制藥過程單元操作的數(shù)值模擬研究進(jìn)展

黃瀟

[摘要] 數(shù)值模擬技術(shù)應(yīng)用于單元操作的研究主要集中在化工和食品行業(yè)，將數(shù)值模擬技術(shù)用于制藥過程單元操作的研究，能夠解決制藥過程中存在的關(guān)鍵問題，在節(jié)約成本的同時、也為完善設(shè)備結(jié)構(gòu)設(shè)計和工藝流程的改進(jìn)提供了理論依據(jù)。為保證理論模型數(shù)值模擬結(jié)果的可靠性，需用試驗結(jié)果對其加以驗證。

[關(guān)鍵詞] 制藥過程；單元操作；數(shù)值模擬

[中圖分類號] G642.0 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）23-40-04

制藥過程是指利用制藥設(shè)備，通過一系列單元操作和單元反應(yīng)將藥物從原材料制成成品的過程。描述整個制藥過程的參數(shù)繁多，只靠工程經(jīng)驗的積累來達(dá)到控制制藥過程以保證藥品質(zhì)量的目的是不切實際的，目前最常用的方法是模型試驗（中試、小試），但是模型試驗成本較高、耗時久，而且對模型的放大很難做到和實際過程完全吻合，很多細(xì)節(jié)問題也無法深入研究。因此，將數(shù)值模擬技術(shù)用于制藥過程的研究能夠有效的解決這些問題。

1 數(shù)值模擬的概念

數(shù)值模擬技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于航空航天、化工、生物醫(yī)學(xué)、水利、能源等領(lǐng)域[1]。數(shù)值模擬的方法是指首先建立針對工程問題的物理及數(shù)學(xué)模型，然后采用有限元法、邊界元法、有限差分法等方法，通過質(zhì)量方程、運動方程、能量方程等對模型進(jìn)行數(shù)值離散求解，整個過程采用數(shù)值模擬軟件完成，最終可直觀的呈現(xiàn)工藝過程的速度場、溫度場等變化，能夠為設(shè)備改進(jìn)和工藝優(yōu)化提供理論依據(jù)。目前最常用的數(shù)值模擬軟件是ANSYS，ANSYS集成了計算流體力學(xué)CFD（computational fluid dynamics）的Fluent，CFX（computational fluid X），可以用于模擬固體、流體等的力學(xué)、熱量、質(zhì)量、磁場等等傳遞守恒計算。除此ANSYS之外，還有MATLAB、EDEM等數(shù)值模擬軟件。

2 數(shù)值模擬技術(shù)在制藥過程單元操作中的應(yīng)用

在制藥過程中，將物料的粉碎、輸送、加熱、混合和分離等一系列使物料發(fā)生預(yù)期的物理變化的操作稱為單元操作，近年來，數(shù)值模擬技術(shù)逐漸開始應(yīng)用于各種單元操作的研究。

2.1 粉碎與篩分

粉碎與篩分是制藥過程中的預(yù)處理單元，首先將固體原料適度的粉粹，再經(jīng)過篩分分級使粒徑均勻。

粉碎是指用機械方法將大塊固體物料制成適宜程度的碎塊或細(xì)粉的操作，粉碎方式可分為切、磨、氣（液）流沖擊等。粉碎方式的選擇通常按照原料的性質(zhì)，比如中藥草原料含纖維素，韌性較強，具有抵抗變形、吸收沖擊的能力，不易于粉碎，所以多選擇切的方式來粉碎，沈培玉等[2]基于CFD技術(shù)，應(yīng)用Fluent軟件，研究了葉輪葉片形狀、刀片偏角、葉輪轉(zhuǎn)速對流場的影響，并對切割粉碎區(qū)內(nèi)物料的壓力、運動速度、剪切應(yīng)變率等性能參數(shù)進(jìn)行分析，得出轉(zhuǎn)子為直葉片式葉輪，刀片的偏轉(zhuǎn)角度為2°時產(chǎn)生的切割粉碎流場最有利于切割粉碎。塊狀非纖維物料可以通過采用磨或氣（液）流沖擊的粉碎方式以獲得更細(xì)的顆粒。王曉峰等[3]通過離散相模型對粉碎腔內(nèi)的氣、固兩相三維定常流場進(jìn)行了數(shù)值模擬，模擬的結(jié)果得到了粉碎過程中粉碎腔內(nèi)的速度、壓力和流線等特征，為超微粉碎設(shè)備的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了理論指導(dǎo)。李翔等[4]利用Fluent軟件對CXM型超細(xì)分級磨內(nèi)部的氣相流場進(jìn)行數(shù)值模擬，采用標(biāo)準(zhǔn)k-ε湍流模型及多重參考系MRF模型，分析了風(fēng)口環(huán)的結(jié)構(gòu)參數(shù)與設(shè)備操作參數(shù)對粉碎效果的影響。牛助農(nóng)[5]以現(xiàn)有的高壓水射流技術(shù)為基礎(chǔ)上，設(shè)計了一種新型的復(fù)合式水力超細(xì)粉碎裝置。利用FLUENT軟件對復(fù)合式水力超細(xì)粉碎裝置內(nèi)噴嘴至靶體處的水氣固三相流動進(jìn)行了數(shù)值模擬，結(jié)果表明對加速管管徑進(jìn)行合理優(yōu)化、適當(dāng)增大工作壓力可提高粒子粉碎度。可以看出，對粉碎的數(shù)值模擬研究通常是建立氣（液）-固兩（三）相流模型，通過對速度場、壓力場的分析得出設(shè)備的最佳尺寸和結(jié)構(gòu)。

顆?；蚍勰┪锪显诤Y分介質(zhì)的運動狀態(tài)具有類似于流動的極為復(fù)雜的力學(xué)特性，為提高篩分機械的設(shè)計水平、提高效率、降低能耗，因此需要深入了解物料在篩面上的運動狀態(tài)及透篩分規(guī)律。篩分的數(shù)值模擬是主要通過研究顆粒透篩率來找到最佳的工藝參數(shù)。汪曉華等[6]利用MATLAB軟件和離散元分析技術(shù)的PFC3D法，對平面圓篩機篩分過程進(jìn)行數(shù)值模擬，結(jié)果表明篩凈率在篩面傾角為5.5°時有最佳值，并且與回轉(zhuǎn)半徑、回轉(zhuǎn)速度成反比。李洪昌等[7]利用EDEM軟件，對振動篩分級過程進(jìn)行數(shù)值模擬，尋找振動篩的最佳工藝參數(shù)（振幅、頻率、振動方向角），并且試驗結(jié)果和模擬結(jié)果總體趨勢基本吻合。

2.2 攪拌

攪拌是使物料混合均勻，或者加速傳熱傳質(zhì)的單元操作。在制藥過程的化學(xué)反應(yīng)、提取等工藝中廣泛應(yīng)用。攪拌的數(shù)值模擬研究主要是對攪拌器的物理參數(shù)（軸功率、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)密度、黏度等）和幾何參數(shù)（槳葉數(shù)量、直徑、形狀等）進(jìn)行數(shù)值模擬，尋找最佳工藝方案。李軍慶等[8]采用CFD技術(shù)，根據(jù)紅霉素的生產(chǎn)工藝、流體傳質(zhì)特性以及實踐經(jīng)驗，綜合考慮混合傳質(zhì)效果和高效節(jié)能的要求設(shè)計出四套攪拌系統(tǒng)。對每套攪拌系統(tǒng)的流場、氣含率、容積氧傳質(zhì)系數(shù)、剪應(yīng)變和功耗進(jìn)行數(shù)值模擬分析，最終確定了最佳方案。張慶文等[9]采用CFD數(shù)值模擬對檸檬酸發(fā)酵攪拌系統(tǒng)設(shè)計方案進(jìn)行分析，綜合考慮攪拌軸功率、流型、傳質(zhì)混合能力，并對其進(jìn)行了數(shù)值模擬及傳質(zhì)混合能力分析，確定方案的可靠性。

2.3 干燥

制藥生產(chǎn)中的干燥是指采用加熱方法，從濕物料中去除濕分（水或其他有機溶劑）的各種操作，常用的干燥方式有對流傳熱干燥（熱風(fēng)）、紅外輻射干燥、介電干燥、冷凍真空干燥等。數(shù)值模擬對干燥過程的既用于研究物料干燥的共性，也用于研究各種干燥設(shè)備的合理化設(shè)計。劉國紅等[10]基于Fick第二擴散定律和Fourier定律，運用有限差分法模擬了球狀含濕生物多孔材料內(nèi)部的傳質(zhì)傳熱過程，得到不同條件下的物料內(nèi)部溫度、濕度分布曲線，模擬結(jié)果表明：材料在干燥過程中各層水分蒸發(fā)速率由表層到中心逐漸降低，濕度呈現(xiàn)表低內(nèi)高的分布規(guī)律。并以胡蘿卜為材料進(jìn)行了試驗，試驗結(jié)果和數(shù)值模擬結(jié)果能夠較好吻合，驗證了數(shù)值模擬的可靠性。牟國良等[11]設(shè)計了一種紅外加熱板，運用CFD軟件對該加熱裝置的二維流場進(jìn)行了數(shù)值模擬，獲得熱風(fēng)加熱裝置內(nèi)部的氣流場和溫度場，模擬結(jié)果表明：在分流板和導(dǎo)熱板的共同作用下，加熱裝置內(nèi)部氣流分布比較均勻，氣流場的溫度梯度變化明顯，出口處溫度可以達(dá)到100℃，滿足工藝要求。陳紅意等[12]采用CFD軟件對干燥箱內(nèi)苜蓿草捆的不同放置方式與其溫度場和氣流場的關(guān)系進(jìn)行了數(shù)值模擬，模擬結(jié)果表明苜蓿草捆橫放干燥效果最好，入口風(fēng)速則是影響苜蓿干燥的主要原因之一，為干燥滾筒的優(yōu)化設(shè)計及提高效能提供指導(dǎo)意見。寧國鵬等[13]設(shè)計了滾筒式苜蓿干燥與莖葉分離設(shè)備，并利用CFD方法對設(shè)備內(nèi)部的空氣流場進(jìn)行了仿真模擬，模擬結(jié)果表明流場的風(fēng)速分布合理，不存在明顯的渦流現(xiàn)象，能夠滿足工藝要求。當(dāng)風(fēng)門開啟面積為（150×150）～（200×150）m2時達(dá)到最佳效果。endprint

流化干燥，是將熱風(fēng)以適當(dāng)方向和速度吹入干燥設(shè)備中使物料懸浮流化，通過增大傳熱系數(shù)和傳熱面積的方式提高干燥效率的一種干燥技術(shù)。水銀杰等[14]用流體力學(xué)軟件Fluent對旋流干燥器內(nèi)部的流場進(jìn)行了數(shù)值模擬研究，研究表明干燥器內(nèi)氣流以切向氣速為主，氣流在干燥室內(nèi)主要做自下而上的旋轉(zhuǎn)運動，過程中切向速度和旋轉(zhuǎn)的強度逐漸減小。因此，旋流干燥器過多的設(shè)置擋板意義不大。噴霧干燥是則將流化技術(shù)應(yīng)用于液態(tài)物料干燥的一種干燥方式，在制藥生產(chǎn)中廣泛采用，其數(shù)值模擬研究主要在最佳工藝參數(shù)的獲取、結(jié)塊和黏壁現(xiàn)象的解決等問題。Salem等[15]利用CFD模擬了鹽溶液在噴霧干燥過程中的含水量變化，研究各工藝參數(shù)對含水量的影響，結(jié)果表明進(jìn)液速度和霧化壓力對含水量有較大的影響。Sadripour等[16]利用CFD軟件研究了噴霧干燥工藝參數(shù)對物料黏壁的影響。結(jié)果表明，濃度高的溶液顆粒易聚集，增加了與器壁的撞擊率，因此可以降低進(jìn)液速度和物料濃度，以提高成品收率。王優(yōu)杰等[17]用CFD軟件對噴霧干燥儀進(jìn)行數(shù)值模擬，得到管路內(nèi)部流體的溫度場和速度場與干燥參數(shù)（進(jìn)風(fēng)風(fēng)量，進(jìn)風(fēng)溫度、霧化壓力）的關(guān)系，通過分析得出幾種噴霧干燥黏壁面現(xiàn)象的產(chǎn)生原因。楊嘉寧等[18]分析了近年來計算流體力學(xué)在噴霧干燥中的應(yīng)用，認(rèn)為目前對噴霧干燥CFD模擬技術(shù)的研究主要集中在化工和食品行業(yè)，但是在藥品行業(yè)有較大發(fā)展前景。

數(shù)值模擬技術(shù)在一些特殊干燥方式，如冷凍干燥[19]、介電干燥[20]中也有應(yīng)用。

2.4 混合與成型

混合是指物料按比例混合實現(xiàn)配料均勻，但因為固-固相混合機理較為簡單，關(guān)于混合的數(shù)值模擬研究主要集中在固-氣和固-液相混合。許多武等[21]應(yīng)用氣液雙流體模型，數(shù)值模擬了用于滅菌消毒的臭氧-水在射流器內(nèi)的混合過程，得到了喉管內(nèi)流場的參數(shù)分布，確定最優(yōu)喉管長度為：面積比m=2.25-6.25，喉管長度為L=（-0.38m+8.126）d。楊旭等[22]基于歐拉多流體模型對微型流化床脈沖射流微量進(jìn)樣器進(jìn)行了數(shù)值模擬，得到了不同噴口結(jié)構(gòu)和位置下的流動圖形及混合區(qū)濃度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差曲線，為了驗證了模擬結(jié)果的可靠性，同時采用高速攝像捕捉實驗中顆粒流動軌跡。模擬結(jié)果表明：進(jìn)樣管彎角結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致脈沖進(jìn)樣載流氣的噴出方向與流化氣流相逆，導(dǎo)致顆粒堆積滯留，延長了混合時間，所以進(jìn)樣細(xì)管應(yīng)避免采用彎角噴口。

藥品的成型是指將粉末藥物制成丸、粒、片等形狀或者將藥物（固體或液體）灌封于一定形狀包裝材料內(nèi)的過程。因片劑使用量大，壓片過程存在問題多，所以對壓片過程的數(shù)值模擬是研究的重點。施昊韞等[23]以GZPK3037型高速旋轉(zhuǎn)式壓片機的強迫加料器為研究對象，采用試驗和數(shù)值模擬相結(jié)合的方式研究了強迫加料器不同葉輪轉(zhuǎn)速對壓片機充填性能的影響。數(shù)值模擬結(jié)果和試驗結(jié)果吻合較好。結(jié)論顯示：當(dāng)葉輪轉(zhuǎn)速為60r/min時，壓片效果最好。楊小娟等[24]通過數(shù)值模擬研究表明粉末顆粒的性狀、填充環(huán)境、加料器運行參數(shù)的等都會影響壓片過程及片劑質(zhì)量。通過數(shù)值模擬研究粉末顆粒壓片過程能夠解釋某些實驗中的復(fù)雜現(xiàn)象，為工藝過程改進(jìn)提供依據(jù)。

3 總結(jié)

目前，對單元操作的數(shù)值模擬的研究主要集中在化工行業(yè)和食品行業(yè)，對制藥過程的研究相對較少。要解決制藥過程中設(shè)備和工藝存的問題，需要科學(xué)原理的理論指導(dǎo)，因此將數(shù)值模擬技術(shù)應(yīng)用于制藥過程的研究，具有重大意義及廣闊前景。

數(shù)值模擬過程全部靠計算機實現(xiàn)，可以解決制藥過程模型試驗（中試、小試）投資大，工藝放大難等問題，并且通過對數(shù)學(xué)模型的求解能夠得出針對工程實際問題的科學(xué)解釋。但必須強調(diào)的是，數(shù)值模擬的物理模型建立者的水平，以及為簡化數(shù)學(xué)模型的計算而做的假設(shè)條件等都會導(dǎo)致數(shù)值模擬結(jié)果與實際過程出現(xiàn)偏差甚至完全不符，因此，完整的研究應(yīng)該將理論模型的數(shù)值模擬結(jié)果與實際試驗結(jié)果結(jié)合分析，在試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上驗證和完善理論模型，這樣才能不斷地改進(jìn)和完善制藥設(shè)備及工藝，提高整體行業(yè)水平。

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（收稿日期：2014-11-13）endprint