COX-2抑制劑對肺癌新生血管抑制作用的研究進展

魏慧 張卿

COX-2抑制劑對肺癌新生血管抑制作用的研究進展

魏慧 張卿

腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移與腫瘤的血管密切相關(guān)，新生毛細血管為腫瘤生長提供營養(yǎng)物質(zhì)，促進腫瘤增殖分化。究其原因，肺癌細胞的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移和預后均依賴于血液供應，與新生血管的形成、血管因子密切相關(guān)。在肺癌的血管和內(nèi)皮細胞中環(huán)氧化酶-2(COX-2)高表達，所以選用COX-2抑制劑作為輔助化療藥物，以減輕藥物副作用，提高療效。本文旨在探討選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合順鉑對肺癌新生血管的影響及機制，阻斷腫瘤的氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)的來源和通道，從而抑制腫瘤的生長。

肺腫瘤；血管內(nèi)皮生長因子類；微血管密度；腫瘤抑制劑

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，嚴重危害著人類的健康，其中腫瘤新生血管的形成對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移起著尤其重要的作用[1]。因此，以新生血管為靶點抑制血管生成，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)來源和擴散通道，是抑制腫瘤生長的有效手段。新生血管是從已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發(fā)展形成的，任何有意義的腫瘤體積增大，必須以為腫瘤內(nèi)部及周圍血管提供氧及營養(yǎng)物質(zhì)為基礎(chǔ)[2]，而促進血管生成的因子可誘導實體瘤內(nèi)或瘤周血管、淋巴管生成。

1 促進血管生長的因子與新生血管的關(guān)系

1.1 血管內(nèi)皮生長因子 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 誘導腫瘤血管生成促進性最強、特異性最高[3]，它促進內(nèi)皮細胞的增殖及增加新生血管通透性，有利于腫瘤的血道轉(zhuǎn)移和復發(fā)。隨著腫瘤患者VEGF表達增加，引起小鼠肺癌移植瘤新生血管密度MVD增高，肺癌瘤體的體積明顯增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯增多，并且隨VEGF表達的增強，患者的生存率明顯降低[4]。

1.2 血管轉(zhuǎn)換生長因子 近幾年的研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor，TGF-β)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，可導致肝癌、乳腺癌、大腸癌等腫瘤的血管新生[5]。研究發(fā)現(xiàn)外源性的TGF能增加VEGF的表達[6]，TGF通過調(diào)控內(nèi)皮細胞的基因表達增加膠原蛋白的形成和聚集，因而參與血管內(nèi)皮細胞的出芽和管腔形成，同時可使內(nèi)皮細胞形成廣泛的分支管狀結(jié)構(gòu)，促進了腫瘤組織血管的生成。

1.3 成纖維細胞生長因子 成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是一種內(nèi)皮細胞強趨化因子，能直接誘導血管生成，腫瘤細胞產(chǎn)生的bFGF還可以引起VEGF表達的增加。bFGF是一種內(nèi)皮細胞強趨化因子[7]，能直接誘導血管生成，腫瘤細胞產(chǎn)生的bFGF還可以引起VEGF表達增加，兩者表達時微血管密度(microvessel density，MVD)顯著增加，表明在肺癌血管生成中兩者可能起協(xié)同作用。

1.4 環(huán)氧化酶-2 環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase，COX-2)通過花生四烯酸產(chǎn)物前列腺素、血栓素刺激VEGF的形成，也可直接上調(diào)VEGF的表達水平，增加血管通透性及已形成血管的血流量，抑制內(nèi)皮細胞凋亡，直接或間接促進血管生成，VEGF進一步誘導花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素和上調(diào)COX-2的表達[8]。COX-2也被認為具有促進腫瘤血管生成的作用，被稱為“快速反應基因”，在細胞受炎癥等刺激時迅速合成，參與包括炎癥及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細胞中COX-2水平越高，腫瘤組織內(nèi)的PG2越高，腫瘤細胞表達VEGF的水平也越高[9]。COX-2在惡性腫瘤組織中表達并刺激腫瘤新生血管形成，促進腫瘤細胞增殖，尤其在肺腺癌中高表達[8]，腫瘤內(nèi)血管生成不僅為原發(fā)腫瘤生長所必需，也是腫瘤向遠處播散的必備條件之一。

2 新生血管密度(MVD)與腫瘤的關(guān)系

任何腫瘤的生長與增殖都離不開新生血管，腫瘤形成過程分兩個期。首先，非血管期——處于無血管的浸潤前期，此時主要靠彌散獲得營養(yǎng)；然后，血管期——在多種血管調(diào)節(jié)因子的作用下，新生血管長入腫瘤組織使腫瘤細胞呈指數(shù)生長，腫瘤細胞分裂率與血供呈正比[10]。新生血管形成的整個過程是受血管生成調(diào)節(jié)因子的嚴密調(diào)控，腫瘤細胞自身分泌的生長因子作用于其自身的生長受體，形成自分泌循環(huán)，刺激新生血管的不斷增殖，促進腫瘤細胞無休止地生長與轉(zhuǎn)移[11]。腫瘤的生長必須依賴足夠的血供，切斷腫瘤血供則可抑制腫瘤生長，導致腫瘤死亡[12]，因此抗腫瘤血管生成成為治療腫瘤的一個重要靶點。

MVD高，腫瘤組織可以獲得充足的血液供應，滿足了腫瘤細胞快速生長的需要，癌細胞更易于侵蝕血管[13]。臨床分期越高，MVD計數(shù)越高，說明腫瘤內(nèi)血管生成越多且與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[14]。已有學者應用免疫組化方法研究50例胃癌組織中微血管計數(shù)及其意義[15]。高分化的和組織學分級1級胃癌微血管計數(shù)明顯低于低分化或未分化胃癌和組織學分級1級或2級胃癌。提示胃癌組織中微血管計數(shù)與其組織學特征和轉(zhuǎn)移有極密切關(guān)系，微血管數(shù)高的胃癌可能預后不良。也有學者研究表明[16]：腫瘤微血管計數(shù)可作為乳腺癌預后的指標，腫瘤微血管計數(shù)增高對預后有明顯影響。

3 藥物對腫瘤的影響

3.1 選擇性COX-2抑制劑在治療腫瘤中的作用一項病例對照研究表明[17]，每日服用選擇性COX-2抑制劑超過一年，可使肺癌的發(fā)生風險降低60%。尼美舒利，可通過誘導凋亡抑制非小細胞肺癌細胞的體外增殖，還可增加體內(nèi)外NSCLC細胞的放射治療效果。實驗表明[18]，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者COX-2的mRNA的相對表達量明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，而且胃癌患者病灶大小與COX-2的表達量呈正比，COX-2是非甾體抗炎藥NSAIDs抗腫瘤作用的主要靶點，NSAIDs的抗腫瘤作用機制主要與抑制COX-2的表達有關(guān)。

COX-2抑制劑選擇性和非選擇性兩種類型均在臨床中廣泛應用于抗腫瘤中，而且選擇性COX-2抑制劑具有更佳的臨床療效，對結(jié)腸癌、腎臟等器官不良反應小。目前國內(nèi)外對于NSAID的抗腫瘤作用的研究主要集中在消化道腫瘤上[19]，對于其他系統(tǒng)的腫瘤還處于起步階段，如卵巢癌、腸癌、肺癌等，因此，需要針對各系統(tǒng)腫瘤展開大量的實驗及臨床研究，為防治腫瘤的臨床用藥奠定堅實的基礎(chǔ)。

3.2 選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合順鉑在腫瘤治療的意義 選擇性COX-2抑制劑是一種口服多靶點酪氨酸酶抑制劑[20]，可以抑制VEGFR的活性，抑制信號的傳導而抑制血管的新生，通過抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長，同時可以增強順鉑的細胞不良反應，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，兩者之間具有協(xié)同效應，另一方面，可以降低化療藥物的不良反應，提高患者的依從性和生活質(zhì)量。

國內(nèi)外已有報道，肺癌尤其是肺腺癌的治療，主要以鉑類藥物為主[21]，在治療中易產(chǎn)生耐藥性且不良反應大，使患者生活質(zhì)量降低，且5年生存率并不高，腫瘤生長仍較快，而肺癌新生血管、血管生長因子是促進肺癌生長的因素，通過抑制血管生長因子可達到抑制新生血管的生成，進一步控制腫瘤的生長。

近年來，研究者對COX-2抑制劑進行衍生化獲得了較多抗腫瘤活性化合物，研究表明尼美舒利誘導腫瘤細胞凋亡的活性強于其他COX-2抑制劑[22]，在膽道腫瘤模型中，選擇性COX-2抑制劑有顯著抑制前列腺素E2(PGE2)的生成并通過下調(diào)人類表皮生長因子受體2和表皮生長因子受體(EGFR)的激活，從而降低磷酸化Akt的水平，抑制腫瘤的發(fā)展。因此，對選擇性COX-2抑制劑進行抗腫瘤作用機制探討和結(jié)構(gòu)優(yōu)化的研究日益顯著。

3.3 選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合順鉑對腫瘤新生血管的抑制作用 COX-2抑制劑發(fā)揮抗癌作用的最主要途徑是通過抑制腫瘤血管生成而實現(xiàn)的。Kim等研究了NSCLC組織中COX-2與腫瘤新生血管形成有關(guān)系[23]，結(jié)果表明選擇性COX-2抑制劑能通過抑制NSCLC組織中新生血管形成，從而抑制腫瘤細胞生長。實驗研究表明，選擇性和非選擇性COX-2抑制劑能阻止腫瘤的發(fā)生與演進。已有研究表明[24]，選擇性COX-2抑制劑可以通過抑制VEGF的mRNA的轉(zhuǎn)錄過程來抑制結(jié)腸癌血管形成，進而抑制結(jié)腸癌。PGs能夠刺激毛細血管再生，促進VEGF、bEGF的表達，因而COX-2的表達受到抑制后，PGs生成受到抑制，進而影響VEGF、bEGF的表達，從而起到抑制腫瘤血管形成，進而抑制腫瘤細胞生長的作用。已有學者證實[25]，在多種腫瘤組織中COX-2、VEGF表達與腫瘤微血管的形成具有正相關(guān)性，包括結(jié)腸癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤等，用COX-2選擇性抑制劑可抑制PGE2、PG12及VEGF mRNA及蛋白水平的表達。因此聯(lián)想到研究肺癌組織中VEGF和COX-2的表達及二者相關(guān)性，應用COX-2抑制劑觀察COX-2、VEGF的表達，探討其對新生血管形成中的相互作用及其機制。

Bijman等研究發(fā)現(xiàn)塞來昔布能拮抗順鉑產(chǎn)生的抗細胞增殖作用[26]。有文獻報道尼美舒利抑制順鉑對人頭頸部腫瘤的細胞不良反應[27]。選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合順鉑可以通過抑制腫瘤組織中VEGF的表達，抑制局部血管新生，從而達到抑制腫瘤生長的效果[24]，為臨床防治血管新生及肺癌發(fā)生機制提供新的方向和理論依據(jù)。

4 結(jié)語

選擇性COX-2抑制劑對肺癌新生血管的生成、擴增與肺癌的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移有抑制作用。在國外，COX-2抑制劑已廣泛應用于結(jié)腸癌，其作用機制主要是抑制腫瘤細胞增殖、增強腫瘤細胞對化療的反應性。目前抑制腫瘤新生血管的研究在國際上還處于實驗研究階段，對于其臨床應用的價值非常令人期待。此次實驗主要以抑制腫瘤新生血管因子為新靶點，更深一步研究選擇性COX-2抑制劑對肺癌新生血管的抑制作用。針對腫瘤血管形成過程，設(shè)計更加具有特異性的治療方案，抑制腫瘤新生血管的形成，限制腫瘤的生長，在腫瘤的治療方面提供新思路。

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Tumor growth，invasion and metastasis is closely related to the tumor blood vessels，and newborn blood capillary provides nutrients for the tumor growth，promoting tumor proliferation and differentiation.The reason is that the growth，invasion，metastasis，and prognosis of lung tumor cells all rely on blood supply，and is closely related to the new blood vessels and their factors.COX-2 is highly expressed in the blood vessels and the endothelial cells of lung tumor，so COX-2 inhibitors are chosen to be adjuvant chemotherapy drugs in order to reduce drug side-effects and enhance curative effect.The paper aims at probing into the influence and mechanism of selective COX-2 inhibitors in combination with cisplatin on new vessels of lung tumor，blocking the oxygen，nutrient sources and channels of tumor，thus to inhibit tumor growth.

Lung tumor；Vascular endothelial growth factors；Microvessel density；Tumor inhibitor

2014-12-04)

1005-619X(2015)04-0363-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.04.010

010010 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

國家自然科學基金資助項目(30560175)；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院重大科研項目資助(NYFY ZD 2012001)

張卿