吸入性糖皮質(zhì)激素對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病治療效果的Meta分析

楊巧玉 聶漢祥 何 青

武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北武漢 430060

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)氣流受限為特征的可預(yù)防、可治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺組織和氣道對有毒有害顆粒異常慢性炎性反應(yīng)相關(guān)[1]。COPD 患病率高、病死率高，造成巨大的社會負(fù)擔(dān)。 近年來COPD 患者的發(fā)病率和病死率顯著上升，盡管抗感染、擴(kuò)張支氣管等綜合治療對COPD 患者急性發(fā)作有一定的作用，但仍不能有效阻止其進(jìn)展和復(fù)發(fā)。 延緩癥狀、提高生命質(zhì)量是COPD 穩(wěn)定期的治療目標(biāo)[2]。盡管糖皮質(zhì)激素具有廣泛的抗感染作用，但長期服用副作用較多。 研究表明，COPD 急性加重期患者應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids）能夠促進(jìn)癥狀緩解和肺功能恢復(fù)，但是目前應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期COPD 患者仍存在著爭議[3]。 本系統(tǒng)評價旨在評價吸入性糖皮質(zhì)激素對穩(wěn)定期COPD 患者生命質(zhì)量及肺功能改善情況，為吸入性糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期患者的臨床療效提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBASE、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）、萬方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫。查找吸入性糖皮質(zhì)激素治療和常規(guī)治療方法治療穩(wěn)定期COPD 的隨機(jī)對照試驗，檢索時間為建庫至2014 年10 月。 外文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞為：“stable chronic obstructive pulmonary disease”、“inhaled corticosteroids”。中文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞為：“慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期/慢阻肺穩(wěn)定期”、“吸入性糖皮質(zhì)激素”。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 納入所有比較安慰劑組或者常規(guī)治療組與吸入性糖皮質(zhì)激素或者常規(guī)治療加上吸入性糖皮質(zhì)激素組的隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法。1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合美國胸科學(xué)會（ATS）關(guān)于COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]或我國2002、2007 年中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會關(guān)于COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；②均處于疾病的穩(wěn)定期；②無長期使用吸入性糖皮質(zhì)激素史；③經(jīng)治療后病情穩(wěn)定1 個月以上；④可以正確使用吸入裝置；⑤能夠配合治療；⑥無使用糖皮質(zhì)激素史。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①支氣管哮喘；②活動性結(jié)核者；③支氣管擴(kuò)張者；④消化性潰瘍活動期者；⑤1 個月內(nèi)有使用糖皮質(zhì)激素史者；⑥精神病癥狀未控制者；⑦嚴(yán)重高血壓病[收縮壓/舒張壓＞180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]者；⑧糖尿病患者血糖不穩(wěn)定者（血糖＞8 mmol/L）；⑨其他全身性疾病嚴(yán)重危害生命者。

1.2.4 干預(yù)措施 實驗組和對照組均采用包括氧療、祛痰與按需吸入沙丁胺醇等常規(guī)治療措施。實驗組在此基礎(chǔ)上加上吸入性糖皮質(zhì)激素。

1.2.5 測量指標(biāo) 兩組均于治療前后進(jìn)行肺功能第1秒用力呼氣量（FEV1）測定，呼吸困難評分、6 min 步行距離（6-MWD）、生命質(zhì)量評價，并記錄治療過程中急性加重次數(shù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

偏倚風(fēng)險評估由2 名評價員按照根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊[7]偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)獨立評估納入的隨機(jī)對照研究（RCT），如遇爭議，則討論解決。 從以下方面進(jìn)行評價：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②分配方案的隱藏；③盲法的實施；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤無選擇性報告結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.4 資料提取

閱讀全文后由2 位評價員獨立進(jìn)行資料提取，若遇爭議則由第3 位評價員介入進(jìn)行討論。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時間、發(fā)表雜志等；②實驗組與對照組情況，包括納入例數(shù)、年齡、性別比率、隨訪時間、干預(yù)措施等；③結(jié)局指標(biāo)，包括肺功能，呼吸困難評分、6-MWD、生命質(zhì)量評價及急性加重次數(shù)。在涉及含有多組研究的RCT 時，提取符合條件的實驗組與對照組。 對于納入研究數(shù)據(jù)單位不同者，將其換算成相同的單位。 如將天數(shù)換算成周數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。 通過χ2檢驗和I2檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P ≥0.1，I2≤50%，提示研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。若P ＜0.1，I2＞50%，說明研究結(jié)果存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，如果無法找到明顯異質(zhì)性來源時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若存在明顯異質(zhì)性，不能進(jìn)行Meta 分析，則僅用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)179 篇，經(jīng)閱讀文題和（或）摘要后剔除不合格、重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)。 最終納入8 項RCT[8-15]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入的8 篇文獻(xiàn)中，8 篇文獻(xiàn)對呼吸困難、肺功能進(jìn)行了研究，有6 篇文獻(xiàn)對生命質(zhì)量評分、6-MWD進(jìn)行了研究，5 篇文獻(xiàn)研究了急性加重患者人均門診及住院次數(shù)，2 篇文獻(xiàn)報道了急性加重患者住院人數(shù)見表1。根據(jù)Cochrane Reviewer's Handbook 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對RCT 進(jìn)行質(zhì)量評價并分級見表2。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 穩(wěn)定期COPD 患者使用吸入性糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療對肺功能FEV1的影響 納入8 篇文獻(xiàn)， 研究對象均為穩(wěn)定期COPD 患者，其中實驗組接受糖皮質(zhì)激素治療，共計426 例，對照組接受常規(guī)治療，共計418 例。 治療后分別測定肺功能FEV1。 研究各組間有異質(zhì)性（P ＜0.00001，I2=82%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，SMD=0.83，95%CI:0.49～1.16， 提示接受吸入性糖皮質(zhì)激素治療的患者FEV1高于接受常規(guī)治療患者，見圖2。 本次研究說明實驗組的FEV1值均大于對照組。 經(jīng)Z檢驗，總體效應(yīng)檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.00001），說明吸入性糖皮質(zhì)激素對COPD肺功能FEV1有明顯改善作用。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3.2 使用吸入性糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療的呼吸困難分級評分比較 呼吸困難分級：采用英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難量表評價[16]，呼吸困難程度越重，評分越高；8 項臨床研究的異質(zhì)性檢驗中，I2=95%，P ＜0.00001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并WMD=-2.34，95%CI:-3.15～-1.53，其臨床意義為實驗組的呼吸困難評分的均數(shù)小于對照組，見圖3。 經(jīng)Z 檢驗，總體效應(yīng)檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.00001)，說明吸入性糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療比較，呼吸困難評分低，呼吸困難程度輕。

圖4 兩組患者6 min 行走距離改善情況比較

2.3.3 使用吸入性糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療的6-MWD 評分比較6-MWD 即患者休息15 min 后盡力快速步行，記錄6 min 所能步行的距離。 6 項臨床研究的異質(zhì)性，I2=0%，P = 0.72，故采用固定效應(yīng)模型，見圖4。 合并SMD=0.33， 95%CI：0.17～0.49。經(jīng)Z 檢驗，總體效應(yīng)檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.00001）。說明吸入性糖皮質(zhì)激素能顯著增加穩(wěn)定期COPD 患者6-MWD。2.3.4 使用吸入性糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療的生命質(zhì)量評分比較 生命質(zhì)量評分采用蔡映云[17]制訂的生命質(zhì)量評分表，采用問卷調(diào)查的方式進(jìn)行評定。分值越大，評分越高，生命質(zhì)量越差。6 項臨床研究的異質(zhì)性，I2=77%，P ＜0.0006，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖5。 合并WMD=-1.89，95%CI：（-2.3～-1.48）。經(jīng)Z 檢驗，總體效應(yīng)檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.00001）。說明使用吸入性糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療比較， 生命質(zhì)量評分低，生命質(zhì)量好。

圖5 兩組患者生命質(zhì)量評分比較

2.3.5 使用吸入性糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療的急性加重評分比較 急性加重標(biāo)準(zhǔn)指氣促、咳嗽、咳痰加重1 周或以上，需對常規(guī)用藥加以調(diào)整，記錄療程中急性加重患者的門診及住院次數(shù)。 5 項研究統(tǒng)計了人均門診及住院次數(shù)，另有2 項報道了急性加重人數(shù)，均顯示使用吸入性糖皮質(zhì)激素能夠減少患者急性加重次數(shù)。

2.4 發(fā)表偏倚的控制

采用Review Manager 對肺功能FEV1（圖6）、呼吸困難分級評分（圖7）、6-MWD（圖8）、生命質(zhì)量評分（圖9）分析繪制漏斗圖，漏斗圖存在有一定的不對稱性，然而研究總體均處于95%CI 線之間，提示存在發(fā)表偏倚的可能性，可能與文獻(xiàn)納入質(zhì)量有關(guān)。

圖6 肺功能第一秒用力呼氣容積的漏斗圖

圖7 呼吸困難分級評分的漏斗圖

圖8 6 min 行走距離評分的漏斗圖

3 討論

圖9 生命質(zhì)量評分的漏斗圖

COPD 是以氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥為特征，可引起肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞的增加，同時部分患者可伴嗜酸粒細(xì)胞增多。 流行病學(xué)研究顯示，目前COPD 居全球死亡原因的第4 位，預(yù)計到2020 年COPD 將占據(jù)世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5 位，嚴(yán)重影響患者的勞動力和生命質(zhì)量，已逐漸成為影響人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[18]。 常規(guī)祛痰、氧療以及吸入沙丁胺醇等治療已不能滿足患者的需求，具有強(qiáng)大的抗感染作用的糖皮質(zhì)激素在COPD 治療中發(fā)揮著重要作用。其主要的抗感染機(jī)制包括抑制細(xì)胞膜磷脂釋放花生四烯酸，從而使炎癥介質(zhì)白三烯及前列腺素合成減少，抑制炎癥細(xì)胞的活化和遷移，減少細(xì)胞因子的生成，同時增加氣道平滑肌對β2受體激動劑的反應(yīng)性，預(yù)防氣道重塑[19]，使血管滲出減少，水腫減輕，進(jìn)而使急性炎癥和氣道阻塞減輕。吸入性的糖皮質(zhì)激素可以通過易化擴(kuò)散的方式進(jìn)入炎癥細(xì)胞內(nèi)并與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用，從而減輕COPD 的癥狀，緩解惡化，而無使用全身性皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。吸入性糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)COPD 阻塞性氣流流速的恢復(fù)，改善呼吸困難等臨床癥狀，緩解肺功能障礙，并降低多種炎癥因子的水平。本次Meta 分析從患者肺功能FEV1、呼吸困難評分、6-MWD、生命質(zhì)量及急性加重次數(shù)方面分析吸入性糖皮質(zhì)激素對穩(wěn)定期COPD 患者的影響，研究半年的結(jié)果顯示吸入性糖皮質(zhì)激素能明顯改善肺功能，減輕癥狀，提高生命質(zhì)量，減少急性加重期次數(shù)。 相對于口服或者全身用藥，吸入性糖皮質(zhì)激素副作用小，效果明顯，糖皮質(zhì)激素在肺內(nèi)產(chǎn)生有效的抗感染作用，使COPD 患者癥狀減輕，緩解惡化。 故可以認(rèn)為吸入性糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期COPD 是值得推薦的。

本研究仍有以下一些局限：①剔除了中英文文獻(xiàn)以外其他文獻(xiàn)，灰色文獻(xiàn)也未納入，所以未能全面地統(tǒng)計所有數(shù)據(jù)。 ②納入的多數(shù)RCT 未報告具體的隨機(jī)方法，納入研究總體質(zhì)量不高。 ③部分指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，可能一定程度上影響結(jié)果論證的強(qiáng)度。 ④數(shù)據(jù)收集方法不一，加之患者配合程度、身體素質(zhì)等多種因素均會對臨床療效產(chǎn)生影響。

綜上所述，吸入性糖皮質(zhì)激素能夠改善穩(wěn)定期COPD 肺功能及生命質(zhì)量，但是受納入研究質(zhì)量和數(shù)量限制，尚需開展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗證該結(jié)論。 更加全面地選擇結(jié)局指標(biāo)，納入對糖皮質(zhì)激素使用時間及劑量、不良反應(yīng)、細(xì)菌耐藥情況等的觀察，為糖皮質(zhì)激素的使用確定合理的使用劑量及時間，深入、全面地評價吸入性糖皮質(zhì)激素穩(wěn)定期對COPD 患者的臨床療效。

[1] Soriano JB，Lamprecht B. Chronic obstructive pulmonary disease：a worldwide problem[J].Med Clin North Am，2012，96（4）：671-680.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）[J].中華醫(yī)學(xué)前沿雜志，2014，6（2）：67-80.

[3] The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triam cinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease [J]. N Engl J Med，2000，343（26）：1902-1909.

[4] Celli BR，MacNee W，Agusti A，et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD：a summary of the ATS/ERS position paper [J]. Eru Respir J，2004，23（6）：932-946.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25（8）：453-460.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007 年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[7] Higgins JP，Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（Version 5.1.0）[EB/OL]. [2012-06-05]. http：//www.cochrane-handbook.org.

[8] 林少芳，曹鷹，杜海燕.吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期COPD療效觀察[J].臨床肺科雜志，2009，14（6）：778-779.

[9] 蔡顯斌，田明慶.吸入型糖皮質(zhì)激素治療COPD 療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（34）：4420-4421.

[10] 韋雁萍.吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病療效觀察[J].臨床與實踐，2013，10（19）：46-47.

[11] 宋立華.吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效觀察[J].中國保健營養(yǎng)，2012，22（9）：3054.

[12] 袁振.吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD 的療效分析[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（28）：23-25.

[13] 劉鵬珍，喬麗霞，姚翠玲.吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期COPD 的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2010，15（4）：537-538.

[14] 吳軼熊，黃柏芳，鄭桂林.吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期COPD 臨床觀察[J].第四大學(xué)軍醫(yī)報，2008，29（20）：1857.

[15] 劉凱，何深文.吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期COPD 療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)學(xué)，2011，13（13）：93-94.

[16] 王宋平.慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機(jī)制[J].臨床肺科雜志，2005，10（4）：521-526.

[17] 蔡映云，李倬哲，方宗君.慢性阻塞性肺疾病患者生存質(zhì)量評估[J].中華全科醫(yī)師雜志，2004，3（4）：225-227.

[18] Lofdahl CG，Ericsson A，Svensson K，et al. Cost effectiveness of budesonide /formoterol in a single inhaler for COPD compared with each monocom-ponent used alone[J].Pharmaeoeeonomics，2005，23（4）：365-375.

[19] Pelaia G，Vatrella A，Cuda G，et al.Molecular mechanisms of costeroid actions in chronic inflammatory airway diseases [J]. Life Sei，2003，72（14）：1549-1561.