芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠神經(jīng)保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究

彭瑋+蔡軍

[摘要] 目的 研究芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用。 方法 50只雄性SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)、模型組、芪冬頤心口服液高、中、低劑量組，于腦梗死模型建立后2h給藥干預(yù)，連續(xù)給藥14d，觀察芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠神經(jīng)功能、腦組織SOD（超氧化物歧化酶）、MDA（丙二醛）及神經(jīng)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2表達(dá)的影響。 結(jié)果 與模型組比較，芪冬頤心口服液高、中、低劑量組能顯著改善神經(jīng)功能情況、提高腦組織中SOD含量，降低MDA含量，并抑制Bcl-2蛋白的表達(dá)（P<0.05，P<0.01）。 結(jié)論 芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。

[關(guān)鍵詞]芪冬頤心口服液；腦梗死；Bcl-2

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）23-37-03

芪冬頤心口服液主要由黃芪、麥冬、生曬參等成分組成，活血化瘀的作用顯著，適用于胸痹、心悸氣陰兩虛癥。芪冬頤心口服液在臨床上主要用于冠心病、動(dòng)脈硬化等病的治療。芪冬頤心口服液能否用于腦梗死的治療，目前還沒(méi)有相關(guān)研究。因此，本研究將采用腦梗死大鼠模型來(lái)觀察芪冬頤心口服液對(duì)急性腦梗死的療效情況。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 50只SPF級(jí)雄性SD大鼠，體重（250±20）g，購(gòu)自重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

1.1.2 試劑 芪冬頤心口服液（白山藥業(yè)有限責(zé)任公司，20140112）。SOD、MDA試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，Bcl-2 Elisa試劑盒，購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物分組 50只大鼠按照配對(duì)設(shè)計(jì)的方法隨機(jī)分為5組：假手術(shù)組（n=10）、模型組（n=10）、芪冬頤心口服液高劑量組（n=10）、芪冬頤心口服液中劑量組（n=10）、芪冬頤心口服液低劑量組（n=10）。除假手術(shù)組外，其余各組均用線栓法經(jīng)左側(cè)頸外動(dòng)脈-頸內(nèi)動(dòng)脈插線制造急性腦梗死模型，假手術(shù)組除不插線栓以外，其余操作步驟與其他組相同。術(shù)后2h出現(xiàn)左側(cè)Horner征，提尾時(shí)右前肢內(nèi)收屈曲、爬行時(shí)向右側(cè)劃圈者為成功模型，腦梗死后2h，開(kāi)始灌胃，假手術(shù)組和模型組灌胃生理鹽水，1mL/d，高劑量組灌胃芪冬頤心口服液，2mL/d，中劑量組灌胃芪冬頤心口服液，1mL/d，低劑量組灌胃芪冬頤心口服液0.5mL/d，連續(xù)14d。

1.2.2 腦梗死模型的制作用 10%的水合氯醛按照1mL/kg的劑量麻醉大鼠，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，結(jié)扎頸外動(dòng)脈，血管夾夾住頸總動(dòng)脈近心端，再于頸總動(dòng)脈上剪一小口，將尼龍線從小口插入，向頸內(nèi)動(dòng)脈推進(jìn)1.8～2.0cm，此時(shí)大腦中動(dòng)脈的血供被阻斷[1]。假手術(shù)組除了不插線栓外，其余步驟操作相同。

1.2.3 神經(jīng)功能障礙評(píng)分 腦梗死后2h，采用Zealonga的方法[2]，對(duì)大鼠進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分。無(wú)神經(jīng)癥狀，0分；不能完全伸展對(duì)側(cè)前爪，1分；爬行時(shí)向?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)，2分；行走時(shí)傾倒，3分；喪失意識(shí)，4分；死亡，5分。選擇1～3分大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。14 d后再對(duì)大鼠進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分。

1.2.4 SOD、MDA含量檢測(cè) 在給藥第14d，最后一次給藥后2h，迅速斷頭取腦，冰浴中去除腦膜和殘血，加入4oCPBS制成10%腦勻漿液，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定SOD和MDA含量。

1.2.5 Bcl-2含量檢測(cè) 嚴(yán)格按照Bcl-2 Elisa試劑盒對(duì)得到的腦組織勻漿中的Bcl-2含量進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)均以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能評(píng)分

與假手術(shù)組比較，其余各組神經(jīng)功能評(píng)分發(fā)生顯著性增加。與模型組相比較，芪冬頤心口服液高、中、低劑量組神經(jīng)功能明顯改善，具有顯著性差異（P<0.01或P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 腦組織SOD、MDA含量結(jié)果

與假手術(shù)組比較，其余各組中SOD含量顯著降低，MDA含量顯著升高。與模型組相比較，芪冬頤心口服液高、中、低劑量組能顯著增加SOD含量，降低MDA含量。（P<0.05或P<0.01），見(jiàn)表2。

2.3 腦組織Bcl-2表達(dá)的影響

與假手術(shù)組比較，其余各組腦組織中Bcl-2表達(dá)增加。與模型組相比較，芪冬頤心口服液高、中、低劑量組顯著提高腦組織中Bcl-2的表達(dá)（P<0.05或P<0.01）。見(jiàn)表3。

3 討論

腦梗死是嚴(yán)重威脅人類生命健康的三大殺手之一，我國(guó)腦梗死發(fā)病率較高[3]，大部分腦梗死患者都會(huì)留下后遺癥甚至喪失勞動(dòng)力和自理能力[4]。

研究已經(jīng)證實(shí)在腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，自由基的水平對(duì)疾病的預(yù)后有很大的影響[5]。主要在線粒體產(chǎn)生的高度化學(xué)活性的自由基是人體生命活動(dòng)中各種生化反應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物，參與細(xì)胞分裂、分化等重要生理功能。但過(guò)多的自由基導(dǎo)致細(xì)胞膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞蛋白質(zhì)和核酸，損害細(xì)胞膜的雙分子層結(jié)構(gòu)，致細(xì)胞水腫和凋亡；導(dǎo)致DNA的堿基和脫氧核糖發(fā)生化學(xué)變化，引起堿基改變、破壞或脫落，DNA核苷酸鏈的單鏈和雙鏈斷裂等；還可引起蛋白質(zhì)分子發(fā)生交聯(lián)、聚合、肽鏈斷裂。發(fā)生腦梗死時(shí)由于腦組織局部供血?jiǎng)用}血流的突然減少或停止，造成該血管區(qū)的腦組織缺血，缺血區(qū)內(nèi)腦組織氧和葡萄糖供應(yīng)發(fā)生障礙，大量自由基產(chǎn)生，組織清除自由基能力下降，自由基大量堆積，導(dǎo)致細(xì)胞及細(xì)胞器膜系統(tǒng)損害，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，從而使缺血伴暗帶損傷，加重病情[6]。

腦梗死目前仍無(wú)特效的治療方法，雖然靜脈使用溶栓治療有效，但基層醫(yī)院開(kāi)展困難。近年臨床清除自由基藥物依達(dá)拉奉注射液的應(yīng)用已經(jīng)顯示具有一定的療效[7]，提示具有清除自由基功能的藥物在腦梗死患者中可能具有一定應(yīng)用前景。在腦梗死的治療中，由于中成藥價(jià)格較低，歷史悠久，其對(duì)腦梗死的治療發(fā)揮了重要的作用。中成藥芪冬頤心口服液具有顯著的活血化瘀作用，對(duì)各種損傷后的血流不暢有著積極的效果，這種活血化瘀作用正好能應(yīng)用于血栓性疾病的治療中。但其能否治療腦梗死，是否通過(guò)清除自由基或者抑制自由基引起的細(xì)胞凋亡起治療作用尚不清楚。endprint

MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物[8]，其含量能反應(yīng)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，間接反應(yīng)了細(xì)胞受損的程度[9]。SOD是體內(nèi)一種抗氧化酶，能歧化氧自由基，阻斷羥自由基的產(chǎn)生，從而減輕氧化損傷[10]。Bcl-2是一種受自由基影響的細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，其在神經(jīng)元損傷后的凋亡過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，在局灶性腦缺血模型中Bcl-2在缺血半暗帶區(qū)存活的神經(jīng)細(xì)胞中有明顯表達(dá)，Bcl-2表達(dá)越高，神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況越低，因此Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡、延長(zhǎng)細(xì)胞生存期作用[12]。氧化/抗氧化失衡與腦梗死過(guò)程中細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。SOD具有抗凋亡的作用，通過(guò)阻止Bcl-2下調(diào)來(lái)實(shí)現(xiàn)，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)Bcl-2表達(dá)增加，也可阻斷活性氧相關(guān)的細(xì)胞凋亡[13]。因此本研究選擇MDA、SOD和Bcl-2作為觀察指標(biāo)來(lái)研究芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠的保護(hù)作用。

從本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組相比芪冬頤心口服液能顯著提高腦梗死大鼠腦組織中SOD活力，降低MDA的含量，提示芪冬頤心口服液具有一定的抗氧化損傷作用，從而減輕細(xì)胞受損情況。在本實(shí)驗(yàn)中，與模型組大鼠相比，芪冬頤心口服液各劑量組能顯著提高腦梗死大鼠中Bcl-2的表達(dá)，說(shuō)明其具有一定的抑制神經(jīng)元凋亡的作用，這對(duì)腦梗死病情的發(fā)展及預(yù)后都有重要的意義。

綜上所述，芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠具有一定的保護(hù)作用，機(jī)制與提高SOD活性，抑制MDA表達(dá)，增加Bcl-2表達(dá)有關(guān)。

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[13] Ma SW，Zhao M，Liu HX，et al.Pharmacokinetic effects of baicalin on cerebral ischemia-reperfusion after iv administration in rats[J].Chin Herb Med，2012，4（1）：53-57.

（收稿日期：2014-09-09）endprint

MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物[8]，其含量能反應(yīng)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，間接反應(yīng)了細(xì)胞受損的程度[9]。SOD是體內(nèi)一種抗氧化酶，能歧化氧自由基，阻斷羥自由基的產(chǎn)生，從而減輕氧化損傷[10]。Bcl-2是一種受自由基影響的細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，其在神經(jīng)元損傷后的凋亡過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，在局灶性腦缺血模型中Bcl-2在缺血半暗帶區(qū)存活的神經(jīng)細(xì)胞中有明顯表達(dá)，Bcl-2表達(dá)越高，神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況越低，因此Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡、延長(zhǎng)細(xì)胞生存期作用[12]。氧化/抗氧化失衡與腦梗死過(guò)程中細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。SOD具有抗凋亡的作用，通過(guò)阻止Bcl-2下調(diào)來(lái)實(shí)現(xiàn)，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)Bcl-2表達(dá)增加，也可阻斷活性氧相關(guān)的細(xì)胞凋亡[13]。因此本研究選擇MDA、SOD和Bcl-2作為觀察指標(biāo)來(lái)研究芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠的保護(hù)作用。

從本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組相比芪冬頤心口服液能顯著提高腦梗死大鼠腦組織中SOD活力，降低MDA的含量，提示芪冬頤心口服液具有一定的抗氧化損傷作用，從而減輕細(xì)胞受損情況。在本實(shí)驗(yàn)中，與模型組大鼠相比，芪冬頤心口服液各劑量組能顯著提高腦梗死大鼠中Bcl-2的表達(dá)，說(shuō)明其具有一定的抑制神經(jīng)元凋亡的作用，這對(duì)腦梗死病情的發(fā)展及預(yù)后都有重要的意義。

綜上所述，芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠具有一定的保護(hù)作用，機(jī)制與提高SOD活性，抑制MDA表達(dá)，增加Bcl-2表達(dá)有關(guān)。

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[13] Ma SW，Zhao M，Liu HX，et al.Pharmacokinetic effects of baicalin on cerebral ischemia-reperfusion after iv administration in rats[J].Chin Herb Med，2012，4（1）：53-57.

（收稿日期：2014-09-09）endprint

MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物[8]，其含量能反應(yīng)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，間接反應(yīng)了細(xì)胞受損的程度[9]。SOD是體內(nèi)一種抗氧化酶，能歧化氧自由基，阻斷羥自由基的產(chǎn)生，從而減輕氧化損傷[10]。Bcl-2是一種受自由基影響的細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，其在神經(jīng)元損傷后的凋亡過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，在局灶性腦缺血模型中Bcl-2在缺血半暗帶區(qū)存活的神經(jīng)細(xì)胞中有明顯表達(dá)，Bcl-2表達(dá)越高，神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況越低，因此Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡、延長(zhǎng)細(xì)胞生存期作用[12]。氧化/抗氧化失衡與腦梗死過(guò)程中細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。SOD具有抗凋亡的作用，通過(guò)阻止Bcl-2下調(diào)來(lái)實(shí)現(xiàn)，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)Bcl-2表達(dá)增加，也可阻斷活性氧相關(guān)的細(xì)胞凋亡[13]。因此本研究選擇MDA、SOD和Bcl-2作為觀察指標(biāo)來(lái)研究芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠的保護(hù)作用。

從本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組相比芪冬頤心口服液能顯著提高腦梗死大鼠腦組織中SOD活力，降低MDA的含量，提示芪冬頤心口服液具有一定的抗氧化損傷作用，從而減輕細(xì)胞受損情況。在本實(shí)驗(yàn)中，與模型組大鼠相比，芪冬頤心口服液各劑量組能顯著提高腦梗死大鼠中Bcl-2的表達(dá)，說(shuō)明其具有一定的抑制神經(jīng)元凋亡的作用，這對(duì)腦梗死病情的發(fā)展及預(yù)后都有重要的意義。

綜上所述，芪冬頤心口服液對(duì)腦梗死大鼠具有一定的保護(hù)作用，機(jī)制與提高SOD活性，抑制MDA表達(dá)，增加Bcl-2表達(dá)有關(guān)。

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（收稿日期：2014-09-09）endprint