促性腺釋放激素類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性

林 琦 王慶文 黃倩羽 蔡月明 黃星濤 魏蔚霞▲

1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東深圳 518036；2.廣東省深圳市女性重大疾病早期診斷技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東深圳 518036；3.北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳 518036；4.北京大學(xué)深圳醫(yī)院中醫(yī)科，廣東深圳 518036

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以炎性反應(yīng)和血管異常為主要病理改變的慢性多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，血清存在包括抗核抗體在內(nèi)的多種自身抗體，多發(fā)于20～40 歲的育齡女性[1]。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能有效誘導(dǎo)緩解重癥SLE， 并改善其預(yù)后，但在CTX 治療SLE 過程中， 年輕女性出現(xiàn)卵巢功能損害進(jìn)而出現(xiàn)卵巢早衰（premature of ovarian，POF）者占50%以上。 促性腺釋放激素類似物 （gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）作為惡性腫瘤化療前預(yù)防性應(yīng)用保護(hù)卵巢功能， 已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，同時(shí)應(yīng)用于SLE 行CTX 治療時(shí)的卵巢功能保護(hù)、其有效性在國(guó)外的臨床研究得到證實(shí)[2]。梁柳琴等[3]亦對(duì)GnRHa 聯(lián)合CTX 治療SLE 的有效性進(jìn)行了研究，證實(shí)GnRHa 可能具有保護(hù)卵巢功能作用。 本研究旨在探討GnRHa 聯(lián)合CTX 治療SLE 對(duì)SLE 病情的影響，以及GnRHa 作為CTX 治療SLE 的卵巢保護(hù)劑的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年3 月～2014 年12 月在北京大學(xué)深圳醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）風(fēng)濕免疫科門診部和住院部確診為SLE 的育齡女性24 例， 均符合1997 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) （American College of Rheumatology，ACR） 推薦的SLE 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)， 且均為首次使用CTX 和糖皮質(zhì)激素治療。 24 例SLE 患者同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜40 歲；②卵巢功能正常，有規(guī)律月經(jīng)者。排除染色體異常、雙側(cè)卵巢切除或子宮切除手術(shù)、放療、化療等明顯致病因素。 其中，12 例主觀上有維持卵巢功能要求或有生育要求的SLE 患者，加用Gn-RHa 治療，設(shè)為研究組（CTX+GnRHa 組）；其余12 例無(wú)卵巢功能保護(hù)要求或無(wú)生育要求的SLE 患者則僅給予CTX 治療，設(shè)為對(duì)照組（CTX 組）。 CTX+GnRHa組中SLE 患者合并狼瘡性腎炎7 例，狼瘡性血管炎4例，狼瘡性肺動(dòng)脈高壓2 例；CTX 組中SLE 患者合并狼瘡性腎炎7 例，狼瘡性血管炎5 例。 上述所有入組對(duì)象均為自愿參加本研究并簽署知情同意書，且本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法

兩組患者均予大劑量潑尼松1～1.5 mg/（kg·d）起始劑量誘導(dǎo)病情緩解，病情穩(wěn)定4～6 周后，每1～2 周糖皮質(zhì)激素按原劑量的10%緩慢減藥， 減至潑尼松0.5 mg/（kg·d）后減藥速度依病情酌情調(diào)整；CTX（商品名： 安道生； 規(guī)格：0.2 g； 生產(chǎn)商：Baxer Oncology GmbH； 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20110407； 產(chǎn)品批號(hào)：4B014AA）0.4～0.6 g/次，每1～2 周1 次。定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，每1～2 周1 次，同時(shí)定期監(jiān)測(cè)SLE 病情活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 當(dāng)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少至＜3.5×109或肝功能異常時(shí)停用CTX， 待血白細(xì)胞計(jì)數(shù)或肝功恢復(fù)正常后再行CTX 治療。 研究組首次使用CTX治療前10～14 d 予GnRHa 治療。 GnRHa 選用注射用醋酸曲普瑞林（商品名：達(dá)菲林；規(guī)格：3.75 mg；生產(chǎn)商： 法國(guó)博福-益普生； 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20110290）3.75 mg 皮下注射，每28 天給藥1 次。 同時(shí)，兩組患者均予預(yù)防骨質(zhì)疏松治療。 SLE 病情臨床緩解者， 停用CTX 改用硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）100 mg/d 或甲氨蝶呤 （methotrexate，MTX）15 mg/周，并根據(jù)病情調(diào)整AZA 及MTX 用量。

1.3 觀察指標(biāo)

①SLE 病情評(píng)估主要采用狼瘡活動(dòng)指數(shù)（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）評(píng)分。②CTX 的累積治療量。③骨密度：應(yīng)用美國(guó)通用電氣（中國(guó)）有限公司-醫(yī)療系統(tǒng)集團(tuán)生產(chǎn)的Prodigy直接數(shù)字化雙能X 線骨密度儀進(jìn)行腰椎（L1～L4正位）測(cè)定患者的骨密度； ④根據(jù)WHO 推薦的T 評(píng)分法，以正常女性的骨密度T 值為標(biāo)準(zhǔn)，受試者T 值＞-1 標(biāo)準(zhǔn)差為正常值，-2.5≤T 值≤-1 標(biāo)準(zhǔn)差為骨含量減少，T 值＜-2.5 標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松。⑤觀察治療后的副作用、圍絕經(jīng)期癥狀及月經(jīng)改變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組SLE 患者的年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較（±s）

表1 兩組患者治療前一般資料比較（±s）

注：CTX：環(huán)磷酰胺；GnRHa：促性腺釋放激素類似物

組別 例數(shù) 年齡（歲） 病程（個(gè)月）CTX+GnRHa 組CTX 組t 值P 值12 12 27.4±3.5 27.8±4.2 0.210 0.836 23.2±10.5 30.9±10.3 1.086 0.289

2.2 兩組SLE 患者治療前后SLEDAI 評(píng)分比較

治療前CTX+GnRHa 組和CTX 組患者SLEDAI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.640，P=0.529）；兩組治療前后SLEDAI 評(píng)分組內(nèi)比較，差異均有高度統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（t=23.534、19.187，均P=0.000），提 示SLE 病情緩解，治療有效。 同時(shí)，治療后兩組SLEDAI評(píng)分比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=3.425，P=0.002）。 見表2。

表2 兩組患者治療前后SLEDAI 評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后SLEDAI 評(píng)分比較（分，±s）

注：SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)；CTX：環(huán)磷酰胺；GnRHa：促性腺釋放激素類似物

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2.3 兩組患者CTX 的累積治療量比較

CTX+GnRHa 組與CTX 組的CTX 的累積治療量分別為（6.9±2.0）、（7.0±1.5）g，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.217，P=0.830）。

2.4 骨密度

治療前CTX+GnRHa 組和CTX 組患者腰椎 （L1～L4正位）骨密度值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.087，P=0.931）；兩組治療前后骨密度值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.126、0.175，P=0.901、0.863）；同時(shí)，治療后兩組骨密度值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.036，P=0.972）。 見表3。

表3 兩組SLE 治療前后腰椎（L1～L4 正位）骨密度值比較（g/cm2，±s）

表3 兩組SLE 治療前后腰椎（L1～L4 正位）骨密度值比較（g/cm2，±s）

注：CTX：環(huán)磷酰胺；GnRHa：促性腺釋放激素類似物

組別 例數(shù)治療前 治療后 t 值 P 值CTX+GnRHa 組CTX 組t 值P 值12 12 1.180±0.150 1.185±0.130 0.087 0.931 1.173±0.120 1.175±0.150 0.036 0.972 0.126 0.175 0.901 0.863

2.5 治療后的副作用、圍絕經(jīng)期癥狀及月經(jīng)改變

CTX+GnRHa 組SLE 患者在使用第2 針GnRHa治療后均出現(xiàn)不同程度的閉經(jīng)，并伴有不同程度的潮熱、多汗、睡眠困難等低雌激素癥狀，而停用GnRHa、月經(jīng)恢復(fù)后，上述閉經(jīng)及低雌激素癥狀等圍絕經(jīng)期癥狀均緩解、消失。 CTX 組SLE 患者中有7 例出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則，其中3 例月經(jīng)淋漓不盡，4 例月經(jīng)稀發(fā)，但均無(wú)潮熱、多汗、睡眠困難等低雌激素癥狀。

3 討論

SLE 好發(fā)于育齡女性，其病理改變主要為炎性反應(yīng)與血管異常，可累及全身各個(gè)器官。 SLE 在青春期前和絕經(jīng)后的男女發(fā)病率分別為1∶3 和1∶2， 而育齡期男女發(fā)病比例為1∶7～1∶9。SLE 患者在育齡期發(fā)病及病死率較非育齡期女性高4.2 倍，此外，SLE 患者的病情在妊娠期加重，妊娠結(jié)束后緩解[4]。這些現(xiàn)象間接提示了雌激素與雄激素在SLE 發(fā)病機(jī)制中扮演了截然不同的角色。 可見雌激素增加了SLE 發(fā)病及病情活動(dòng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。 目前治療重癥SLE，誘導(dǎo)疾病緩解最有效的藥物仍是CTX，尤其是在狼瘡性腎炎和血管炎的患者中，CTX 與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療能有效地誘導(dǎo)疾病緩解，阻止和逆轉(zhuǎn)病變的發(fā)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后[5]。

CTX 作為氮芥類烷化劑，是非特異性細(xì)胞周期毒性藥物，對(duì)G2期作用更強(qiáng)，其免疫抑制作用機(jī)制主要為：①降低T、B 淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目。 ②B 淋巴細(xì)胞被選擇性抑制、免疫球蛋白產(chǎn)生減少，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致低球蛋白血癥。③淋巴母細(xì)胞經(jīng)刺激后向母細(xì)胞轉(zhuǎn)化被抑制。④對(duì)新抗原的抗體反應(yīng)被抑制。CTX 常見的毒副作用為生殖毒性，其性腺抑制與其累積劑量相關(guān)[6]。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]，SLE 患者接受CTX 治療后，半數(shù)以上患者出現(xiàn)POF，其中30 歲以上者為100%，20～30歲者為50%，20 歲以下者為13%。 因此有必要在使用CTX 治療SLE 時(shí)保護(hù)年輕女性的卵巢功能?；熤新殉补δ鼙Ｗo(hù)的藥物研究主要集中在GnRHa 的應(yīng)用，達(dá)菲林為其中一種藥物。 GnRHa 是人工合成的促性腺激素釋放激素類似物，持續(xù)應(yīng)用后可全部占滿和耗盡垂體受體、即垂體GnRH 受體脫敏，使卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平下降，卵巢血供減少處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，而致卵巢性激素水平降至近乎圍絕經(jīng)期水平，使卵泡的有絲分裂受限而實(shí)現(xiàn)的，不影響原始卵泡繼續(xù)正常發(fā)育。 而停用GnRHa 后卵巢性激素水平恢復(fù)是可逆的。 同時(shí)，GnRHa 首次給藥存在“點(diǎn)火”作用時(shí)期，因其刺激FSH 和LH 短暫升高及反跳而使卵泡處于短暫活躍期， 故建議在CTX 治療前10～14 d使用GnRHa。

Henes 等[10]提出指導(dǎo)SLE 患者進(jìn)行卵巢保護(hù)時(shí)應(yīng)警惕SLE 疾病相關(guān)的特異性風(fēng)險(xiǎn)，而GnRHa 是一種安全、有效的選擇。GnRHa 可以減輕CTX 引起的卵巢損害[11]。 目前，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)使用CTX 的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用GnRHa 可保護(hù)卵巢功能[12-13]，且這一研究已在國(guó)內(nèi)外的惡性腫瘤、自身免疫性疾病，如SLE患者的臨床研究中得到證實(shí)[14]，但CTX 聯(lián)合GnRHa治療SLE 的安全性研究卻鮮有報(bào)道。 本研究將CTX+GnRHa 組患者與CTX 組患者進(jìn)行了病例對(duì)照研究，兩組患者在年齡、病程、治療前SLEDAI 評(píng)分及骨密度均是匹配的。 兩組患者治療后臨床癥狀消失，且組內(nèi)治療前后SLEDAI 評(píng)分比較差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.01），提示治療有效。在CTX+GnRHa 組中，CTX 聯(lián)合GnRHa 治療能有效誘導(dǎo)SLE 病情緩解，且GnRHa 并未影響CTX 治療SLE 的效果。同時(shí)，CTX+GnRHa 組與CTX 組治療后SLEDAI 評(píng)分比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=3.425，P=0.002）， 提示CTX+GnRHa 組在誘導(dǎo)SLE 病情緩解方面似乎較CTX 組明顯的可能。 但因本研究樣本量小，GnRHa 雖無(wú)明顯負(fù)面影響CTX 治療SLE 的效果， 而在聯(lián)合CTX 治療過程中是否對(duì)SLE 病情具備強(qiáng)化誘導(dǎo)緩解的作用，仍亟待大規(guī)模的臨床研究印證。

CTX+GnRHa 組與CTX 組各自CTX 的累積治療量分別為（6.9±2.0）、（7.0±1.5）g，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.217，P=0.830），提示CTX 聯(lián)合GnRHa 在治療SLE 過程中不需額外增加CTX 的用量， 即Gn-RHa 的使用對(duì)SLE 病情無(wú)明顯負(fù)面影響。 目前已知長(zhǎng)期使用GnRHa 可導(dǎo)致女性體內(nèi)低雌激素狀態(tài)而存在繼發(fā)骨質(zhì)疏松可能[15]，本研究中的12 例CTX+Gn-RHa 組SLE 女性患者接受GnRHa 治療的療程為3～9個(gè)月，并通過雙能X 線骨密度儀測(cè)量CTX+GnRHa 組和CTX 組兩組SLE 患者治療前后的腰椎 （L1～L4正位）骨密度值，且同組治療前后的腰椎（L1～L4正位）骨密度值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），提示GnRHa 使用期間的低雌激素狀態(tài)并未增加骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；與此同時(shí)，在治療期間給予預(yù)防骨質(zhì)疏松處理亦是積極有效和必要的。 CTX+GnRHa 組主要的副作用包括不同程度的潮熱、多汗、睡眠困難等低雌激素癥狀，以及一過性閉經(jīng)，而停用GnRHa、月經(jīng)恢復(fù)后，上述癥狀緩解、消失，12 例患者均能耐受，無(wú)停藥病例。 相較于CTX 組SLE 患者有7 例出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則，其中3 例月經(jīng)淋漓不盡，4 例月經(jīng)稀發(fā)，但均無(wú)潮熱、多汗、睡眠困難等低雌激素癥狀。本研究結(jié)果提示，GnRHa 可能保護(hù)了CTX 治療SLE 中患者現(xiàn)有的卵巢功能。

綜上所述， 本研究結(jié)果初步顯示GnRHa 聯(lián)合CTX 治療SLE 對(duì)SLE 病情無(wú)明顯負(fù)面影響，GnRHa可能保護(hù)了CTX 治療SLE 中患者現(xiàn)有的卵巢功能，而GnRHa 作為CTX 治療SLE 的卵巢保護(hù)劑的安全性和有效性仍然在臨床隨訪和總結(jié)中。由于本研究樣本量小，GnRHa 聯(lián)合CTX 治療SLE 的安全性和有效性仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步論證。

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