環(huán)氧化酶-2及其抑制劑與腫瘤耐藥的研究進(jìn)展

韓惠 張卿

環(huán)氧化酶-2及其抑制劑與腫瘤耐藥的研究進(jìn)展

韓惠 張卿

近年來(lái)，惡性腫瘤的死亡率逐年增加，這與抗癌藥物長(zhǎng)期作用所繼發(fā)的多藥耐藥(MDR)密切相關(guān)，腫瘤耐藥性的產(chǎn)生是導(dǎo)致化療失敗、疾病進(jìn)展的重要原因。環(huán)氧化酶-2(COX-2)是催化花生四烯酸生成各種前列腺素的關(guān)鍵酶，在多種腫瘤中表達(dá)并參與腫瘤耐藥性的發(fā)生，從而降低化療療效。COX-2抑制劑有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，降低耐藥蛋白表達(dá)等抗腫瘤作用，因此，為逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性、增強(qiáng)腫瘤患者對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，進(jìn)而提高治療效果，對(duì)COX-2抑制劑與化療藥物聯(lián)合抗腫瘤作用的研究成為了熱點(diǎn)。

環(huán)氧化酶-2抑制劑；腫瘤；多藥耐藥

在2013年召開(kāi)的第22屆亞太抗癌大會(huì)上，大會(huì)主席郝希山院士介紹，全世界每年大約新增1 100萬(wàn)癌癥病例，每年死于癌癥的患者高達(dá)700萬(wàn)。近30年來(lái)，中國(guó)每年新發(fā)癌癥病例312萬(wàn)，因癌癥死亡人數(shù)為270萬(wàn)，其中，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、乳腺癌和鼻咽癌這8種癌癥死亡人數(shù)約占中國(guó)癌癥總死亡人數(shù)的80%以上。雖然腫瘤治療方案在不斷改進(jìn)，但抗癌藥物耐藥性的產(chǎn)生依舊是臨床腫瘤化療失敗最常見(jiàn)和最難克服的問(wèn)題之一，亦是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因?，F(xiàn)已證實(shí)環(huán)氧化酶-2(COX-2)不僅參與腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，且可通過(guò)多種機(jī)制參與腫瘤的耐藥性，COX-2抑制劑可通過(guò)抑制COX-2及其產(chǎn)物前列腺素的合成而起到預(yù)防及治療腫瘤的作用。目前，選擇性COX-2抑制劑已成為腫瘤治療方案的新靶點(diǎn)。

1 腫瘤多藥耐藥的機(jī)制

多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥的同時(shí)，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的其他多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象，這種腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥是腫瘤化療失敗的主要原因之一。多項(xiàng)研究表明，腫瘤的多藥耐藥性可能是多種基因參與的，通過(guò)不同機(jī)制共同作用的結(jié)果，這些機(jī)制包括降低細(xì)胞內(nèi)藥物蓄積、增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)功能、增強(qiáng)細(xì)胞解毒功能、抑制細(xì)胞凋亡、形成異常血管等[1]。

目前，研究較多的耐藥蛋白有：P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥蛋白(LRP)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)等，這些耐藥蛋白在化療藥物產(chǎn)生耐藥后表達(dá)增加，通過(guò)改變對(duì)藥物的排除和攝取，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物含量，使其達(dá)不到有效藥物濃度，從而產(chǎn)生耐藥性。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶-π(GST-π)與機(jī)體解毒相關(guān)，可與親脂性細(xì)胞毒物相結(jié)合增加其水溶性，促進(jìn)其代謝，降低抗癌藥物的細(xì)胞毒性從而產(chǎn)生耐藥性。另外，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(ToPoⅡ)可使腫瘤細(xì)胞快速修復(fù)受損DNA，進(jìn)而逃避化療藥物的殺傷作用，導(dǎo)致耐藥。這些因子被認(rèn)為是腫瘤多藥耐藥的基礎(chǔ)，它們共同參與了腫瘤的多藥耐藥，并與腫瘤的化療效果及預(yù)后相關(guān)。

2 COX-2在腫瘤中的表達(dá)及其對(duì)腫瘤耐藥的影響

2.1 COX-2在腫瘤中的表達(dá)及作用 COX是催化花生四烯酸生成各種前列腺素的關(guān)鍵酶，可將花生四烯酸代謝為各種前列腺產(chǎn)物來(lái)維持機(jī)體的各種病理生理過(guò)程。目前已知COX至少有兩種同工酶，結(jié)構(gòu)型COX-1和誘導(dǎo)型COX-2，當(dāng)細(xì)胞受到各種刺激時(shí)，誘導(dǎo)型COX-2可迅速合成表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥并參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在甲狀腺癌[2]、子宮內(nèi)膜癌[3]、肺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤中過(guò)度表達(dá)，并參與了多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

我們的前期研究顯示[4]，COX-2在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中過(guò)度表達(dá)，尤其在腺癌中顯著，并參與NSCLC的侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等。隨后，Gu S[5]與LI F[6]也通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)得出了與我們相似的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)COX-2的表達(dá)還與腫瘤的大小、術(shù)后病理和低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)呈正相關(guān)。Roelofs HM研究發(fā)現(xiàn)COX-2的mRNA在80%的大腸腫瘤中過(guò)度表達(dá)[7]，在結(jié)腸癌相關(guān)的纖維母細(xì)胞中，COX-2信號(hào)的激活可以顯著促進(jìn)結(jié)腸癌上皮細(xì)胞的增殖與侵襲[8]。Jana D[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出COX-2在組織學(xué)級(jí)別高的、大的及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺惡性腫瘤組織中，表達(dá)率分別為78.6%，59.5%和90.5%的結(jié)果。Ji B等研究表明COX-2在甲狀腺腺癌中表達(dá)，并可促進(jìn)甲狀腺腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[10]。此外，COX-2在子宮內(nèi)膜癌[3]以及胰腺癌組織中亦顯著增多，同樣參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[11-12]。

2.2 COX-2對(duì)腫瘤多藥耐藥的影響 多種腫瘤中COX-2的過(guò)度表達(dá)參與了腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，也涉及到腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，在腫瘤的多藥耐藥形成過(guò)程中，耐藥蛋白P-gp、MRP、LRP、GST-π等共同發(fā)揮了作用，而COX-2與多藥耐藥基因及基因產(chǎn)物的表達(dá)密切相關(guān)，COX-2表達(dá)的增強(qiáng)可以上調(diào)多種耐藥蛋白的表達(dá)，從而增加腫瘤的耐藥性。

在COX-2表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC組織中，P-gp、MRP的陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于COX-2表達(dá)陰性的組織，肺癌cox-2的表達(dá)與耐藥蛋白P-gp及MRP的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，共同參與肺癌的多藥耐藥[13-14]。Li B，Liu Y[15]對(duì)52例肝癌組織和20例正常肝組織進(jìn)行了研究，得出COX-2基因可能通過(guò)調(diào)節(jié)P-gp而參與肝癌細(xì)胞的多藥耐藥。Li Y，Tan BB收集并研究了胃癌術(shù)后的56例原發(fā)腫瘤標(biāo)本和成對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織，發(fā)現(xiàn)COX-2和耐藥蛋白P-gp、GST-π在轉(zhuǎn)移性淋巴組織中明顯高于原發(fā)性腫瘤，在原發(fā)性腫瘤中COX-2和GST-π的表達(dá)呈正相關(guān)，在轉(zhuǎn)移性淋巴組織中COX-2和耐藥蛋白P-gp的表達(dá)呈正相關(guān)[16]。此外，Saikawa Y等[17]研究發(fā)現(xiàn)COX-2的過(guò)度表達(dá)可誘導(dǎo)增加MRP1在結(jié)腸癌細(xì)胞系TR-5中的表達(dá)，導(dǎo)致了結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥，同時(shí)還證實(shí)了用選擇性COX-2抑制劑JTE-522預(yù)處理TR-5細(xì)胞，可以恢復(fù)這些細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。多項(xiàng)研究表明，COX-2的表達(dá)可上調(diào)多種耐藥蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥性，降低腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，導(dǎo)致化療的失敗。這些研究均提示COX-2的抑制劑可能對(duì)腫瘤的預(yù)防及治療方面起到良好的作用。

3 COX-2抑制劑的抗腫瘤作用及其與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)腫瘤多藥耐藥的影響

3.1 COX-2抑制劑對(duì)腫瘤的抑制作用 COX-2抑制劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)中，主要是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增生和腫瘤血管的生成以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低腫瘤細(xì)胞侵襲力等機(jī)制來(lái)抑制多種腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌[18]、子宮內(nèi)膜癌[19]、胰腺癌[20]、卵巢癌等的發(fā)生、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移等。

選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布及尼美舒利在體內(nèi)外均可顯著抑制肺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡[21]，同時(shí)抑制移植瘤中COX-2的表達(dá)，且這種抑制作用呈明顯的時(shí)間、劑量依賴性[22]。選擇性COX-2抑制劑可以有效地抑制COX-2的表達(dá)，將乳腺癌MCF-7和mda-mb-231細(xì)胞的細(xì)胞周期阻止在G0/G1期，使S期的細(xì)胞明顯減少，抑制腫瘤細(xì)胞的增生[23]；可抑制肝癌細(xì)胞的自我更新和藥物泵功能，耗盡CD44+/CD133和肝癌干細(xì)胞(HCSC)，亦可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ，從而抑制Akt和擾亂HCSC擴(kuò)張，以達(dá)到治療肝癌作用[24]；也可通過(guò)P13K/Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞SGC-7901的凋亡與自噬等[25]，以上的這些研究通過(guò)不同的機(jī)制證明了COX-2抑制劑對(duì)多種腫瘤的抑制作用，為抗腫瘤的治療開(kāi)發(fā)了新途徑。

3.2 COX-2抑制劑聯(lián)合化療藥物對(duì)腫瘤多藥耐藥的影響 研究已證明，選擇性COX-2抑制劑可通過(guò)多種途徑抑制多種腫瘤的發(fā)展，并可與多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用共同發(fā)揮抗腫瘤作用。COX-2可促進(jìn)MDR表達(dá)，推測(cè)COX-2的抑制劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)多藥耐藥蛋白來(lái)降低腫瘤的耐藥性，從而增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用。

在Kang HK等的研究中發(fā)現(xiàn)，COX-2與MRP1在肺癌A549細(xì)胞中呈高度表達(dá)，且COX-2抑制劑塞來(lái)昔布可以以COX-2非依賴途徑下調(diào)MRP1蛋白在肺癌A549細(xì)胞中的表達(dá)，從而增加化療藥物的細(xì)胞毒性，降低藥物對(duì)腫瘤產(chǎn)生的耐藥性[26]；塞來(lái)昔布與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用后，可通過(guò)抑制MDR1的表達(dá)起到調(diào)節(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的化療敏感性[27]；與抗癌藥阿霉素聯(lián)用可以通過(guò)依賴COX-2的途徑下調(diào)MDR1的表達(dá)，進(jìn)而增加了抗癌藥阿霉素在肝癌細(xì)胞中的累積，同時(shí)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子AP-1參與了塞來(lái)昔布對(duì)耐藥蛋白的下調(diào)[28]，塞來(lái)昔布亦可降低COX-2的蛋白表達(dá)，抑制P-gp的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而扭轉(zhuǎn)人類乳腺癌耐藥細(xì)胞的耐藥性[29]。

此外，COX-2抑制劑羅非昔布可能通過(guò)降低耐藥蛋白MRP和GST-pi在胃癌中的表達(dá)，增加胃癌細(xì)胞對(duì)各種抗癌劑如順鉑(DDP)和依托泊苷的敏感性[30]。聯(lián)合應(yīng)用COX-2抑制劑依托度酸和紫杉醇后，在子宮內(nèi)膜癌耐藥細(xì)胞中呈正相關(guān)表達(dá)的COX-2和MDRmRNA均明顯下降[31]。另外，應(yīng)用順鉑和(或)多西紫杉醇同時(shí)聯(lián)合COX-2抑制劑，可增加卵巢癌細(xì)胞內(nèi)鉑類藥物濃度，同時(shí)對(duì)耐順鉑的細(xì)胞株研究亦發(fā)現(xiàn)同樣結(jié)果[32]。

以上研究結(jié)果說(shuō)明不同的選擇性COX-2抑制劑與化療藥物聯(lián)合使用后，可通過(guò)降低多種腫瘤耐藥蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減輕腫瘤的耐藥性，起到部分逆轉(zhuǎn)耐藥的作用，從而增強(qiáng)化療藥物的療效，改善患者預(yù)后。

4 結(jié)語(yǔ)

以上的多項(xiàng)研究表明，選擇性COX-2抑制劑可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和降低癌細(xì)胞侵襲能力等多種機(jī)制抑制多種腫瘤的發(fā)展，且與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用后可減少耐藥性的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤的敏感性，但腫瘤的耐藥是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，現(xiàn)階段還沒(méi)有能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的藥物上市，因此，為進(jìn)一步提高化療藥物的抗腫瘤作用，對(duì)逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的研究已成為目前抗腫瘤研究中的熱點(diǎn)，相信在各界研究人員的不斷努力下，選擇性COX-2抑制劑與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)為解決化療的耐藥問(wèn)題作出貢獻(xiàn)。

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In recent years，the malignant tumor mortality rate has increased year by year，which is closely related to the subsequent multidrug resistance caused by the long-term effect of anti-cancer drugs.The emergence of tumor drug resistance is an important cause resulting in failure of chemotherapy and the progress of the disease.Cyclooxygenase-2(COX-2)is a key enzyme catalyzing arachidonic acid to generate a variety of prostaglandins，which expresses in a wide variety of tumors and participate in the occurrence of tumor drug resistance，thus reduces the efficacy of chemotherapy.COX-2 inhibitors can inhibit the growth of tumor cells，and reduce the expression of drug resistance proteins.Therefore，to reverse drug resistance of tumor cells，enhance the sensitivity of antitumor drugs in tumor patients，and to improve the treatment effect，the research on anti-tumor effect of COX-2 inhibitors in combination with chemotherapeutic drugs has become a focus.

Cyclooxygenase-2 inhibitors；Tumour；Multidrug resistance

2014-12-01)

1005-619X(2015)04-0360-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.04.009

010010 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重大科研項(xiàng)目資助(NYFY ZD 2012001)

張卿