聯(lián)合檢測蛋白ERCC1、Rad51和P53的表達(dá)與預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌鉑類藥物化療療效的相關(guān)性研究

許柏松+馮耘

[摘要] 目的 檢測ERCC1、Rad5 1和P53在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)，探討其臨床意義和與鉑類藥物化療療效的相關(guān)性。 方法 選取我院2012年6月～2013年6月診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌的68例患者病理學(xué)標(biāo)本，采用免疫熒光組織化學(xué)染色法檢測晚期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)本和外周淋巴血細(xì)胞中ERCC1、Rad51和P53的表達(dá)，觀察ERCC1、Rad51和P53在晚期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)本和外周淋巴血細(xì)胞中表達(dá)的相關(guān)性；給予患者2～4個療程鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，評價(jià)ERCC1、Rad51和P53蛋白的表達(dá)與化療療效相關(guān)性。 結(jié)果 晚期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)本和外周淋巴血細(xì)胞中ERCC1、Rad51和P53陽性率（分別為42.6%、35.3%和45.6%）和陰性表達(dá)率（分別為33.8%、27.9%和38.2%）相同，呈顯著正相關(guān)（均P<0.05）；ERCC1、Rad51和P53蛋白表達(dá)在患者年齡、性別、TNM分期、病理類型間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ERCC1陽性表達(dá)患者鉑類藥物化療后總有效率為41.2%，顯著低于陰性患者化療后總有效率73.9%（P<0.05）；Rad51陽性表達(dá)患者化療后總有效率33.3%顯著低于陰性表達(dá)患者化療后總有效率63.2%（P<0.05）；P53陽性表達(dá)患者鉑類藥物化療后總有效率為29.0%，顯著低于陰性患者化療后總有效率53.8%（P<0.05）。 結(jié)論 檢測晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周淋巴血細(xì)胞中ERCC1、Rad51和P53表達(dá)可很好反映其在癌組織中的表達(dá)情況；ERCC1、Rad51和P53表達(dá)較低的患者鉑類藥物治療有效率更好，ERCC1、Rad51和P53對化療療效的預(yù)測為負(fù)相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 晚期非小細(xì)胞肺癌；ERCC1；Rad51；P53；鉑類藥物；有效率；相關(guān)性

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）23-30-05

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%以上，NSCLC大約占了所有肺癌病例的85%，每年大約有超過180萬例新增肺癌病例（所有腫瘤中占13%）和160萬例肺癌相關(guān)死亡病例（所有腫瘤中占19.4%）[1]。僅有三分之一的NSCLC患者存在手術(shù)治療的機(jī)會，約70%的患者在就診時(shí)已屬局部晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）或是出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為15%[2]。幾十年來大量臨床研究證實(shí)以鉑為基礎(chǔ)的化療是NSCLC唯一的全身治療方案，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案已成為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化化療方案[3]，臨床上患者對這類藥物存在較大個體差異，化療結(jié)果存在較大差異，通過損傷DNA殺死癌細(xì)胞的化療過程同樣會削弱療效，而DNA修復(fù)能力在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療耐受中其重要作用，因此化療前檢測相關(guān)耐藥基因或基因表達(dá)產(chǎn)物可使化療藥物應(yīng)用更加個體化[4]。ERCC1（核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1）是順鉑誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)中的關(guān)鍵酶，其高表達(dá)與鉑類制劑的耐藥性有關(guān)[5]。Rad51表達(dá)水平升高可使腫瘤細(xì)胞對放療和化療藥物產(chǎn)生耐受作用[6]。P53基因是人類腫瘤中突變頻率最高的抑癌基因，在DNA致?lián)p傷物誘發(fā)的凋亡過程中起重要作用[7]。本研究通過免疫熒光組織化學(xué)染色檢測ERCC1、Rad51和P53在晚期非小細(xì)胞肺癌中和外周淋巴血細(xì)胞的表達(dá)，觀察觀察ERCC1、Rad51和P53在晚期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)本和外周淋巴血細(xì)胞中表達(dá)的相關(guān)性，和其與鉑類藥物化療療效的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年～2013年診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌的68例患者病理學(xué)標(biāo)本，所有患者均經(jīng)過病理學(xué)檢查后確診為晚期NSCLC患者，未經(jīng)過化療治療。TNM分期采用國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2009年修訂的分期標(biāo)準(zhǔn)[8]。68例患者中男41例，女27例，年齡32～78歲，平均（57.0±9.3歲），晚期NSCLC患者為Ⅲ期、Ⅳ期患者，Ⅲ期50例，Ⅳ期18例。病理類型分別為23例鱗癌，20例腺癌，15例肺泡細(xì)胞癌和10例腺鱗癌。排除肝、腎功能不全患者，化療前功能狀態(tài)KPS60分以上。

1.2 標(biāo)本處理

晚期NSCLC標(biāo)本：采用免疫熒光組織化學(xué)染色方法，取患者新鮮癌組織以石蠟包埋，脫蠟水化后加H2O2（濃度3%）除去內(nèi)源性過氧化物，微波抗原修復(fù)10min，滴加正常血清封閉液，室溫溫育30min，滴加一抗（1∶100倍稀釋），37度1h，滴加生物素化二抗，37度10min，滴加試劑SABC，37度10min，DAB顯色10min，蘇木素復(fù)染，鹽酸酒精分化，梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹脂封片。

外周淋巴血細(xì)胞（PBS）處理：化療前1日抽取患者空腹靜脈血4mL置于10mL離心管中，加入4mL淋巴細(xì)胞分離液，小心加入抗凝血（肝素），放入離心機(jī)中以2000r/min進(jìn)行3min離心作用，吸取乳白色淋巴細(xì)胞層，放入PBS 4mL洗滌，1000r/min離心10min，將細(xì)胞濃度調(diào)至1×106/L，取5μL細(xì)胞懸液在預(yù)先多聚賴氨酸包被的載玻片上，風(fēng)干后待測，鏈菌素抗生物素-生物素（1abeled streptavidin—biotn，LSAB）免疫組化法對標(biāo)本中的ERCC1、Rad51和P53進(jìn)行染色。試劑購自深圳達(dá)科為生物技術(shù)有限公司的鼠抗人單克隆ERCC1抗體、Rad51抗體、P53抗體和過氧化物酶標(biāo)記的鏈酶卵白（SP）試劑盒。

1.3 化療治療

所有患者均簽定化療知情同意書，至少完成2個療程鉑類藥物化療方案。68例患者均為靜脈注射，化療方案以卡鉑和順鉑為主，分別為：順鉑/吉西他濱（DDP+GEM），DDP劑量30mg/m2，d2-4，GEM劑量 1000mg/m2，d1，8；順鉑/多系紫杉醇（DDP+TXT），DDP劑量45mg/m2，d2，TXT劑量60mg/m2，d1；紫杉醇/卡鉑（PTX+CBP），PTX劑量135mg/m2，d1，卡鉑AUC（曲線下面積）5，d1。給予患者2～4個療程，每3～4周為1個療程。2個療程后可進(jìn)行療效評價(jià)。endprint

1.4 化療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

肺癌放射及化學(xué)治療療效判定標(biāo)準(zhǔn)化療參照WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1981）[9]：完全緩解（CR），腫瘤完全消失超過1個月。部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月。病變穩(wěn)定（SD），病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個月。病變進(jìn)展（PD），病變兩徑乘積增大超過25%。

1.5 標(biāo)本結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)

在400-k顯微鏡下觀察ERCC1、Rad51和P53蛋白陽性表達(dá)主要位于細(xì)胞核，呈棕黃色。根據(jù)Wachters等[10]方法分析ERCC1、Rad51和P53水平，陽性表達(dá)（+）：視野中陽性細(xì)胞>10%；陰性表達(dá)（-）：視野中無表達(dá)或陽性細(xì)胞<10%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用x2檢驗(yàn)，以P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ERCC1、Rad51和P53在晚期NSCLC標(biāo)本和PBS中表達(dá)的相關(guān)性

ERCC1、Rad51和P53蛋白表達(dá)在晚期NSCLC標(biāo)本中陽性患者分別為42.6%（29/68）、35.3%（24/68）和45.6%（31/68），陰性表達(dá)患者為33.8%（23/68）、27.9%（19/68）和38.2%（26/68）；ERCC1、Rad51和P53蛋白表達(dá)在PBS中陽性表達(dá)和陰性表達(dá)患者數(shù)一致，ERCC1、Rad51和P53在晚期NSCLC標(biāo)本和PBS中表達(dá)呈顯著正相關(guān)（r值分別為19.43、22.56和21.78，均P<0.05）。

2.2 ERCC1、Rad51和P53在晚期NSCLC標(biāo)本陽性和陰性表達(dá)情況

根據(jù)標(biāo)本結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)，晚期期NSCLC患者癌標(biāo)本組織中ERCC1、Rad51和P53蛋白陽性表達(dá)主要位于細(xì)胞核中，呈黃棕色，其中ERCC1、Rad51和P53蛋白表達(dá)在患者年齡、性別、TNM分期、病理類型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表1。

2.3 ERCC1、Rad51和P53的表達(dá)與鉑類藥物化療療效分析

ERCC1陽性表達(dá)患者鉑類藥物化療后總有效率為41.2%，顯著低于陰性患者化療后總有效率73.9%（P<0.05）；Rad51陽性表達(dá)患者化療后總有效率33.3%顯著低于陰性表達(dá)患者化療后總有效率63.2%（P<0.05）；P53陽性表達(dá)患者鉑類藥物化療后總有效率為29.0%，顯著低于陰性患者化療后總有效率53.8%（P<0.05）。詳見表2。

3 討論

肺癌根據(jù)生物學(xué)特性分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩大類，非小細(xì)胞肺癌又包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌和鱗腺癌（腺鱗癌），近年來國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)腺癌所占的比例在近30年有增高的趨勢[11]。非小細(xì)胞肺癌占所有病例的80%～85%，80%的肺癌在診斷后的1年內(nèi)死亡[9]。多年來鉑類藥物已成為治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化方案，鉑類藥物進(jìn)入癌細(xì)胞后，與DNA結(jié)合成Pt-DNA加合物，形成DNA鏈內(nèi)交聯(lián)或鏈間交聯(lián)及DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)，引起DNA分子結(jié)構(gòu)斷裂，破壞DNA螺旋體結(jié)構(gòu)，致使腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。癌細(xì)胞DNA損傷主要通過核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)（NER）進(jìn)行修復(fù)，是鉑類藥物間接耐藥或敏感的主要途經(jīng)[12]。

近年來有研究表明，體外培養(yǎng)的卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌及NSCLC等細(xì)胞加入鉑類藥物后，鉑類藥物低抗與ERCC1蛋白mRNA表達(dá)有關(guān)，ERCC1蛋白含量不足時(shí)，不能修復(fù)損傷的DNA，細(xì)胞死亡，因此ERCC1蛋白對NER途經(jīng)有著關(guān)鍵作用，NER進(jìn)程完成后，DNA即被修復(fù)正常[13]。ERCC1與DNA修復(fù)酶通過互補(bǔ)基因形成一個特異性的而連接5端核苷酸內(nèi)切酶，具有識別和切除5端的關(guān)鍵作用，ERCC1基因缺陷個體在DNA修復(fù)上有致命缺陷[5]。一些研究表明ERCC1表達(dá)與肺癌的發(fā)生及化療抵抗有密切相關(guān)性，晚期NSCLC患者ERCC1高表達(dá)使鉑類藥物所致DNA損傷的修復(fù)增加，降低化療療效[14]。Olaussen等[15]對761例肺癌患患者標(biāo)本ERCC1表達(dá)情況分析發(fā)現(xiàn)，低水平ERCC1患者鉑類藥物治療后在生存獲益上有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Rad51（DNA損傷修復(fù)蛋白）是NSCLC中重要分子事件，有文獻(xiàn)報(bào)道稱高Rad51（DNA損傷修復(fù)蛋白）水平導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性[6]，有研究表明近30%的NSCLC為Rad51高表達(dá)。Rad51表達(dá)升高導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞A549對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致這種作用可能與Rad51升高可提高癌細(xì)胞DNA修復(fù)能力[6]。Rad51對正常細(xì)胞生命和生理功能的維持有重要作用，Rad51還有希望成為未來臨床治療靶點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)P53蛋白過度表達(dá)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和耐藥性產(chǎn)生有密切關(guān)聯(lián)，P53通過轉(zhuǎn)錄激活依賴途徑和重組激活非依賴途徑調(diào)節(jié)DNA修復(fù)[16]，腫瘤細(xì)胞暴露于抗癌藥物時(shí)，文獻(xiàn)表明P53高表達(dá)促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥性，其中與NSCLC耐藥性相關(guān)，晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）患者紫杉醇耐藥性產(chǎn)生與P53過表達(dá)相關(guān)[7]，目前國內(nèi)外關(guān)于P53表達(dá)與肺癌腫瘤細(xì)胞對化療藥物敏感性關(guān)系的體內(nèi)研究還較少。我國沈宗麗等[17]研究顯示70.6%的惡性腫瘤患者P53在 PBS中過表達(dá)顯著高于正常人，且外周血P53取樣容易，檢測操作簡便，可作為腫瘤易感人群篩查的一項(xiàng)指標(biāo)。

本研究在以上文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上，通過免疫熒光組織化學(xué)染色檢測ERCC1、Rad51和P53在晚期非小細(xì)胞肺癌中和外周淋巴血細(xì)胞的表達(dá)，觀察其在晚期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)本和外周淋巴血細(xì)胞中表達(dá)的相關(guān)性和與鉑類藥物化療療效的相關(guān)性。結(jié)果顯示晚期NSCLC標(biāo)本和外周淋巴血細(xì)胞中ERCC1、Rad51和P53陽性率和陰性表達(dá)率相同，呈顯著正相關(guān)（均P<0.05），本名研究認(rèn)為檢測晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周淋巴血細(xì)胞中ERCC1、Rad51和P53表達(dá)可很好反映其在癌組織中的表達(dá)情況；ERCC1、Rad51和P53蛋白表達(dá)在患者年齡、性別、TNM分期、病理類型間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ERCC1陽性表達(dá)患者鉑類藥物化療后總有效率為41.2%，顯著低于陰性患者化療后總有效率73.9%（P<0.05）；Rad51陽性表達(dá)患者化療后總有效率33.3%顯著低于陰性表達(dá)患者化療后總有效率63.2%（P<0.05）；P53陽性表達(dá)患者鉑類藥物化療后總有效率為29.0%，顯著低于陰性患者化療后總有效率53.8%（P<0.05），我們認(rèn)為ERCC1、Rad51和P53表達(dá)較低的患者鉑類藥物治療有效率更好，ERCC1、Rad51和P53對化療療效的預(yù)測為負(fù)相關(guān)。本研究由于樣本量較少，免疫組化法檢測ERCC1、Rad51和P53蛋白表達(dá)結(jié)果存在一定局限性，還需有大量樣本研究進(jìn)行深入探討。endprint

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（收稿日期：2014-12-15）endprint

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（收稿日期：2014-12-15）endprint