正鑫一消貼制備工藝優(yōu)化的研究

陳 剛 宋 勤 智東健 袁勝偉 鐘 鋒

1.貴州省醫(yī)療器械檢測中心，貴州貴陽 550004；2.貴州正鑫實業(yè)有限公司，貴州貴陽 550002

正鑫一消貼水凝膠劑是采用親水性水溶性高分子[1]（甘油、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉等[2]）和薄荷油、番荔枝植物精油[3-4]等經混合工序、煉合工序、涂布工序等工藝制備而成的對腫瘤疼痛起輔助性治療的外用貼劑[5]。 正鑫一消貼水凝膠貼劑制備工藝過程的基本技術要求：對基質輔料中活性成分無影響，無毒副作用；能夠使水凝膠基質保持良好的皮膚黏附性， 以便較長時間與皮膚作用部位緊密黏附，確保輔助治療的效果；能使水凝膠基質保持較好的生物相容性[6]，貼敷后不在皮膚上有殘留，能保持貼片的基本形狀；可反復使用；能確保水凝膠基質的含水量，使貼片保持一定保濕性；對皮膚無刺激、無過敏反應。本實驗以煉合時間、攪拌速度、基質各組分的添加順序為制備工藝的影響因素，通過以水凝膠劑的基質均勻性、涂展性、膜殘留性、皮膚粘貼性為綜合感官考察指標[7]，以涂布均勻性、初黏性、內聚力、剝離強度為量化指標進行試驗研究，并用正交設計試驗法[8-10]對最佳工藝條件進行優(yōu)選，以便對正鑫一消貼的原有制備工藝進行優(yōu)化， 不斷地提高產品生產效率和產品質量，更好地服務于廣大患者。

1 儀器與材料

1.1 儀器設備

酸度計（FE20，Mettler Toledo），電子稱（上海稱心衡器有限公司），初黏性測試儀（CZY-G，濟南藍光機電技術有限公司），電熱鼓風干燥箱（DHG-9030A，天津泰斯特儀器有限公司），恒溫恒濕試驗箱（SDH410F，重慶四達試驗設備有限公司），材料試驗機（CMT6502，深圳市新三思材料檢測有限公司）， 電子拉力試驗機（深圳市新三思材料檢測有限公司），剝離強度測試儀（BLD-200N，濟南藍光機電技術有限公司），水凝膠真空攪拌機（天津瑞康巴布醫(yī)藥生物科技有限公司），膏貼滾切機（天津瑞康巴布醫(yī)藥生物科技有限公司），凝膠涂布機（天津瑞康巴布醫(yī)藥生物科技有限公司）。

1.2 材料

甘油（批號：20120520）、聚丙烯酸鈉（批號：20120418）、聚乙烯醇（批號：20111226）、羧甲基纖維素鈉（批號：20120216）、氫氧化鈉（批號：111025）屬于藥用級，由貴州省貴陽市中恒化工購買；薄荷油（批號：120612）屬于藥用級，由江西吉安正大天然香料有限公司提供；番荔枝植物精油（批號：110801），由貴州正鑫實業(yè)有限公司自制。

2 方法與結果

2.1 正鑫一消貼水凝膠貼劑的制備

按正鑫一消貼的處方量，將薄荷油、番荔枝植物精油、對羥基苯甲酸甲酯倒入小不銹鋼桶內，用攪拌器進行預混5 min 至混合均勻，即得混合液①備用；將聚乙烯醇、溶脹好的羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、一半量純化水依次倒入不銹鋼桶，用攪拌器攪拌10 min至均勻，即得混合液②備用；將甘油、氫氧化鈉、青色色素、 剩余純化水等其他輔料依次倒入不銹鋼桶內，用攪拌器攪拌5 min 至均勻， 即得混合液③備用；然后依次將混合液①②③倒入煉合罐內進行煉合，即得均質的水凝膠基質，將制備好的水凝膠基質在無紡布上涂布均勻，固化成型、切割、覆膜，即得水凝膠基質膏體為10 g（70 mm×100 mm）的正鑫一消貼水凝膠貼劑。

2.2 各項指標的測定方法

2.2.1 初黏性的測定方法 采用滾球實驗裝置， 按照GB/T4852-2002 壓敏膠貼帶初黏性測試方法（斜面滾球法）進行實驗[11-12]，以水凝膠膏面能黏住10 號鋼球的時間表示其黏性的大?。ā? s）。 水凝膠膏面能黏住鋼球的時間越長，表示其初黏性越大。

在室溫下，隨機抽取供試品1 片并剝下塑料薄膜，水凝膠膏面向上，用雙面膠紙固定在傾斜角為20°的滾球實驗裝置的測試段上。 用鑷子夾住不銹鋼球，放在實驗臺斜面上的放球器內， 調節(jié)放球器的前后位置，使鋼球中心位于助滾段的起始線上，然后松開放球器，不銹鋼球靠斜面向下滾動，當不銹鋼球體到達待測試正鑫一消貼的實驗區(qū)域時，會突然被水凝膠膏面黏住，立即啟動秒表，記錄不銹鋼球在水凝膠膏面上的停留時間。 重復3 次取平均值。

2.2.2 內聚力的測定方法 將供試樣品放置在（37±1）℃條件下，保持（30±1）min，取出后將供試樣品的一端粘貼于酚醛板上，其黏著面積為2.0 cm×2.5 cm，供試樣品的另一端夾在電子萬能試驗機上， 然后啟動試驗機，測定水凝膠膏體與酚醛塑料板斷開時的拉力值即內聚力的測定值[13-14]，取3 個供試樣品的測定均值。

2.2.3 剝離強度（黏附力）的測定方法 按YY-T0148-2006 規(guī)定的測定方法剪取寬25 mm、長400 mm 的成型正鑫一消貼供試樣品5 貼進行剝離強度測定[15-16]，將試樣貼于不銹鋼板清潔表面的中央，使試樣的兩邊平行于鋼板的兩個長邊。用滾子向試樣的粘貼部分施加壓力，以約60 cm/min 的速度沿試樣長度方向滾壓4次，使其在標準大氣壓下放置10 min。

用力值讀數(shù)范圍在滿量程15%～85%的適宜測力儀器，測定從鋼板剝離試樣所需要的力值（施力角為180°，剝離速度以300 mm/min 的速度剝離）。 觀測第一個25 mm 長度處施加的作用力，然后每30 毫米觀測1 次作用力，取6 次讀數(shù)的平均值。 對另外4 個試樣重復進行試驗，計算5 個試樣的測定平均值。

2.2.4 涂布均勻性考察方法 涂布均勻性主要是考察在制備工藝條件下水凝膠基質在涂布時有無顆粒感，色澤是否勻一，是否薄厚均勻。 本實驗以涂布在無紡布上無顆粒感、色澤均一、薄厚一致者為9～10 分；有微量細小顆粒、色澤均一、薄厚一致者為7～8 分；有少量細小顆粒、色澤基本均一、薄厚基本一致者為5～6分；有少量細小顆粒、色澤不均一、薄厚不一致者得3～4 分的標準逐級進行評分[17]。

2.2.5 其他考察指標的測定結果要求 ①基質均勻性：制備的基質均勻性一致，淺藍色，無膠團，少氣泡；②涂展性：涂布時以膏體均勻性不斷條、無氣泡或少氣泡為佳；③膜殘留性：取成型的水凝膠貼片5 貼，180°剝離，皮膚應無殘留；④皮膚粘貼性：將成型的水凝膠貼劑貼于皮膚不脫落，邊角應與皮膚粘連無縫，可反復使用。

2.3 工藝條件的優(yōu)選及數(shù)據(jù)分析

在水凝膠基質制備的工藝條件方面，有3 個重要影響因素：煉合時間、攪拌速度以及基質各組分的添加順序。 其中煉合時間是一個關鍵因素，煉合時間太長，會使水凝膠基質的黏性降低；煉合時間太短，水凝膠基質混合不均勻則易形成膠團。攪拌機的攪拌速度也是制備工藝的一個重要影響因素， 攪拌速度過快，會使水凝膠基質出現(xiàn)過多氣泡， 使貼劑的黏性下降；攪拌速度太慢，會使水凝膠基質不易混合均勻而形成膠團。基質各組分的添加順序也對基質的制備工藝有重要影響。 見表1。

將正鑫一消貼水凝膠的基質組分分為3 個：①增稠劑組分（聚乙烯醇）；②交聯(lián)劑組分（羧甲基纖維素鈉）；③黏稠調節(jié)劑組分（聚丙烯酸鈉）。本實驗選擇正交設計試驗法，以初黏性、內聚力、剝離強度和涂布均勻性為量化的衡量指標，優(yōu)化工藝條件，進行最佳制備工藝的優(yōu)選。 正交試驗結果見表2。

表2 正交試驗表及其實驗結果

2.4 結果分析

初黏性極差優(yōu)化分析結果見表3，剝離強度極差優(yōu)化分析結果見表4， 這兩個表的優(yōu)化方案均為A2B2C2；內聚力極差優(yōu)化分析結果見表5，內聚力最強的方案應是A3B3C3，但是考慮到內聚力太大會造成生產過程中涂布困難或基質不平整，影響基質的物理性狀，故應選擇內聚力適中的因素水平，即選擇A2B2C2水平較好。 涂布均勻性極差分析結果見表6，通過直觀分析，B2、B3以及C2、C3對涂布均勻 性影響顯著性一致，而A2相對A1、A3對涂布均勻性的影響最顯著，因此綜合考慮其優(yōu)化方案為A2B2C2；最后綜合以上考慮，確定制備工藝的優(yōu)化條件選擇A2B2C2。從各項量化指標的極差優(yōu)化分析結果可以看出，煉合時間和攪拌速度對正鑫一消貼水凝膠劑的剝離強度有顯著影響，基質各組分的添加順序也有一定影響。因此，優(yōu)化得到的最好制備工藝條件是A2B2C2， 即煉合時間30 min，攪拌速度660 r/min， 添加順序為增稠劑組分與交聯(lián)劑組分混合后再加入黏稠調節(jié)劑組分。

表3 初黏性極差優(yōu)化分析

表4 剝離強度極差優(yōu)化分析

表5 內聚力極差優(yōu)化分析

表6 涂布均勻性極差優(yōu)化分析

2.5 驗證實驗

由于最優(yōu)的制備工藝條件為為A2B2C2， 因此，為了驗證在該工藝條件下生產的產品質量穩(wěn)定性，需要對小試樣品進行適宜的驗證實驗。以正交設計試驗法優(yōu)選出的最佳工藝條件制備3 批次小試樣品，測定其初黏性、涂布均勻性、內聚力、剝離強度的量化指標值以及評定其基質均勻性、涂展性、膜殘留性、皮膚粘貼性的感官指標值的符合性。通過驗證試驗的指標測定結果證明正交設計試驗法優(yōu)選的工藝條件可靠，使水凝膠膏體具有良好的初黏力、涂布均勻性，外觀平整光滑，且能滿足與皮膚有良好的黏合性，結果見表7和表8。 從驗證實驗結果可知，其量化指標及感官指標測試結果均與正交試驗的最佳結果基本保持一致，說明在該優(yōu)選得到的工藝條件下制備的正鑫一消貼水凝膠質量穩(wěn)定可靠，能滿足水凝膠貼劑的各項性能指標要求。

表7 制備工藝驗證實驗的量化指標測試結果

表8 制備工藝驗證實驗的感官指標測試結果

2.6 正鑫一消貼貼敷皮膚的時間測定

按優(yōu)化后的制備工藝條件生產小試樣品，將原有制備工藝生產的產品和優(yōu)化工藝后的小試樣品分別貼敷于10 位被試患者清潔后的上臂內側， 測定從貼敷到自然脫落的時間， 從其時間值評估產品的附著性，結果見表9。

2.7 正鑫一消貼水凝膠膏體含水量與粘貼穩(wěn)定性的考察

不同含水量的正鑫一消貼水凝膠基質貼劑的制備：按照正鑫一消貼的處方量，將薄荷油、番荔枝植物精油、對羥基苯甲酸甲酯倒入小不銹鋼桶內，用攪拌器進行預混5 min 至混合均勻；再加入用純化水溶脹好的羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉混合液，混合均勻；最后將甘油、氫氧化鈉、青色色素等其他輔料依次倒入不銹鋼桶內， 用攪拌器攪拌至混合均勻，分別制成不同含水量的水凝膠基質， 分別為20%、30%、40%、50%、60%、70%。 將制備好的水凝膠基質在無紡布上均勻進行涂布，固化成型、切割、覆膜，即得水凝膠基質膏體為10 g（70 mm×100 mm）的正鑫一消貼水凝膠貼劑，結果見表10。

表9 貼敷皮膚試驗測定結果（h）

表10 含水量與粘貼性的關系

2.8 正鑫一消貼水凝膠膏體的黏度與pH 值關系的考察

測定正鑫一消貼水凝膠不同黏度與pH 值指標的關系，結果是pH 值1.0～6.0 時，黏度隨pH 值增加而顯著上升； 在pH 值6.0～7.0 時水凝膠膏體的黏度趨于平衡；pH 值7.0～9.0 時，黏度隨pH 值增加而呈下降趨勢。說明在該優(yōu)化工藝條件下生產的水凝膠貼劑的黏度性能在pH 值6.0～7.0時為最佳，結果見表11。

3 討論

經過正交試驗及對各因素在不同水平下的極差優(yōu)化分析，確定了正鑫一消貼的工藝優(yōu)化條件：A2B2C2為最佳（煉合時間30 min，攪拌速度660 r/min，增稠劑組分應先與交聯(lián)劑組分進行充分混合，最后再加入黏稠調節(jié)劑組分）。按優(yōu)選工藝條件生產的正鑫一消貼水凝膠貼劑，通過驗證試驗[18-20]考察了各項指標的穩(wěn)定性，說明經本法制備的正鑫一消貼水凝膠貼劑質量穩(wěn)定、可靠，能滿足水凝膠貼劑的各項性能指標要求。

表11 黏度與pH 值的關系

水凝膠劑的含水量對粘貼穩(wěn)定性有重要影響，水不僅起到保濕和促使皮膚角質層軟化的作用，適宜的含水量還能保證貼劑具有優(yōu)良、 穩(wěn)定的粘貼性能，能使貼劑延時從皮膚脫落而利于有效成分的透皮吸收作用。 從考察實驗的結果分析，含水量在60%時粘貼性達到最佳值， 而含水量40%～60%的范圍是粘貼性的一個穩(wěn)定區(qū)間，因此，膏體含水量為每100 克水凝膠不少于40 g 時粘貼性能穩(wěn)定。

在水凝膠的制備工藝中，pH 值也對水凝膠基質的黏度有直接的影響，從考察實驗的結果分析，在pH值6.0～7.0 時水凝膠膏體的黏度趨于平衡， 此時水凝膠貼劑的粘貼性能最佳。

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