者停用，哮喘、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。

2 阿米替林聯(lián)合西比靈

方燕南等研究者[3]在采用Zung氏焦慮自評量表（SAS）及抑郁自評量表（SDS）評價偏頭痛患者的焦慮和抑郁程度的基礎(chǔ)上，將SAS或SDS評分在40分以上的偏頭痛患者隨機分為西比靈加阿米替林組（A組）、西比靈組（B組）和阿米替林組（C組）；其中，阿米替林（12.5mg，bid，po），比較各組間療效的差異。結(jié)果偏頭痛患者中有抑郁者69.3%，焦慮者53.7%。治療30d后，A組SDS及SAS評分均有所降低，B組和C組則無顯著改善（P>0.05）。A組及B組治療前后自身對照在發(fā)作次數(shù)，持續(xù)時間及對生活的影響方面評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；C組治療前后比較則沒有統(tǒng)計學(xué)意義。最后發(fā)現(xiàn)西比靈加阿米替林對偏頭痛有預(yù)防效果，且對其伴隨的情緒障礙改善也有效。文章指出，焦慮和抑郁與患者的偏頭痛有明顯的相關(guān)性，情緒變化可能是偏頭痛發(fā)作的因素之一。也就是說，偏頭痛的發(fā)病機制與情緒異常不同，情緒變化有可能是長期偏頭痛的結(jié)果，而不是抑郁焦慮引發(fā)偏頭痛，與5-羥色胺有關(guān)的異常改變可能是二者共同的神經(jīng)生化基礎(chǔ)。阿米替林具有較強的抑制5-羥色胺再攝取作用，與西比靈聯(lián)合在短期內(nèi)有較好是改善情緒障礙的作用，明顯地減少了偏頭痛的發(fā)作頻率等，使防治效果得到提高。張學(xué)紅[4]臨床應(yīng)用西比靈合用阿米替林治療偏頭痛也取得了滿意的療效。臨床上也有除阿米替林外應(yīng)用其他抗抑郁藥如文拉法辛治療[5]治療偏頭痛的。阿米替林主要不良反應(yīng)是口干、便秘和體重增加，有青光眼、前列腺肥大、心律失常者禁用或慎用。

3 妥泰聯(lián)合西比靈

李作孝等[6]將126例偏頭痛患者隨機分為西比靈合用妥泰組（42例）、西比靈組（44例）及心得安組（40例），其中，西比靈（氟桂利嗪，5mg，qn，po），妥泰（托吡酯，25mg，bid，po），療程1個月，觀察3月，觀察上述三組治療前后頭痛指數(shù)和1個月內(nèi)頭痛總天數(shù)的變化。結(jié)果西比靈聯(lián)合妥泰組頭痛指數(shù)及1個月內(nèi)頭痛總天數(shù)較心得安組低，說明西比靈聯(lián)合妥泰可以預(yù)防偏頭痛的發(fā)作。楊建等[7]認(rèn)為，主要機制可能與鈣拮抗劑解除血管痙攣，使血小板聚集性及活性降低，以及減少5-羥色胺釋放等作用有關(guān)，另外，也與托吡酯耦聯(lián)離子通道而增強抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的作用有關(guān)。

4 頭痛寧聯(lián)合尼莫地平

許莉等[8]采用頭痛寧膠囊聯(lián)合尼莫地平片治療偏頭痛患者，隨機分為觀察組40例，對照組40例。觀察組尼莫地平片（40mg，tid，po）、頭痛寧膠囊（3粒，tid，po），對照組予尼莫地平片（40mg，tid，po）。結(jié)果：觀察組在治療12周后，顯效29例，有效9例，無效2例，總有效率為70%。作者認(rèn)為，鈣通道阻滯劑具有選擇性擴張血管、抑制痙攣，增加腦血流量的作用，對血小板的聚集也有明顯的抑制作用。而頭痛寧也具有促進腦循環(huán)和改善腦細胞代謝、提高腦組織耐缺氧能力，所以臨床上常常把中成藥和鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用來防治偏頭痛的發(fā)作。在中醫(yī)中藥治療偏頭痛方面，除了辨證施治應(yīng)用湯藥外，目前臨床上有許多中成藥可以選擇聯(lián)合鈣拮抗劑[9]、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥[10]等其中的一種，常用的中成藥治療偏頭痛的藥物有通天口服液[11]、川芎茶調(diào)散、治偏痛顆粒、舒腦欣滴丸、六經(jīng)頭痛片、頭風(fēng)痛丸[12]和天麻頭風(fēng)靈片等。

5 輔酶Q10聯(lián)合維生素B2

王益平[13]報道，將86例偏頭痛患者隨機分為兩組，各43例，治療組用輔酶Q10（60mg Tid，po）、維生素B2（40mg，Tid，po），對照組采用安慰劑，療程均為3個月。結(jié)果，治療組和對照組其平均發(fā)作頻率[（1.71±0.41）次/3月vs （2.98±0.77）次/3月]、平均頭痛程度[（1.08±0.22）度vs （1.54±0.39）度]和平均持續(xù)時間[（5.15±2.11）h vs （9.98±3.86）h]比較，治療組療效顯著高于對照組（P<0.01）。研究表明，在偏頭痛的發(fā)病機制中，線粒體功能受損導(dǎo)致氧代謝障礙是重要原因，而輔酶Q10和維生素B2均可以改善細胞線粒體功能，為臨床應(yīng)用提供了理論支持。國外也有使用輔酶Q10或維生素B2預(yù)防偏頭痛發(fā)作的相關(guān)報道。也有應(yīng)用維生素B1[14]治療偏頭痛的。endprint

6 鎂劑聯(lián)合鈣拮抗劑

鎂是人體必需的常量元素之一，維持核酸結(jié)構(gòu)，激活體內(nèi)酶系，參與蛋白合成，抑制神經(jīng)興奮，是細胞新陳代謝中各種酶系統(tǒng)的重要活化劑。臨床有醫(yī)師選擇偏頭痛患者90例，隨機分為觀察組和對照組各45例，觀察組在患者偏頭痛緩解期內(nèi)餐后口服門冬氨酸鉀鎂口服液10mL/次，3次/d，睡前口服氟桂利嗪膠囊5mg；對照組僅睡前口服氟桂利嗪膠囊5mg，均治療12周。比較兩組頭痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）和發(fā)作頻率。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果兩組治療前后VAS、發(fā)作頻率組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），治療后VAS、發(fā)作頻率組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。最后指出，門冬氨酸鉀鎂口服液聯(lián)合氟桂利嗪膠囊預(yù)防性治療偏頭痛有明顯的協(xié)同作用，優(yōu)于單用氟桂利嗪膠囊治療[15]。賴永堅等[16]臨床應(yīng)用硫酸鎂聯(lián)合正天丸治療偏頭痛有效率達90%。也有研究者指出，血液中鎂的濃度對偏頭痛發(fā)作起著重要作用，并參與發(fā)病機制.通過補充鎂可緩解偏頭痛發(fā)作的疼痛[17]。有報道鋅劑[18]對于頭痛也有一定的作用，臨床不妨一試。

7 阿司匹林聯(lián)合尼莫地平、谷維素

關(guān)亞云醫(yī)師將120例偏頭痛急性期治療穩(wěn)定后的患者分成兩組：治療組用尼莫地平、谷維素、腸溶阿司匹林；對照組僅給尼莫地平治療。結(jié)果治療組總有效率為95%，對照組總有效率為70%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論谷維素、尼莫地平聯(lián)合阿司匹林對于偏頭痛發(fā)作有預(yù)防作用[19]。這是因為偏頭痛可能是由于血小板凝集并釋放出一種神經(jīng)遞質(zhì)所致，這種介質(zhì)5-羥色胺使腦動脈血管收縮和擴張導(dǎo)致偏頭痛，阿司匹林能降低血小板凝血從而有助于抑制偏頭痛的發(fā)作和減輕癥狀。有人還發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者出現(xiàn)腦血管病的風(fēng)險性大大增加，所以偏頭痛預(yù)防性治療應(yīng)用阿司匹林具有雙重價值。谷維素不僅可以調(diào)節(jié)神經(jīng)，降低疼痛閾值，而且還可以輔助治療阿司匹林對胃腸道的刺激。

8 654-2聯(lián)合心得安、谷維素

王寶蘭等醫(yī)師報道[20]，將72例偏頭痛患者隨機分成兩組，治療組和對照組各36例，治療組給予心得安10mg，谷維素30mg，654-2 10mg，每日3次口服，對照組口服麥胺咖啡因，每日不超過6片，按3次服用，兩組均4周為一個療程。結(jié)果，治療組總有效率94.4%，對照組總有效率63.9%，兩組差別有統(tǒng)計學(xué)意義。作者認(rèn)為，654-2為人工合成的山莨菪堿，能拮抗兒茶堿、組織胺、5-羥色胺，并具有雙向調(diào)節(jié)血管作用，使痙攣的血管擴張，也能擴張使擴張的血管收縮，使腦血管舒縮趨于正常。654-2與心得安合用可以改善微循環(huán)，減少代謝產(chǎn)物堆積，防止由此造成的血管舒縮功能障礙，阻斷惡性循環(huán)，另外，二者聯(lián)合還可以避免單用所帶來心率改變的負面影響。谷維素能調(diào)整植物神經(jīng)功能，改善神經(jīng)失調(diào)狀態(tài)[21-23]。

總之，偏頭痛的預(yù)防性治療，在藥物治療方面可以在四者（鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥）之間倆倆聯(lián)合，不主張三種以上方式聯(lián)合；也可以以一種為中心聯(lián)合其他類藥物，如中藥、鎂劑、輔酶類、維生素類、谷維素等。當(dāng)然也有654-2、阿司匹林等聯(lián)合上述中藥、鎂劑等五類藥物的，這些都是安全方便、簡單有效的選擇。

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（收稿日期：2014-09-09）endprint