預(yù)防頸動脈斑塊形成的血清HDL-C目標(biāo)值的研究

王兆云 趙潤栓 劉 歡 時敬宇 白雪琴 趙 琳

北京小湯山醫(yī)院 北京市健康管理促進(jìn)中心，北京 102211

動脈粥樣硬化及斑塊形成是一種累及多血管床的慢性系統(tǒng)性疾病，與心肌梗死、腦梗死等血管疾病存在密切聯(lián)系。 頸動脈是全身動脈系統(tǒng)的一部分，可以作為反映全身動脈狀況的一個窗口。血脂異常是動脈粥樣硬化及斑塊形成的一個重要原因[1]，因此探索血脂異常與頸動脈斑塊之間的聯(lián)系，對預(yù)防心腦血管疾病有積極意義。本文旨在從預(yù)防頸動脈斑塊形成的角度，探討血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平的目標(biāo)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012 年1 月～2013 年12 月在北京小湯山醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的12 883 例為研究對象， 并排除因動脈粥樣硬化及斑塊形成而已發(fā)生冠心病、缺血性腦卒中的患者。 其中男8773 例（68.1%），女4110 例（31.9%）；平均年齡為（48.8±8.6）歲；國籍均為中國，其中漢族12 046 例（93.5%）； 大專及以上文化程度者11 492 例（89.2%）。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 對受檢人群使用飛利浦IE33 彩色多普勒超聲診斷儀做頸動脈超聲檢查，探頭頻率為7.5～10 MHz。 依次對雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉部、頸內(nèi)動脈進(jìn)行掃描，測雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），IMT≤0.9 mm 為正常，IMT 1.0～1.5 mm 為增厚，局部IMT＞1.5 mm 為斑塊形成。 按照頸動脈超聲表現(xiàn)，將12 883例研究對象分為頸動脈未見明顯異常組（7585 例）、頸動脈內(nèi)中膜增厚組 （886 例）、 頸動脈斑塊形成組（4412 例）。 同時檢測血脂4 項(xiàng)[總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]水平。 分析男、女不同頸動脈超聲表現(xiàn)組血清HDL-C 水平的差異，進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，從預(yù)防頸動脈斑塊形成的角度推導(dǎo)HDL-C 的目標(biāo)值。1.2.2 質(zhì)量控制 受檢者前1 d 要求清單飲食，禁止飲酒，晚10∶00 以后禁食水，第2 天清晨采空腹血，使用全自動生化分析儀檢測血脂水平。超聲診斷醫(yī)師均取得相應(yīng)資質(zhì)，數(shù)據(jù)錄入、上傳均有專職人員完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 16.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， 正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

相同性別不同頸動脈超聲表現(xiàn)組的血清HDL-C水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。男性頸動脈未見明顯異常組與內(nèi)中膜增厚組、斑塊形成組的HDL-C 水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），內(nèi)中膜增厚組與斑塊形成組的HDL-C 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 女性頸動脈未見明顯異常組與內(nèi)中膜增厚組、 斑塊形成組的HDL-C 水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），但內(nèi)中膜增厚組與斑塊形成組的HDL-C 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 三組不同性別的血清HDL-C 水平的比較（mmol/L，±s）

表1 三組不同性別的血清HDL-C 水平的比較（mmol/L，±s）

注：t▲、P▲：未見明顯異常組與內(nèi)中膜增厚組比較；t*、P*：未見明顯異常組與斑塊形成組比較；t△、P△： 內(nèi)中膜增厚組與斑塊形成組比較；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

組別 男性（n = 8773）例數(shù) HDL-C女性（n = 4110）例數(shù) HDL-C未見明顯異常組（n = 7585）內(nèi)中膜增厚組（n = 886）斑塊形成組（n = 4412）4563 652 3558 3022 234 854 F 值P 值t▲值P▲值t*值P*值t△值P△值1.19±0.27 1.17±0.26 1.16±0.27 20.82＜0.01 5.080＜0.01 5.644＜0.01 1.711＜0.05 1.48±0.35 1.42±0.33 1.40±0.34 35.04＜0.01 2.937＜0.01 6.636＜0.01 0.805＞0.05

3 討論

2010 年中國心血管疾病報告顯示， 中國心血管疾病患病人數(shù)達(dá)2.3 億例[2]。 動脈粥樣硬化是冠心病、腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)。 因此，防治動脈粥樣硬化是降低心腦血管發(fā)病率的重要措施。動脈粥樣硬化是多病因疾病，與年齡、吸煙、高血脂、高血壓等多因素相關(guān)， 其中血脂代謝異常被認(rèn)為是最主要的危險因素[3]。國外研究表明：使用他汀類降血脂藥物2～5 年后，可使動脈粥樣斑塊進(jìn)展延緩或部分斑塊消退。 降脂治療與安慰劑相比，冠脈管腔進(jìn)一步狹窄的程度平均雖然僅減少3%， 但臨床上冠脈事件的發(fā)生率卻可減少30%以上[4]。

在評價動脈粥樣硬化的各項(xiàng)檢查技術(shù)中，頸動脈超聲是一種簡單、無創(chuàng)、安全的方法。近年來常作為常規(guī)體檢項(xiàng)目來評估動脈粥樣硬化，預(yù)知冠心病和腦血管病的發(fā)生、發(fā)展及程度。 頸動脈是全身動脈的重要組成部分，是腦部血液供給的主要通道，它供給腦組織的血液可占到總需要血液的80%以上[5]。據(jù)報道，近68%缺血性腦血管病伴有不同程度的頸動脈粥樣硬化斑塊[6]。 美國國立神經(jīng)疾病和腦梗死研究所認(rèn)為，23%的缺血性腦血管病是由于頸動脈病變所致。 在發(fā)生缺血性腦梗死的病因中，60%為頸動脈狹窄所致的血液動力學(xué)障礙[6]。研究表明，頸部血管病變特別是頸動脈粥樣硬化是腦梗死的危險因素， 隨著病程的發(fā)展， 動脈粥樣硬化斑塊會逐漸從穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為易損，從而斑塊內(nèi)出血，形成血栓或造成遠(yuǎn)端血管栓塞，這是引發(fā)缺血性腦卒中的重要原因[7]。在我國，因頸動脈斑塊形成所致心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率正迅速增高[8]。

由于頸動脈位置表淺， 超聲多普勒檢查具有經(jīng)濟(jì)、簡便、直觀、無創(chuàng)、無輻射、靈敏度高、重復(fù)性好等特點(diǎn)，因此臨床上常把頸動脈粥樣硬化的程度作為反映全身動脈硬化的一個窗口。且目前的超聲影像技術(shù)對頸動脈斑塊的識別與判斷已經(jīng)越來越接近病理診斷，能為臨床動脈粥樣硬化的高危患者進(jìn)行篩查和隨訪，協(xié)助制定治療策略，超聲診斷因其便捷、快速的診斷優(yōu)勢顯示出良好的發(fā)展前景[9]。臨床研究證明，頸動脈IMT 是冠心病的獨(dú)立預(yù)測因素， 頸動脈IMT 值與斑塊的程度呈正相關(guān)，頸動脈IMT 增厚＞1.0 mm 或有斑塊形成說明有心肌梗死或腦血管疾病的危險[8]。 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化的程度和心腦血管事件的發(fā)生有密切關(guān)系，且其病變的出現(xiàn)與主動脈粥樣硬化幾乎同步進(jìn)行[10]。 當(dāng)粥樣硬化累積頸內(nèi)動脈時，血管管腔的狹窄最終引起大腦等靶器官的缺血性損害，導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生。 腦血管粥樣斑塊的形成，其主要病理改變是動脈內(nèi)膜上脂質(zhì)沉積，進(jìn)而引起纖維斑塊和粥樣斑塊的形成， 當(dāng)繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂、血栓形成時就會導(dǎo)致血管腔阻塞、血流中斷[11]。 通常起病急驟、預(yù)后較差。

關(guān)于HDL-C 與動脈粥樣硬化之間的相關(guān)性研究已有很多。佛明漢姆心臟研究（Framingham heart study）證實(shí)，動脈粥樣硬化的發(fā)生與HDL-C 水平呈負(fù)相關(guān)，低HDL-C 是獨(dú)立于LDL-C 以外的危險因素[12]。LDLC 可通過氧化、修飾、糖化等損傷內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，啟動和維持血管壁的炎性反應(yīng)，使動脈粥樣硬化得以發(fā)展。這些經(jīng)修飾的LDL-C 進(jìn)入內(nèi)膜，接觸巨噬細(xì)胞，后被吞入，形成泡沫細(xì)胞。這一過程導(dǎo)致膽固醇酯聚集，進(jìn)一步增加斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量，從而促進(jìn)其不穩(wěn)定性[13]。 不穩(wěn)定性斑塊更易于在血流沖擊下破裂出血，局部形成血栓或脫落栓子，可引起腦梗死的發(fā)生[14]。 張春霞[15]的研究也證實(shí)，頸動脈斑塊組在年齡、血壓、 總膽固醇、LDL-C 方面與非頸動脈斑塊組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 HDL-C 主要在肝臟中合成， 通過多種機(jī)制發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用，其中最重要的是參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，阻止巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞， 防止膽固醇在動脈壁沉積，并將膽固醇從血管壁運(yùn)送至肝臟被清除[16]。HDL-C 水平下降則導(dǎo)致外周血膽固醇濃度增高，并引起血管壁的脂質(zhì)沉積。 因此，HDL-C 被稱為抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，可防止動脈粥樣硬化的形成，與心血管疾病的發(fā)病率和病變程度呈負(fù)相關(guān)[17]。 馬麗娜等[18]的研究證實(shí)，IMT 增厚組較IMT 正常組高密度脂蛋白膽固醇較低，而低密度脂蛋白膽固醇較高。

2007 年由 《中國成人血脂異常防治指南》（以下簡稱 “《指南》”） 制訂聯(lián)合委員會提出的中國人群HDL-C 的合適范圍為≥1.04 mmol/L[19]，且未明確性別差異。2011 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）發(fā)布的歐洲《血脂異常管理指南》中，取消了“血脂合適范圍”的描述[20]，強(qiáng)調(diào)根據(jù)心血管疾病（CVD）發(fā)病的綜合危險大小來決定血脂干預(yù)的強(qiáng)度。筆者認(rèn)為，《指南》面向的對象是所有的中國成人，“合適范圍”之說具有很強(qiáng)的導(dǎo)向性，絕大多數(shù)非醫(yī)學(xué)專業(yè)人士只會機(jī)械地采用這條標(biāo)準(zhǔn)來單獨(dú)評價自己的血脂狀態(tài)，而忽略同樣需要備受重視與關(guān)注的心腦血管其他危險因素的綜合效應(yīng)，因此可能帶來風(fēng)險預(yù)測不足或過高估計(jì)的弊端。且“合適”一詞具有明顯的褒義，含有“提倡”、“允許”、“鼓勵”、“安全”等內(nèi)涵，因而便顯得不合適而被取消。

本研究著眼于探索更符合中國成年人的HDL-C水平，在基于大樣本的前提下，從預(yù)防頸動脈粥樣硬化斑塊形成，進(jìn)而預(yù)防動脈粥樣硬化的角度，分男女探討HDL-C 的目標(biāo)值。 該值與“合適范圍”的提法相比，其科學(xué)性體現(xiàn)在，一是分性別探討HDL-C 的目標(biāo)值；二是有具體而明確的研究角度。從結(jié)果看，相同性別不同頸動脈超聲表現(xiàn)組HDL-C 水平是有差異的，總體呈現(xiàn)出隨著HDL-C 水平的降低， 頸動脈表現(xiàn)出“未見明顯異常-內(nèi)中膜增厚-斑塊形成” 的階梯式變化趨勢。相同性別頸動脈未見明顯異常組與頸動脈內(nèi)中膜增厚、斑塊形成組的HDL-C 水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。

進(jìn)一步分析顯示：男性頸動脈內(nèi)中膜增厚組與斑塊形成組的HDL-C 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），而女性卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（P ＞0.05）。提示男性在頸動脈內(nèi)中膜增厚與斑塊形成的HDL-C 水平方面是一種質(zhì)的變化，而對于女性這種變化并不明顯。這一結(jié)果對研究HDL-C 的目標(biāo)值是有指導(dǎo)意義的。在男性，頸動脈內(nèi)中膜增厚組的HDL-C 水平為1.17 mmol/L，斑塊形成組的HDL-C 水平為1.16 mmol/L，這兩個水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），本著預(yù)防的原則，應(yīng)將目標(biāo)值定在＞1.17 mmol/L， 可以避免風(fēng)險重視程度不夠的現(xiàn)象，用統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語講，即為減少犯第二類錯誤（假陰性率）的概率。 在女性，頸動脈內(nèi)中膜增厚組的HDL-C 水平為1.42 mmol/L， 斑塊形成組的HDLC 水平為1.40 mmol/L， 這兩個水平差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），宜將目標(biāo)值定在＞1.40 mmol/L，可以避免風(fēng)險重視程度過高的現(xiàn)象，用統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語講，即為減少犯第一類錯誤（假陽性率）的概率。

綜上所述，2007 年 《中國成人血脂異常防治指南》簡單地將中國成人HDL-C 水平的合適范圍定義為≥1.04 mmol/L 的說法的確不“合適”。按此標(biāo)準(zhǔn)，很多男性與女性會低估心血管疾病風(fēng)險而疏于防范；據(jù)本研究的結(jié)果，筆者從預(yù)防頸動脈斑塊形成的角度，分別提出男性＞1.17 mmol/L，女性＞1.40 mmol/L的目標(biāo)值。 筆者也期望有更多的研究，并與其他學(xué)者共同探討。

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