肝癌證候要素理論探討*

湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（湖北省中醫(yī)院）中醫(yī)肝病研究所（湖北 武漢，430061）

原發(fā)性肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，死亡率高，嚴(yán)重威脅人民的身體健康。中醫(yī)藥防治肝癌具有明顯優(yōu)勢(shì)，但肝癌證型較多，證候演變復(fù)雜，各家對(duì)證候要素的認(rèn)識(shí)各異，給臨床辨治帶來(lái)一定的困難，亦影響了中醫(yī)藥防治肝癌的實(shí)驗(yàn)與臨床研究的成效。因此，闡明肝癌的證候要素，對(duì)規(guī)范臨床辨證行為、提高實(shí)驗(yàn)與臨床研究成效，具有積極意義。

在臨床實(shí)踐與科學(xué)研究反復(fù)交融結(jié)合的過(guò)程中，湖北省中醫(yī)院中醫(yī)肝病研究所中醫(yī)藥辨治肝癌經(jīng)歷了從“毒”到“毒痰瘀”再到“毒痰瘀虛”的不同認(rèn)知階段，提出了“毒痰瘀虛”為原發(fā)性肝癌的證素特點(diǎn)。現(xiàn)對(duì)其科學(xué)性進(jìn)行理論探討。

1 毒

毒之涵義，在中醫(yī)學(xué)中主要有3個(gè)方面：一是指藥物之毒性或偏性，一是指疾病，一是指病因。所謂毒邪，則專指病因之毒，是對(duì)人體明顯有傷害的、較六淫病邪損害更強(qiáng)的一類病邪。癌毒亦屬于毒邪之一，其概念的提出來(lái)源于中醫(yī)毒邪致病學(xué)說(shuō)。中醫(yī)界自古以來(lái)一直認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生與毒邪有一定的關(guān)系。如《靈樞·刺節(jié)真邪》云：“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著……邪氣居其間而不反，發(fā)為筋溜……腸溜……肉疽?！币庵感皻庠诓煌课煌Ａ羰菍?dǎo)致惡性腫瘤產(chǎn)生的根本原因。華佗《中藏經(jīng)》言，癌腫的發(fā)生非獨(dú)氣血壅滯，更有五臟六腑蓄毒不流，意為只有體內(nèi)氣血痰食等聚結(jié)，沒(méi)有“毒”的參與，則不會(huì)發(fā)生惡性腫瘤。

癌毒是已經(jīng)形成和不斷新生的癌細(xì)胞或以癌細(xì)胞為主體形成的積塊，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的一種特異性致病因子，屬于有形之邪，其“多少”和“盛衰”可以定量描述，即可以用單位體積內(nèi)的癌細(xì)胞數(shù)量或癌細(xì)胞在身體局部形成腫塊的大小來(lái)直接描述，也可以通過(guò)確實(shí)能反映其多少和盛衰的某些生化指標(biāo)，如甲胎蛋白、癌胚抗原等間接描述。如此定義癌毒，是對(duì)中醫(yī)“毒邪”概念的一種新的探索和發(fā)展［1］。

毒有外來(lái)與內(nèi)生之分。外來(lái)之毒主要是指由六淫邪氣過(guò)甚轉(zhuǎn)化為毒或外邪內(nèi)侵蘊(yùn)久成毒。如濕邪郁于體內(nèi)，影響氣血運(yùn)行，氣血阻滯可導(dǎo)致脾胃運(yùn)化功能減弱，更加助長(zhǎng)了濕邪，化而為毒，釀為痰毒結(jié)腫。內(nèi)生之毒主要是由于臟腑功能紊亂，氣血運(yùn)行失常，造成機(jī)體生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出體外，蘊(yùn)積體內(nèi)而化生。內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)、勞逸失度均可為內(nèi)毒產(chǎn)生的誘因。內(nèi)毒與外毒雖然來(lái)源不同，但都能造成對(duì)機(jī)體的損害，并且外毒可造成機(jī)體功能紊亂而產(chǎn)生內(nèi)毒，內(nèi)毒之生能加重病情，耗傷正氣，使外毒易于入侵［2］。

導(dǎo)致肝癌的毒邪包括外毒和內(nèi)毒兩方面。在我國(guó)外毒主要指肝炎病毒、黃曲霉素及亞硝胺類物質(zhì)。內(nèi)毒是因外毒入侵導(dǎo)致機(jī)體臟腑功能紊亂、氣血陰陽(yáng)失調(diào)所產(chǎn)生的對(duì)機(jī)體有特殊而強(qiáng)烈損傷作用的病理產(chǎn)物，可能涉及到T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性“毒”、細(xì)胞因子“毒”、炎性因子“毒”、內(nèi)毒素“毒”、脂質(zhì)過(guò)氧化“毒”等［3］。

2 瘀

肝血瘀阻是肝癌的主要證候要素之一，這一證候要素特點(diǎn)不但是由“血瘀”的致病特點(diǎn)決定的，而且是由肝臟的基本生理病理特點(diǎn)決定的。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中明確提出了瘀的致病特點(diǎn)：“無(wú)論何處，皆有氣血……氣無(wú)形不能結(jié)塊，結(jié)塊者必有形之血也。血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”。肝的主要生理功能是肝主疏泄，若肝失疏泄，肝氣郁滯，氣滯則血瘀，瘀久則成癌。

肝癌普遍存在著血液高凝狀態(tài)，大多數(shù)癌細(xì)胞可以誘發(fā)血小板聚集，血小板的聚集以及癌細(xì)胞釋放的高凝血因子通過(guò)抗纖溶、促血小板聚集等途徑導(dǎo)致血液凝固性增強(qiáng)，使肝癌患者處于血液高凝狀態(tài)。肝癌患者的血液流變學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo)也常有較明顯的變化，如紅細(xì)胞聚集性明顯增高、血液屈服應(yīng)力、全血低切粘度、沉降率等反映紅細(xì)胞之間聚集性的指標(biāo)均有上升，而紅細(xì)胞變形指數(shù)降低、電泳時(shí)間延長(zhǎng)［4］。

3 痰

百病皆生于痰。《雜病源流犀燭》曰：“《內(nèi)經(jīng)》論痰飲，皆因濕土，以故人自初生，以至臨死，皆有痰。而其為物則流動(dòng)不測(cè)，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有”。說(shuō)明痰邪為病貫穿人的各個(gè)部位。《證治匯補(bǔ)》曰：“凡人身中有塊，不癢不痛，或作麻木，乃敗痰失道，宜隨處用藥消之”。

痰未由正常通道排出，所產(chǎn)生的腫塊多無(wú)疼痛、瘙癢，如影響血液運(yùn)行則有麻木之感，根據(jù)病位用不同的化痰藥進(jìn)行消散。朱丹溪對(duì)痰證深有研究，認(rèn)為百病中多兼有痰，曾云：“凡人身上、中、下有塊者，多是痰?！闭f(shuō)明體內(nèi)腫塊的形成多與痰有關(guān)，并認(rèn)為痰飲為病在肝臟病中亦較為普遍，他在《脈因證治·脅痛》中指出：“痰積流注厥陰，亦使脅下痛，痛則咳嗽。”

痰在肝內(nèi)表現(xiàn)為肝纖維化，是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成與降解失衡而引起的病理改變，它是許多慢性肝病向肝硬化、肝癌發(fā)展的必經(jīng)病理過(guò)程。隨著ECM 的增多病情發(fā)展成肝硬化甚至肝癌，肝臟血管扭曲變形，血供異常，肝細(xì)胞缺血缺氧，功能下降，代謝產(chǎn)物及毒物增多，加重肝細(xì)胞損傷和纖維化［5］。

4 虛

4.1 脾氣虛《內(nèi)經(jīng)》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！薄督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證第一》曰：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”又云：“實(shí)脾則肝自愈，此治肝補(bǔ)脾之要妙也?！?/p>

中醫(yī)認(rèn)為肝癌發(fā)生主要與內(nèi)傷勞倦，飲食不節(jié)及寒溫失宜有關(guān)，積聚的形成主要與脾虛有關(guān)。《靈柩·百病始生篇》曰：“ 壯人無(wú)積，虛者有之?！敝型砥诟伟╇m然多數(shù)表現(xiàn)虛實(shí)夾雜，但是核心在于脾氣虛虧，脾虛則濕滯，濕阻成痰，痰聚成積。董秀麗等認(rèn)為脾虛乃原發(fā)性肝癌基本病機(jī)［6］。方肇勤領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)在臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的證候主要表現(xiàn)為脾氣虛，占87.1%［7］。說(shuō)明脾氣虛是肝癌的基本證候。

4.2 腎陰虛《內(nèi)經(jīng)》曰：“陰成形”。陰性寒，性靜，性凝斂，陰精是物質(zhì)之基礎(chǔ)，所以陰可以凝聚而成形。肝癌的發(fā)生導(dǎo)致肝臟形態(tài)發(fā)生了變化，按照《內(nèi)經(jīng)》的觀點(diǎn)，必然會(huì)存在陰虛。腎陰虛證是肝癌患者常見(jiàn)的證候。

李瀚旻領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在深入研究“肝腎陰虛證”的生物學(xué)基礎(chǔ)后發(fā)現(xiàn)，肝損傷與肝再生平衡失調(diào)，即肝再生過(guò)程紊亂致肝臟“形質(zhì)毀壞”（組織損傷）、甚或整體“形質(zhì)毀壞”（全身與肝病相關(guān)的臟器組織功能損傷、減退或衰竭）是其重要的本質(zhì)特征，通過(guò)“補(bǔ)腎生髓成肝”治療在“肝腎陰虛證”改善的同時(shí)，肝臟的“形質(zhì)毀壞”得以改善或恢復(fù)［8］。

4.3 腎陽(yáng)虛《內(nèi)經(jīng)》曰：“寒傷形”。寒為陰邪，傷人精液，陰精為物質(zhì)之基礎(chǔ)，陰精虧損，人之器官形體必然發(fā)生改變，而肝癌的表現(xiàn)就是肝臟形態(tài)發(fā)生了變化，按照《內(nèi)經(jīng)》的觀點(diǎn)，必然是寒邪所致。陰盛則陽(yáng)衰，陰盛則寒，是外在表現(xiàn)，陽(yáng)虛才是內(nèi)在根本，故腎陽(yáng)虛證是肝癌患者的主要證候要素之一。

根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“陽(yáng)化氣，陰成形”，認(rèn)為陽(yáng)虛、寒積是腫瘤發(fā)病的重要因素，腫瘤是陰盛表現(xiàn)出來(lái)的病理產(chǎn)物，陽(yáng)虛是導(dǎo)致陰盛的病理基礎(chǔ)。陽(yáng)虛既是發(fā)病的內(nèi)在因素，又是疾病過(guò)程的一種病理表現(xiàn)，貫穿于惡性腫瘤病變的始終?！秲?nèi)經(jīng)》“益火之源，以消陰翳”成為溫陽(yáng)法治療腫瘤的理論依據(jù)。

陳群偉等［9］應(yīng)用肝癌基本證候定性診斷標(biāo)準(zhǔn)和量化分析模型，探討了原發(fā)性肝癌陽(yáng)虛證患者血清代謝組特征，為肝癌陽(yáng)虛證診斷的客觀化、規(guī)范化提供依據(jù)。該研究認(rèn)為，肝癌陽(yáng)虛證與非陽(yáng)虛證代謝譜的差異提示陽(yáng)虛證特征性代謝網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)，主要表現(xiàn)為脂類代謝、糖代謝、能量代謝等多種代謝的紊亂或衰減，VLDL/LDL、異亮氨酸、乳酸、脂類、膽堿、葡萄糖/糖類等代謝物濃度的下降可能是肝癌陽(yáng)虛證特征性的代謝物改變，是潛在的肝癌陽(yáng)虛證生物標(biāo)志物。

5 基礎(chǔ)研究

我們以“毒痰瘀虛”理論為指導(dǎo)，通過(guò)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步說(shuō)明了肝癌“毒痰瘀虛”的證素特點(diǎn)。從“毒”、“痰”、“瘀”、“虛”不同方向著手，系列探討了中醫(yī)藥辨治肝癌的作用機(jī)制與效果。從“毒”著手，探討葉下珠藥物血清對(duì)人肝癌細(xì)胞株的誘導(dǎo)分化作用，結(jié)果表明，葉下珠藥物血清能誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞株Bel-7402向正常方向分化［10］。從“痰”著手，探討中藥皂莢提取物對(duì)肝癌細(xì)胞TGF-1 mRNA 信號(hào)表達(dá)的影響，結(jié)果表明，中藥皂莢提取物可通過(guò)對(duì)肝癌細(xì)胞TGF-1 mRNA 信號(hào)高表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞的增殖［11］。從“瘀”著手，探討膈下逐瘀湯對(duì)人肝癌細(xì)胞Bax、Bcl-2、P53 基因表達(dá)調(diào)控的影響，結(jié)果表明，膈下逐瘀湯能抑制人肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［12］。從“毒痰瘀”著手，運(yùn)用血清藥理學(xué)方法探討中藥博癌丸對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2 細(xì)胞凋亡及相關(guān)調(diào)控基因的影響，結(jié)果表明，中藥博癌丸對(duì)HepG2 細(xì)胞具有抑制增殖及誘導(dǎo)凋亡的作用，其機(jī)理可能是通過(guò)上調(diào)Bax 和P53 的表達(dá)而發(fā)揮其促凋亡的作用［13］。從“毒痰瘀虛”著手，探討了黃白抑瘤方對(duì)Colo320 細(xì)胞增殖與增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）表達(dá)的影響，以明確黃白抑瘤方治療結(jié)直腸癌的生物學(xué)基礎(chǔ)，結(jié)果顯示黃白抑瘤方能抑制人直腸癌Colo320 細(xì)胞增殖，從而達(dá)到抗腫瘤的作用［14］。

肝癌的證候要素是毒痰瘀虛，但在肝癌發(fā)生發(fā)展的不同時(shí)期，毒痰瘀虛四大證候要素的表現(xiàn)輕重不一。肝癌的發(fā)生發(fā)展多由于正氣內(nèi)虛、陰陽(yáng)失調(diào)，復(fù)因感受邪毒、情志郁結(jié)、飲食損傷、宿有舊疾等因素日漸損傷人體正氣，使臟腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行失常，產(chǎn)生氣滯、血瘀、痰濁、熱毒等病理變化，蘊(yùn)結(jié)于肝臟，相互搏結(jié)，日久積漸成塊如巖，形成肝癌。初期邪盛而正虛不顯，故以氣滯、血瘀、痰濁、熱毒等實(shí)邪為主要表現(xiàn)，中晚期由于實(shí)邪逐漸耗傷人體氣血津液，氣血陰陽(yáng)失調(diào)逐漸突顯，邪愈盛而正愈虛，正愈虛而邪愈盛，兩者互相影響，形成本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。

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