散發(fā)性腦淀粉樣血管病的危險(xiǎn)因素及治療方法的研究進(jìn)展

曾凡，王延江

腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是指淀粉樣蛋白在軟腦膜和腦皮質(zhì)血管，尤其是腦小動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)沉積為特征的一種腦血管病變[1]。CAA分為遺傳性和散發(fā)性兩種類型，病理機(jī)制涉及包括β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、胱抑素C、朊蛋白、ABri/ADan蛋白、甲狀腺素運(yùn)載蛋白（transthyretin）、凝溶膠蛋白（gelsolin）和免疫球蛋白輕鏈淀粉樣蛋白在內(nèi)的多種不同類型的淀粉樣蛋白[2]。其中散發(fā)性CAA主要與Aβ相關(guān)，是最常見(jiàn)的CAA類型；其他類型淀粉樣蛋白的編碼基因突變可導(dǎo)致遺傳性CAA。散發(fā)性CAA是一種老年人中常見(jiàn)的顱內(nèi)微血管病，80%以上的阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者和30%年齡大于60歲的非癡呆老年人均存在散發(fā)性CAA[3-4]。目前尚無(wú)有效的CAA防治方法。本文主要探討散發(fā)性CAA危險(xiǎn)因素及防治方法的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 腦內(nèi)產(chǎn)生CAA及相關(guān)病變的主要機(jī)制

腦內(nèi)的Aβ主要包括Aβ40和Aβ42，主要由神經(jīng)元和腦內(nèi)其他細(xì)胞產(chǎn)生，具有神經(jīng)毒性，沉積在腦內(nèi)胞外間隙和血管壁，損害神經(jīng)元和血管壁。腦內(nèi)Aβ的水平取決于產(chǎn)生和清除之間的平衡，Aβ清除機(jī)制在老齡化等病理?xiàng)l件下均受到不同程度的影響，導(dǎo)致Aβ清除障礙而沉積于腦內(nèi)[5-6]。Aβ42更容易相互聚集，沉積在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)形成老年斑；而Aβ40不易聚集，往往在通過(guò)毛細(xì)血管基底膜和腦內(nèi)動(dòng)脈壁中膜時(shí)沉積在血管壁，從而導(dǎo)致CAA形成。

腦內(nèi)存在CAA表現(xiàn)時(shí)不一定會(huì)引起CAA相關(guān)病變（CAA-related disorders），因?yàn)楹笳弋a(chǎn)生的機(jī)制除了淀粉樣蛋白沉積于腦血管壁以外，還包括繼發(fā)性血管損傷（如破裂、阻塞、炎癥、氧化應(yīng)激損傷等）這一關(guān)鍵過(guò)程。在正常老年人腦中存在的輕度CAA可不表現(xiàn)任何癥狀，這種淀粉樣蛋白沉淀通常被視為老齡化的一種特征表現(xiàn)。而中重度的CAA，即已產(chǎn)生繼發(fā)性血管損傷時(shí)則可導(dǎo)致腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、認(rèn)知功能下降、腦白質(zhì)病變、短暫局灶性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)等CAA相關(guān)病變。

2 CAA及相關(guān)病變的危險(xiǎn)因素

CAA及相關(guān)病變的危險(xiǎn)因素可分為遺傳和非遺傳因素兩大類。研究表明ApoE基因同時(shí)是散發(fā)性CAA和AD的重要遺傳危險(xiǎn)因素，其中ε4等位基因同腦梗死相關(guān)，ε2等位基因則與CAA相關(guān)ICH和血腫擴(kuò)大相關(guān)[7-8]；同時(shí)ε2/ε4基因型還會(huì)增加ICH早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。在顱腦外傷的患者中ε4等位基因攜帶者更易發(fā)生CAA[10]，提示遺傳和環(huán)境因素相互作用可能影響CAA的發(fā)展。除了ApoE基因外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、早老蛋白1、α1-抗糜蛋白酶、腦啡肽酶、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、補(bǔ)體受體1等蛋白的編碼基因多態(tài)性都可能是CAA的遺傳危險(xiǎn)因素[2]。這些遺傳因素在CAA發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的生物學(xué)功能還有待進(jìn)一步研究。

除了年齡增長(zhǎng)和AD兩大公認(rèn)的危險(xiǎn)因素外[11]，一些可干預(yù)的非遺傳因素也可能促使CAA相關(guān)病變發(fā)生，主要包括高血壓病和溶栓、抗凝或抗血小板藥物的使用。研究表明降壓治療能夠減少CAA相關(guān)ICH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[12]，同時(shí)尸檢確診CAA且存在ICH患者的高血壓病患病率明顯高于有CAA但未發(fā)生ICH的患者[13]，提示高血壓病是造成CAA患者發(fā)生ICH的重要影響因素。高血壓可能通過(guò)影響CAA相關(guān)血管病變（CAA-associated vasculopathies），尤其是引起纖維素樣壞死促使ICH的發(fā)生和發(fā)展[2]。研究顯示CAA是接受溶栓治療的急性心肌梗死、肺栓塞、缺血性卒中患者或口服華法林人群發(fā)生ICH的危險(xiǎn)因素[14]。阿司匹林等抗血小板藥物的使用也與CAA相關(guān)腦葉微出血相關(guān)[15]。系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)在AD患者中未使用阿司匹林者均未發(fā)生ICH，而使用阿司匹林的患者有3.2%發(fā)生了ICH。由于AD腦內(nèi)大多同時(shí)存在CAA，因此研究者推測(cè)使用阿司匹林可能會(huì)增加CAA相關(guān)ICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3 CAA治療方法研究進(jìn)展

CAA相關(guān)病變的發(fā)生主要包括淀粉樣蛋白沉積于腦血管壁以及繼發(fā)血管損傷兩個(gè)重要過(guò)程。如何防止腦血管內(nèi)Aβ沉積是CAA預(yù)防和治療的第一步[2]。研究表明抗Aβ免疫治療和一些天然多酚類物質(zhì)有望通過(guò)減少Aβ產(chǎn)生、抑制Aβ沉積或促進(jìn)Aβ清除，防止腦血管內(nèi)的Aβ沉積。

3.1 免疫治療 根據(jù)前期AD免疫治療經(jīng)驗(yàn)，為防止CAA中淀粉樣蛋白沉積目前研究最多的仍是抗Aβ免疫治療。免疫治療是通過(guò)采用Aβ疫苗接種產(chǎn)生抗Aβ抗體（主動(dòng)免疫治療），或直接使用抗Aβ抗體（被動(dòng)免疫治療）抑制Aβ沉積、促進(jìn)Aβ沉積的清除，從而實(shí)現(xiàn)防治CAA的作用。前期研究結(jié)果表明抗Aβ抗體在AD免疫治療中整體效果不佳[17]。免疫抑制Aβ42能防止年輕APP轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)老年斑的沉積，并清除老年轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的致密斑塊[18]，而長(zhǎng)期接受抗Aβ免疫治療雖然可以清除Aβ斑塊，卻不能改善AD患者的認(rèn)知功能，在治療初期還會(huì)引起CAA加重、微出血、自身免疫性腦膜腦炎等并發(fā)癥[19]。研究顯示AD患者接受免疫治療后腦內(nèi)血管壁上斑塊來(lái)源的Aβ42沉積量較未接受免疫治療的AD患者顯著增加[20]，這種加重的CAA病變同時(shí)累及腦皮質(zhì)和軟腦膜的動(dòng)脈和小動(dòng)脈。觀察免疫治療后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的AD患者腦組織發(fā)現(xiàn)，在老年斑逐漸減少的同時(shí)血管壁Aβ42沉積逐漸加重，腦實(shí)質(zhì)的可溶性Aβ水平也不斷增加[20]。提示抗Aβ免疫治療可能僅僅是造成腦內(nèi)Aβ的重新分布而并不能將其有效清除。然而少數(shù)研究結(jié)果表明抗Aβ免疫治療仍有望治療AD。2例接受免疫治療后長(zhǎng)達(dá)5年AD患者的尸檢結(jié)果顯示除腦內(nèi)老年斑大量減少外，CAA相關(guān)病變也非常輕微[20]。提示經(jīng)過(guò)足夠的時(shí)間，斑塊來(lái)源的Aβ也許能通過(guò)血管周?chē)馨突亓魍緩角宄?/p>

一項(xiàng)研究分別在AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦室內(nèi)或腹腔內(nèi)注射抗Aβ抗體，發(fā)現(xiàn)二者均可減少腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的老年斑沉積、星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和軸突變性，改善了小鼠的認(rèn)知功能，但前者所需抗體劑量?jī)H是后者的2%～10%；更重要的是較腹腔給藥而言，腦室內(nèi)給藥總體上能夠減輕CAA及其相關(guān)微出血[21]。提示兩種給藥途徑可能涉及不同的Aβ清除機(jī)制，為AD和CAA的免疫治療提供了新思路，抗Aβ免疫治療應(yīng)用于CAA治療存在可能性。有研究采用多光子成像系統(tǒng)動(dòng)態(tài)觀察Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠接受抗Aβ被動(dòng)免疫治療后腦內(nèi)CAA的變化情況，發(fā)現(xiàn)從管壁有Aβ沉積的軟腦膜血管內(nèi)直接給藥，可以在減少抗體劑量和治療時(shí)間的前提下獲得顯著的CAA治療效果[22]。上述動(dòng)物研究提示抗Aβ的被動(dòng)免疫治療可能存在一個(gè)相對(duì)安全的治療時(shí)間窗，而通過(guò)中樞（腦室內(nèi)、腦血管內(nèi)）直接給藥的途徑有可能在不引起血管病變等副作用的同時(shí)有效清除Aβ斑塊并減輕CAA。

除上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，一項(xiàng)關(guān)于人源化單克隆抗體ponezumab（PF-04360365）在CAA相關(guān)出血中的安全性、耐受性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和療效的2期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（NCT01821118，https://clinicaltrials.gov）也正在進(jìn)行。ponezumab是一種針對(duì)Aβ40羧基端的抗體，最初開(kāi)發(fā)時(shí)用于AD的免疫治療。該抗體的安全性在AD臨床試驗(yàn)中已經(jīng)得到了初步驗(yàn)證，但其在CAA患者中的治療效果和安全性尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

以轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β1轉(zhuǎn)基因小鼠為CAA動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻腔給予黏膜免疫佐劑Protollin后能夠激活巨噬細(xì)胞，并使巨噬細(xì)胞中胰島素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）表達(dá)上調(diào)，減輕小鼠腦內(nèi)CAA相關(guān)病理改變及血腦屏障損害，同時(shí)改善了小鼠認(rèn)知功能[23]。這提示巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑有望成為一種減少CAA及其相關(guān)微出血，并改善認(rèn)知功能的新型CAA免疫治療方法。

3.2 天然多酚類物質(zhì) 一些天然多酚類物質(zhì)具有AD保護(hù)作用。表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是綠茶中最主要的多酚類成分，能通過(guò)抑制從無(wú)規(guī)則卷曲到β折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變促進(jìn)非毒性Aβ纖維的產(chǎn)生[24-25]。姜黃素（一種從姜黃根狀莖中分離出的聯(lián)苯酚）可降低AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)老年斑沉積、不溶性和可溶性Aβ水平[26]，并能抑制Aβ寡聚化，促進(jìn)非毒性Aβ纖維的形成從而減輕Aβ神經(jīng)毒性[27-28]。白藜蘆醇（resveratrol）是一種富含于紅酒和多種植物中的非黃酮類多酚，能減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用[29]，同時(shí)能夠直接與Aβ單體和Aβ纖維結(jié)合，抑制Aβ聚集并將毒性寡聚體轉(zhuǎn)變?yōu)榉嵌拘援a(chǎn)物[30-31]。此外，黃酮類物質(zhì)、橄欖多酚等物質(zhì)都具有一定程度的抑制Aβ聚集和清除Aβ作用。這些天然多酚類物質(zhì)能否在CAA的預(yù)防或治療中發(fā)揮安全有效的作用有待進(jìn)一步研究。

3.3 控制非遺傳危險(xiǎn)因素 防止淀粉樣蛋白沉積于血管壁固然重要，如何避免CAA誘導(dǎo)的血管損傷也應(yīng)得到足夠重視。如前所述，高血壓病及使用溶栓、抗凝或抗血小板藥物均是造成CAA相關(guān)ICH的非遺傳危險(xiǎn)因素，控制這些非遺傳危險(xiǎn)因素有利于避免CAA相關(guān)ICH的發(fā)生。然而，CAA導(dǎo)致受累血管受損和破裂的具體機(jī)制尚不清楚。CAA與平滑肌細(xì)胞死亡、內(nèi)膜閉塞改變、透明變性、微動(dòng)脈瘤形成、纖維素樣壞死等血管病變相關(guān)，纖維素樣壞死則與CAA相關(guān)ICH有著密切聯(lián)系。沉積于血管壁的Aβ可以誘發(fā)炎性介質(zhì)釋放、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激損傷、血腦屏障通透性改變及細(xì)胞毒性等多個(gè)病理改變[32]。雖有證據(jù)表明ApoE ε2與CAA相關(guān)ICH和血管壁脆性增加關(guān)系密切，但目前尚不完全清楚ApoE在CAA發(fā)病機(jī)制中的作用。今后CAA相關(guān)病變的治療方案可以從上述導(dǎo)致血管壁損傷的因素中尋找合適靶點(diǎn)。

3.4 依達(dá)拉奉 依達(dá)拉奉是目前廣泛用于缺血性卒中的氧自由基清除劑。我們的近期研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能與Aβ結(jié)合，抑制Aβ聚集并促進(jìn)已形成的Aβ纖維解聚；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，依達(dá)拉奉可通過(guò)抑制Aβ沉積和拮抗APP的β剪切減輕AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ沉積，減弱氧化應(yīng)激損傷和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，抑制tau蛋白過(guò)度磷酸化，減少神經(jīng)元死亡和軸突變性，最終改善小鼠認(rèn)知功能[33]。而且還發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能在不增加腦內(nèi)微出血的前提下顯著改善小鼠腦內(nèi)CAA[33]。由于氧化應(yīng)激損傷是CAA相關(guān)血管病變的重要影響因素之一，依達(dá)拉奉作為一種安全性已得到證實(shí)的活性氧清除劑，有望成為新型CAA防治藥物。

綜上所述，雖然目前抗Aβ免疫治療對(duì)AD的療效不佳，但如果能找到合適的治療時(shí)間窗、給藥途徑以及免疫調(diào)節(jié)劑，其在CAA中的應(yīng)用還有很大的發(fā)展空間。此外，Aβ蛋白的25～35位氨基酸是其相互聚集、產(chǎn)生神經(jīng)毒性的關(guān)鍵部位[34]，能否以此為靶點(diǎn)建立有效的CAA免疫治療方式尚待研究。天然多酚類物質(zhì)和臨床藥物依達(dá)拉奉對(duì)CAA的防治作用需要通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。同時(shí)，在控制CAA及相關(guān)病變危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索CAA所致血管壁損傷的發(fā)生機(jī)制，亦對(duì)CAA防治具有重要意義。

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【點(diǎn)睛】

淀粉樣蛋白沉積于腦血管壁、繼發(fā)血管損傷兩個(gè)關(guān)鍵致病過(guò)程是腦淀粉樣血管病的防治靶點(diǎn)。