腦微出血：共識、困惑與研究方向

田成林

對腦微出血（cerebral microbleed，CMB）的認識是影像技術(shù)發(fā)展牽引疾病研究的典型代表。隨著磁共振T2*梯度回波序列（T2star gradient-recalled echo，T2*GRE）和磁敏感加權(quán)（susceptibility-weighted imaging，SWI）序列的廣泛應用，1.5T、3.0T場強的磁共振儀的逐漸普及，CMB成為影像和神經(jīng)內(nèi)、外科醫(yī)師經(jīng)常遇到一種影像發(fā)現(xiàn)，對其關(guān)注度也迅速升溫，相關(guān)研究報道呈爆炸式增長。對CMB的影像特征、病理基礎(chǔ)、危險因素和發(fā)生機制已經(jīng)獲得比較一致的研究結(jié)果，但對CMB臨床意義的認識還有待深入，特別是需要更高級別的研究結(jié)果為治療決策提供依據(jù)。

GRE T2*和SWI影像上的圓點狀低信號被視為CMB的影像標志。病理和影像的對比研究證實，這種低信號改變多數(shù)為陳舊出血和含鐵血黃素沉積所致，伴隨的血管病變多數(shù)為小動脈的脂質(zhì)玻璃樣變和淀粉樣血管病。個別情況下，低信號由血管壁的假性鈣化、微動脈瘤和扭曲的夾層血管所致[1]。SWI序列診斷CMB的可靠性高于GRE T2*序列[2]，高場強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（7.0T、3.0T）優(yōu)于低場強MRI（1.5T）[3-4]。

CMB可見于無腦血管病和癡呆病史的“健康老年人群”，高齡和高血壓是“健康人群”中最明確的CMB危險因素。有卒中史的患者中，CMB的患病率進一步升高，腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者中CMB的患病率又高于缺血性卒中（ischemic stroke，IS）患者。腔隙性梗死患者又依次高于大動脈粥樣性梗死和心源性梗死患者[5-7]。輕度認知功能障礙、阿爾茨海默病、路易體癡呆和額、顳葉癡呆患者中CMB的患病率也高于認知功能正常人群，與疾病伴發(fā)的淀粉樣血管病可能是其病理基礎(chǔ)[6]。在以伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）為代表的遺傳性小血管病、moyamoya病和感染性心內(nèi)膜炎中，CMB也是常見的影像表現(xiàn)[8]。

根據(jù)CMB的部位，可以分為3種類型：位于皮層灰質(zhì)內(nèi)或緊鄰皮層下的“皮層”CMB、位于深部白質(zhì)或灰質(zhì)核團的“深部”CMB以及同時累及深部或皮層的“混合型”CMB。以脂質(zhì)玻璃樣變?yōu)椴±硖卣鞯摹案哐獕盒孕⊙懿　笔巧畈緾MB的基礎(chǔ)，而淀粉樣血管病導致的CMB主要位于皮層部位。不難理解，腔隙性梗死和腦白質(zhì)病變等其他腦小管病的影像和臨床表現(xiàn)經(jīng)常與CMB同時存在，并密切相關(guān)[8]。

CMB已被證明是認知功能損害的獨立危險因素，且CMB對認知功能的損害與CMB的部位和數(shù)量有關(guān)。執(zhí)行功能障礙患者的額葉和基底節(jié)CMB數(shù)量高于無執(zhí)行功能障礙者[9]。額、顳葉CMB可能與語義記憶、視空間記憶以及心理活動速度的損害有關(guān)，基底節(jié)區(qū)CMB可能與注意力和計算力損害有關(guān)，而丘腦CMB可能導致認知功能總體評分降低和定向力障礙[9]。當CMB數(shù)量超過5個時，除記憶以外的其他認知域損害的程度更為嚴重[10]。卒中患者中，CMB也是抑郁的促發(fā)因素[11]。

除與認知功能損害有關(guān)外，CMB還預示更高的卒中風險。在健康人群中，存在CMB者未來ICH和IS風險同時升高[8]。一項匯總分析顯示，在IS和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者中，伴CMB的患者其卒中復發(fā)風險高于無CMB的患者［比值比（odds，ratio，OR）2.25；95%可信區(qū)間（confidenc interval，CI）1.70～2.98］；伴CMB患者的ICH風險（OR 8.52，95%CI 4.23～17.18）高于IS（OR 1.55，95%CI 1.12～2.13）。在不同人種的IS/TIA患者中，CMB可能具有不同的預后意義。亞裔人群中，伴CMB者主要表現(xiàn)為ICH風險升高（OR 10.43，95%CI 4.59～23.72），而IS風險升高不顯著（OR 1.30，95%CI 0.88～1.93）。西方（主要來自歐洲）白種人中，伴CMB者IS風險顯著升高（OR 2.23，95%CI 1.29～3.85），而ICH風險僅有輕微升高的趨勢（OR 3.87，95%CI 0.91～16.4）[12]。在ICH患者中，CMB增加ICH復發(fā)風險，CMB數(shù)量與ICH復發(fā)風險呈正相關(guān)，且ICH復發(fā)的位置與CMB的位置有一致性[8，13]。

CMB患者在面臨ICH風險升高的同時，又經(jīng)常存在抗栓治療指征。CMB是否增加抗栓治療相關(guān)性ICH的風險自然成為關(guān)注的焦點。一項包括1 460例ICH和3 817例IS/TIA的匯總分析顯示，使用華法林或抗血小板藥物的ICH患者中，CMB的患病率高于未用抗栓治療的

ICH患者（抗凝：OR 2.7，95%CI 1.6～4.4；抗血小板：OR 1.7；95%CI 1.3～2.3），提示CMB增加抗凝和抗血小板相關(guān)ICH風險。對768例接受抗栓治療卒中和TIA（ICH 90例，IS 555例，TIA 123例）患者的隨訪數(shù)據(jù)顯示，CMB使未來ICH風險增加（OR 12.1，95%CI 3.4～42.5）[14]。香港地區(qū)的一項前瞻性研究顯示，對接受單一抗栓治療（其中主要是抗血小板）的908例急性IS患者隨訪26個月，有CMB的患者中ICH發(fā)生率為4.4%，無CMB者為0.6%，并且ICH風險隨CMB數(shù)量的增加而升高[15]。

兩篇薈萃分析顯示，有CMB的急性IS患者在接受溶栓治療以后，癥狀性ICH有增加的趨勢，并與CMB的數(shù)量有關(guān)，但由于原始研究的局限性還不能得出肯定的結(jié)論[16-17]。

CMB已被證明是華法林相關(guān)性ICH的危險因素。先前服用華法林增加腦葉ICH患者死亡風險，當存在腦葉多發(fā)CMB時這一趨勢更加明顯[8]。

在CMB增加抗血小板、抗凝和溶栓相關(guān)的ICH風險的背景下，如何制訂治療決策是亟待破解的難題。腦葉多發(fā)CMB多由淀粉樣血管病所致，抗凝治療會增高ICH風險[5，8]，因此，普遍認為對腦葉多發(fā)CMB患者不予抗凝治療。此外，在其他有抗凝、抗血小板或溶栓治療指征的患者中，還沒有證據(jù)表明CMB帶來的ICH風險增加會抵消或超過治療獲益。但由于現(xiàn)有研究證據(jù)的局限性，CMB仍是臨床醫(yī)生進行治療決策時面臨的一大困惑。破解這一難題應從兩個方面入手，一是尋找合適的人群，二是尋找合適的藥物。尋找合適的人群即對CMB患者進一步分層，以發(fā)現(xiàn)仍舊能夠從抗血小板、抗凝和溶栓治療中獲益的人群，或反之為出血風險超過獲益的人群。根據(jù)目前的研究結(jié)果，分層可參考的依據(jù)主要是CMB的數(shù)量和出血的部位。阿司匹林和華法林在IS二級預防中使卒中絕對風險下降為0.69%～2.49%和6%，當微出血的數(shù)量超過5個時，ICH絕對風險可達7.6%，超過治療獲益[15，18]。因此5個CMB或許可作為未來研究中一個供參考的界值。尋找合適的藥物是比較不同的抗血小板藥物、新型口服抗凝藥與華法林導致CMB患者ICH風險升高的程度是否一致，以其發(fā)現(xiàn)適用于CMB患者的抗栓治療藥物。

除了作為腦小血管病的影像標志，CMB還直接參與認知功能損害的病理機制，因此，延緩和阻止CMB的數(shù)量增加是CMB治療中的一個重要方面，針對微血管內(nèi)皮、血腦屏障和神經(jīng)炎癥等環(huán)節(jié)的藥物可能具有潛在的預防CMB的價值[19]。

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