心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在肺動(dòng)脈高壓的應(yīng)用進(jìn)展

柳志紅

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在肺動(dòng)脈高壓的應(yīng)用進(jìn)展

柳志紅

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外心醫(yī)院心內(nèi)科，國(guó)家心血管病中心心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)）

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）能夠?qū)π菹?、運(yùn)動(dòng)以及恢復(fù)過(guò)程中的氣體交換進(jìn)行分析，同步評(píng)估心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)對(duì)同一運(yùn)動(dòng)應(yīng)激的反應(yīng)情況。這些數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的處理，并與運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的心率、血壓、功率、心電圖結(jié)果和癥狀進(jìn)行綜合分析，可以提供全面的運(yùn)動(dòng)耐受性和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的數(shù)據(jù)，如與成像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用,可以提供更多的診斷信息，已被安全地用于心肺血管病患者。本文重點(diǎn)討論近年CPET在肺動(dòng)脈高壓早期診斷和預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用進(jìn)展。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；肺動(dòng)脈高壓；臨床應(yīng)用

現(xiàn)代運(yùn)動(dòng)心肺系統(tǒng)（即心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，cardiopulmonary exercise testing，CPET）已得到廣泛應(yīng)用，并在處理復(fù)雜的心血管和肺部疾病時(shí)，有助于臨床醫(yī)師獲取除標(biāo)準(zhǔn)心電圖負(fù)荷試驗(yàn)所提供信息之外的大量獨(dú)特而有價(jià)值的臨床信息，包括：早期診斷，損傷與殘疾程度評(píng)估；評(píng)價(jià)有無(wú)卵圓孔開(kāi)放和右向左分流；療效評(píng)價(jià)；預(yù)后評(píng)估；心、肺或心肺聯(lián)合移植患者的篩查；以及制定患者康復(fù)運(yùn)動(dòng)處方等。也正是這些越來(lái)越多的顯示其臨床價(jià)值的證據(jù)促使美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和歐洲心血管疾病預(yù)防與康復(fù)協(xié)會(huì)近年組織該領(lǐng)域的專(zhuān)家先后出臺(tái)了相關(guān)的“心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)科學(xué)聲明[1,2]。

近年來(lái)CPET的臨床應(yīng)用在國(guó)內(nèi)也越來(lái)越受到重視，并逐漸開(kāi)展起來(lái)。本期刊登的沈玉芹等“無(wú)氧代謝閾值在我國(guó)慢性心力衰竭紐約心功能Ⅰ～Ⅲ患者心功能定量分級(jí)中的作用”以及“峰值氧耗量和無(wú)氧代謝閾值對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值”探討了CPET在慢性心力衰竭患者心功能分級(jí)及預(yù)后評(píng)估中的作用。羅勤等“老年慢性左心衰竭與右心衰竭患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)特點(diǎn)比較”發(fā)現(xiàn)與左心疾病所致左心衰竭患者相比，即使是相似的NYHA心功能分級(jí)，右心衰竭患者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的心肺功能更差，分鐘通氣量/二氧化碳排出量斜率（minute ventilation volume/CO2production slope，VE/VCO2slope）更高。奚群英等“老年慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)研究”發(fā)現(xiàn)，老年患者具有與青年人不同的特殊的CPET表現(xiàn)；而“心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在評(píng)估慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者靶向藥物治療效果中的作用”一文提示CPET能較傳統(tǒng)方法更好地評(píng)價(jià)藥物療效。這些研究獲得了國(guó)人的數(shù)據(jù)，是一個(gè)良好的開(kāi)端。本文重點(diǎn)討論近年CPET在肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）早期診斷和預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用進(jìn)展。

1 PH的早期診斷及篩查

Holverda等[3]回顧性分析了25例已接受右心導(dǎo)管檢查的慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的CPET數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，25例患者中10例存在PH[（平均肺動(dòng)脈壓＝（33±7）mmHg]，其余15例患者肺動(dòng)脈平均肺動(dòng)脈壓＜25（18±3）mmHg。COPD合并有PH的患者最低點(diǎn)VE/VCO2、VE/VCO2slope明顯高于無(wú)PH的患者，而靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)脈搏血氧飽和度明顯降低（但此值在兩組重疊較大）。說(shuō)明COPD合并PH的患者通氣效率顯著下降，而休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)脈搏血氧飽和度的進(jìn)一步下降同樣提示COPD患者合并有PH。

PH常常出現(xiàn)在特發(fā)性肺纖維化的晚期，預(yù)示著預(yù)后不良。van der Plas等[4]從肺間質(zhì)疾病數(shù)據(jù)庫(kù)中連續(xù)選取2周內(nèi)完成CPET和超聲心動(dòng)圖檢查的患者38例，分析相關(guān)數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)11例患者（29%）肺動(dòng)脈收縮壓（≥40mmHg）升高。所有非侵入性的CPET參數(shù)中只有無(wú)氧閾（anaerobic threshold，AT）時(shí)的VE/VCO2在有或無(wú)PH患者中顯著不同?。VE/VCO2ROC曲線(xiàn)下面積0.77（95% CI：0.569～0.970；＝0.026），預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓≥40mmHg的截止值＞45.0。與VE/VCO2≤45.0相比，VE/VCO2＞45的患者生存率明顯下降（＝0.001）。相反，肺動(dòng)脈收縮壓并不能預(yù)測(cè)生存。說(shuō)明VE/VCO2升高是早期檢測(cè)肺血管損傷的一種潛在有用的非侵入性的標(biāo)記，因此，可以更準(zhǔn)確地用于特發(fā)性肺纖維化患者的預(yù)后評(píng)估。Armstrong等[5]也進(jìn)行了類(lèi)似的研究，回顧性分析了接受肺移植手術(shù)的特發(fā)性肺纖維化患者的CPET數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，存在PH的特發(fā)性肺纖維化患者在某一運(yùn)動(dòng)水平呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide tension，PetCO2）和PECO2顯著降低，且PECO2/PetCO2具有與眾不同的活動(dòng)模式，從而能夠鑒別特發(fā)性肺纖維化患者是否合并有PH。

肺血管病變及其所致的PH是系統(tǒng)性硬化癥晚期嚴(yán)重并發(fā)癥。Dumitrescu等[6]入選30例臨床無(wú)明顯肺血管疾病的系統(tǒng)性硬化癥的患者進(jìn)行了前瞻性研究。對(duì)靜息肺功能和運(yùn)動(dòng)氣體交換進(jìn)行了評(píng)估，包括峰值氧耗量（peak oxygen consumption，peak VO2），AT，氧脈搏，運(yùn)動(dòng)呼吸儲(chǔ)備和通氣灌注不匹配的參數(shù)，即抬高的VE/VCO2和AT時(shí)降低的PetCO2。結(jié)果發(fā)現(xiàn)16例患者氣體交換模式異常，具有特殊的心肺疾病生理變化，即11例患者符合肺血管病，5例為左心室功能障礙。盡管兩組VO2@AT和peak VO2都較低，但AT時(shí)更高的VE/VCO2以及運(yùn)動(dòng)早期PetCO2的降低可以將肺血管病變從左心室功能障礙中識(shí)別出來(lái)。說(shuō)明CPET有幫助于系統(tǒng)性硬化癥患者早期鑒別和檢測(cè)出肺血管病變。

Held等[7]對(duì)比觀察了42例確診的慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者和51例正常對(duì)照，結(jié)果，VE/VCO2slope，P（A-a）O2，AT時(shí)PetCO2和呼氣末與毛細(xì)管血二氧化碳分壓差[P（c-ET）CO2]存在明顯差異（＜0.001）。P（c-ET）CO2敏感度（85.7%）和特異度（88.2%）最高。結(jié)合VE/VCO2slope，P（A-a）O2，P（c-ET）CO2和PetCO2（CPET 4參數(shù)評(píng)分，4-P-CPET）經(jīng)交叉驗(yàn)證后敏感度和特異度可達(dá)到83.3%和92.2%。42例PH患者中，超聲鑒別出29例（69%）存在PH，13例（31%）未檢出。未檢出的13例患者中12例（92%）經(jīng)CPET評(píng)分確診。得出結(jié)論：對(duì)疑診CTEPH、但超聲心動(dòng)圖肺動(dòng)脈壓正常的患者，CPET是一種有用的非侵入性的診斷工具。4-P-CPET評(píng)分具有高敏感性，且特異度最高。

McCabe等[8]觀察了肺栓塞發(fā)生后出現(xiàn)CTEPH和遺留有肺栓塞但無(wú)PH患者各15例，接受右心導(dǎo)管和CPET檢查。將運(yùn)動(dòng)參數(shù)與10例正常對(duì)照進(jìn)行比較，分析其預(yù)測(cè)CTEPH的價(jià)值。發(fā)現(xiàn)慢性肺栓塞無(wú)PH和CTEPH組峰值生理死腔通氣與潮氣量比值（pysiologic dead space fraction，VD/VT）[（34.5±11.4）%（50.8±6.6）%]和肺泡動(dòng)脈氧差[（29±16）（46±12）mmHg]具有明顯差異（均＜0.001）。靜息時(shí)通氣效率與正常對(duì)照明顯不同。單因素和多因素分析，峰值VD/VT能預(yù)測(cè)CTEPH診斷（ROC曲線(xiàn)下面積＞0.88，0.67～0.97）。

奚群英等[9]通過(guò)對(duì)比觀察經(jīng)肺血管增強(qiáng)CT掃描、肺灌注顯像等確診的CTEPH、慢性肺栓塞（不伴PH），肺栓塞經(jīng)治療血栓完全消失以及正常對(duì)照組患者的CPET、超聲、右心導(dǎo)管等資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最低點(diǎn)VE/VCO2是鑒別PH最敏感的CPET指標(biāo)。logistic回歸分析顯示，最低點(diǎn)VE/VCO2≥34.35L/min是CTEPH最好的預(yù)測(cè)因子（OR 159.0，95% CI 36.0～702.3；＜0.001）。

Schwaiblmair等[10]對(duì)53（女37，男16）例（67.1±1.7）歲臨界性PH（靜息mPAP 21～24mmHg）患者行CPET及靜息和握力測(cè)試中右心導(dǎo)管檢查，試圖了解CPET是否有助于運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的PH的診斷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的平均肺動(dòng)脈壓≥35mmHg患者24例（A組），平均肺動(dòng)脈壓＜35mmHg患者29例（B組），A組需氧能力較低[（5.2±1.2）（19.7±1.2）mL/（min·k）；＝0.02），AT時(shí)氧通氣當(dāng)量較高[（34.3±1.5）（29.9±1.1）；＝0.02]，平均肺泡動(dòng)脈血氧分壓差增寬[（37.8±3.0）（26.8±2.4）mmHg；＝0.007]，平均功能死腔通氣升高[（29.5±2.7）%（21.2±1.7）%；＝0.008]，以及峰值時(shí)平均動(dòng)脈-呼氣末二氧化碳梯度增大[（3.7±0.9）（0.4±0.8）mmHg；＝0.007]。結(jié)論認(rèn)為臨界性PH患者通氣效率降低（由于通氣灌注不匹配）。CPET能夠識(shí)別臨界性PH，可能有助于PH的早期診斷。

2 預(yù)后評(píng)估

CPET是定量評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)耐力的最佳選擇，可以客觀地量化從外呼吸到內(nèi)呼吸各個(gè)環(huán)節(jié)的工作能力。PH患者典型的CPET表現(xiàn)是peak VO2、峰值氧脈搏、VO2@AT顯著下降，和VE/VCO2slope、VD/VT明顯上升[11]。

Groepenhoff等[12]探討了PH患者治療前后運(yùn)動(dòng)參數(shù)變化值與生存的關(guān)系。65（女50）例特發(fā)性PH患者[年齡（45±2）歲]測(cè)定基線(xiàn)CPET參數(shù)和6min步行距離（6min walk distance，6MWD）。治療13個(gè)月后43例患者復(fù)查上述指標(biāo)。34例患者基線(xiàn)和治療后測(cè)定心功能、右室射血分?jǐn)?shù)（right ventricular ejection fraction，RVEF），并將其變化值與運(yùn)動(dòng)參數(shù)變化值進(jìn)行比較。平均隨訪(fǎng)時(shí)間自第2次CPET后53個(gè)月（4～111個(gè)月）。結(jié)果顯示，存活者peak VO2的變化明顯大于非存活者，且與RVEF的改變顯著相關(guān)。從基線(xiàn)到研究結(jié)束時(shí)，2例患者接受了肺移植，19例死亡。生存分析顯示，基線(xiàn)6MWD（＜0.0001），最大心率（＜0.0001）和VE/VCO2slope（≤0.05）是生存的重要預(yù)測(cè)因子，而基線(xiàn)氧耗量和氧脈搏沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值。治療后6MWD（＜0.01）、最大心率（＜0.05）、氧耗量（＜0.001）和氧脈搏（＜0.05）相關(guān)變化值能夠預(yù)測(cè)生存，而VE/VCO2slope變化值卻不能。說(shuō)明具有預(yù)后意義的基線(xiàn)時(shí)的運(yùn)動(dòng)變量在治療后保留了其預(yù)后相關(guān)性。然而，當(dāng)考慮治療引起的運(yùn)動(dòng)參數(shù)的變化時(shí)，一組不同的變量提供了預(yù)后信息。

Schwaiblmair等[13]連續(xù)入選116例PH患者[年齡（64±1）歲，mPAP（35±1）mmHg]，接受CPET和右心導(dǎo)管檢查，隨訪(fǎng)24個(gè)月。比較了存活者（＝87）與非存活者（＝29）CPET的基線(xiàn)特征。發(fā)現(xiàn)2組間氧通氣當(dāng)量[（42.1±2.1）（56.9±2.6）和VE/VCO2[（47.5±2.2）（64.4±2.3））存在顯著差異（≤0.005）。在隨后的24個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加倍數(shù)在peak VO2≤10.4ml/（min·kg）者為1.5倍，VE/VCO2≥55者為7.8倍，肺泡-動(dòng)脈氧分壓差≥55mmHg為2.9倍，VE/VCO2slope≥60為5.8倍。鑒于運(yùn)動(dòng)通氣異常強(qiáng)有力地預(yù)測(cè)PH預(yù)后，研究者呼吁臨床指南應(yīng)考慮增加除peak VO2外具有反映預(yù)后價(jià)值的通氣效率參數(shù)。

Ramos等[14]觀察了72例不同病因的PH患者（NYHA功能分級(jí)Ⅰ～Ⅳ）和21位年齡和性別匹配的對(duì)照組進(jìn)行了最大的增量CPET，心率被記錄至恢復(fù)后5min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比PH患者心率恢復(fù)一致性地降低（＜0.05）。區(qū)別患者與健康對(duì)照組的1min內(nèi)心率儲(chǔ)備最佳截點(diǎn)是18次。與心率儲(chǔ)備（1min）≤18（＝40）的患者相比，心率儲(chǔ)備（1min）＞18（＝32）者有更好的NYHA分級(jí)、靜息血液動(dòng)力學(xué)及6MWD。多元回歸分析心率儲(chǔ)備（1min）≤18是唯一的死亡預(yù)測(cè)因子。

Wensel等[15]報(bào)道了7家醫(yī)療中心入選226例特發(fā)性或家族性PH患者。所有患者均行右心導(dǎo)管及CPET檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在（1508±1070）d的隨訪(fǎng)期間死亡72例，30例接受移植。多變量分析顯示，peak VO2占預(yù)計(jì)值的百分比、肺血管阻力和運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率增加值是獨(dú)立的預(yù)后因素（均＜0.0001）。低peak VO2、高肺血管阻力和低△HR提示預(yù)后不佳。而peak VO2和肺血管阻力的聯(lián)合使用能夠提供更準(zhǔn)確的預(yù)后信息。

總之，越來(lái)越多的證據(jù)顯示了CPET在PH早期診斷和預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，但缺乏大規(guī)模、大樣本量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。未來(lái)的研究需要嚴(yán)格評(píng)估CPET是否能夠提供較標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和其他臨床參數(shù)更多的診斷和預(yù)后信息。需要進(jìn)行更多的研究來(lái)分析CPET越來(lái)越多的變量及其應(yīng)用價(jià)值。

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（編輯: 王雪萍）

Progress in the application of cardiopulmonary exercise testing in pulmonary hypertension

LIU Zhi-Hong

(Center for Pulmonary Vascular Disease, National Center for Cardiovascular Diseases, Department of Cardiology, Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037, China)

Cardiopulmonary exercise testing (CPET) allows for the analysis of gas exchange at rest, during exercise, and during recovery. These data can be readily integrated with standard variables measured during exercise testing, including heart rate, blood pressure, work rate, electrocardiography findings, and symptoms, to provide a comprehensive assessment of exercise tolerance and exercise responses. CPET can even be performed with adjunctive imaging modalities for additional diagnostic assessment. This paper focused on the progress in the application of CPET in the early diagnosis and prognostic evaluation of pulmonary hypertension.

cardiopulmonary exercise testing; pulmonary hypertension; clinical application

R543.2

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.03.037

(2010F11).

2015?03?15

中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（2010F11）

柳志紅, E-mail: liuzhihong@fuwai.com