紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床研究

邢 艷 吳玉梅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100006

局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）的概念于20 世紀(jì)90 年代提出，其廣義包括ⅠB2～Ⅳ期的子宮頸癌， 狹義是指局部腫瘤直徑＞4 cm的早期子宮頸癌，即ⅠB2～ⅡA2期。 有報(bào)道顯示，ⅠB1期子宮頸癌5 年生存率為80%～95%，ⅡA1期5 年生存率為79.7%，而ⅠB2和ⅡA2期的5 年生存率則降至50%～60%， 估計(jì)超過35%的宮頸癌診斷時(shí)已達(dá)局部晚期，即ⅠB2～ⅡB 期，5 年總生存率約為60%[1]，其中30%～50%的局部晚期宮頸癌患者最終均因?yàn)樵撃[瘤死亡[2]?？梢娋植客砥趯m頸癌惡性程度高、遠(yuǎn)期生存率低。 1982 年，F(xiàn)rei[3]首先提出了新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT），即在惡性腫瘤局部實(shí)施手術(shù)或放療前應(yīng)用的化療。目前新輔助化療已廣泛應(yīng)用于其他腫瘤的治療，如乳腺癌、骨肉瘤、胃腸道腫瘤、肺癌、頭頸部腫瘤等，但在局部晚期宮頸癌中的應(yīng)用仍處于探索階段，因此本課題旨在為新輔助化療治療局部晚期宮頸癌提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010 年1 月～2015 年1 月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）144 例宮頸癌患者為研究對象，國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）分期為ⅠB2或ⅡA2期宮頸癌患者入組。 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實(shí)的初治宮頸癌患者，包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和腺鱗癌；根據(jù)治療方案不同將其分為對照組（n=74）和研究組（n=70）。 所有患者均同意進(jìn)行該研究，并簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重合并癥不能耐受手術(shù)或化療者；已有明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，使生存期＜5 年者；有未控制的癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神障礙史者，由研究者判斷其臨床嚴(yán)重性影響臨床研究依從性者；有其他惡性疾病史者；曾接受細(xì)胞毒化療、放療或免疫治療者。 本課題為前瞻性研究，已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

本課題采用前瞻性登記研究，符合入組條件的病例入組后充分向患者及家屬交代病情，根據(jù)患者的病情、家屬意愿及經(jīng)濟(jì)狀況，酌情選取治療方式。研究組給予紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療聯(lián)合宮頸癌根治性手術(shù)治療，對照組直接行宮頸癌根治性手術(shù)。 對照組在病理確診為宮頸癌后， 限期行廣泛子宮切除術(shù)+雙輸卵管切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)和/或雙卵巢切除。 研究組在入組后予短周期、高劑量新輔助化療，化療方案為紫杉醇+順鉑方案（TP 方案），給藥劑量為：紫杉醇（紫素，北京協(xié)和藥廠，批號：141101）按60 mg/m2計(jì)算，順鉑（齊魯制藥有限公司；批號：409030CF）按照60 mg/m2計(jì)算。 每2 個(gè)療程間隔10～14 d，共1～3 程。每次化療完成1 周后， 采用婦科三合診、CT/MRI 檢查評估化療效果，化療期間根據(jù)WHO 抗癌藥物毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)化療期間副作用。 手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇：根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，局部瘤灶達(dá)到完全緩解或部分緩解即可手術(shù)，手術(shù)時(shí)間選擇在末次化療后10～14 d 進(jìn)行。 手術(shù)范圍：廣泛子宮切除術(shù)+雙輸卵管切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)和/或雙卵巢切除。 若新輔助化療期間疾病進(jìn)展喪失手術(shù)機(jī)會，則及時(shí)行全程放療，退出研究。 近兩年入組的每例患者治療前均取腫瘤組織及靜脈血1 份放入“北京市宮頸癌臨床數(shù)據(jù)庫和樣本資源庫”。 手術(shù)切除所有標(biāo)本送病理科，若術(shù)后病理存在宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性、脈管間隙浸潤、深層間質(zhì)浸潤等復(fù)發(fā)高危因素，則補(bǔ)充放射治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 圍術(shù)期

術(shù)后病理特征的比較：兩組手術(shù)切除標(biāo)本均送至我院病理科，觀察其術(shù)后病理特征的差異，如宮旁浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性、脈管間隙浸潤、深層間質(zhì)浸潤等，評價(jià)新輔助化療療效。術(shù)中出血量比較：術(shù)中出血量的計(jì)算采用體積法、面積法，評價(jià)新輔助化療是否可以降低術(shù)后出血量。 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的比較：嚴(yán)密記錄手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如周圍臟器副損傷、術(shù)后傷口愈合不良、術(shù)后感染、術(shù)后尿潴留等，評價(jià)新輔助化療安全性。

1.3.2 近期療效

所有入組病例從治療結(jié)束隨訪至2015 年3 月，記錄其復(fù)發(fā)及死亡情況，進(jìn)而比較研究組與對照組的無瘤生存率及病死率，評價(jià)新輔助化療的近期療效。

1.3.3 新輔助化療的局部療效

1.3.3.1 局部大體病灶緩解情況 采用“實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”評價(jià)新輔助化療后局部瘤灶的變化[4]，進(jìn)而評價(jià)新輔助化療的局部療效：①完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；②部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；③病情穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和縮小，但未達(dá)PR 或有所增加但未達(dá)疾病進(jìn)展（PD）；④PD：基線病灶長徑總和≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.3.3.2 新輔助化療后局部細(xì)胞學(xué)緩解情況 術(shù)后病理采用腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）[5]標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)細(xì)胞水平局部病灶緩解情況。腫瘤退縮分級標(biāo)準(zhǔn)：0 級（完全反應(yīng)）：腫瘤消失；1 級（中度反應(yīng)）：殘存孤立細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)；2 級（微小反應(yīng)）：纖維化組織中殘留腫瘤組織；3 級（弱反應(yīng)）：大量殘留腫瘤細(xì)胞，治療反應(yīng)弱或無。

通過上述兩種指標(biāo)對新輔助化療的療效作出客觀評價(jià)， 進(jìn)而比較不同給藥途徑局部病灶的療效差異，為新輔助化療選擇更優(yōu)的給藥途徑。

1.3.4 新輔助化療期間化療副作用

新輔助化療期間每周查2 次血常規(guī)，1 次尿常規(guī)，每2 周查1 次肝腎功能，每次化療后復(fù)查心電圖，嚴(yán)密監(jiān)測并記錄化療期間副作用，對照WHO 抗癌藥物毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)分度[6]，進(jìn)而評價(jià)新輔助化療安全性。

1.3.5 新輔助化療的安全性

詳細(xì)記錄新輔助化療導(dǎo)致的重度不良反應(yīng) （Ⅲ、Ⅳ度）及相關(guān)不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間的比較

2.1.1 一般資料的比較

兩組間年齡、腫瘤分期、病理類型、分化程度、大體分型、手術(shù)方式比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n（%）]

2.1.2 圍術(shù)期觀察指標(biāo)

比較兩組術(shù)后病理特征發(fā)現(xiàn)，研究組深層間質(zhì)浸潤病例數(shù)為36 例，對照組55 例，研究組術(shù)后深層間質(zhì)浸潤發(fā)生率（51.4%）明顯少于對照組（74.3%），差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。 研究組脈管間隙浸潤27 例（38.6%），宮旁浸潤2 例（2.9%），與對照組[33 例（44.6%）、9 例（12.2%）]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），但研究組有好轉(zhuǎn)趨勢。所有入組病例均無切緣陽性。

比較兩組術(shù)中出血情況， 對照組術(shù)中出血量為（671.59±442.26）mL，其中≤500 mL 者31 例（41.9%）；研究組術(shù)中出血量為（554.86±286.66）mL，其中≤500 mL 者36 例（51.4%），雖然兩組出血量≤500 mL者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），但不難看出研究組出血量較對照組有減少趨勢。

2.1.3 近期療效

兩組患者均從治療結(jié)束隨訪至2015 年3 月， 其中研究組中位隨訪時(shí)間為14.5 個(gè)月，對照組中位隨訪時(shí)間為38.4 個(gè)月。 隨訪中，研究組2 例復(fù)發(fā)病，復(fù)發(fā)率為2.9%（2/70），1 例死亡，病死率為1.4%（1/70）。對照組4 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為5.4%（4/74），2 例死亡，病死率為2.7%（2/74）。兩組復(fù)發(fā)率及病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.1.4 術(shù)后并發(fā)癥

宮頸癌根治術(shù)后常見并發(fā)癥為淋巴囊腫、周圍臟器副損傷、術(shù)后傷口愈合不良、術(shù)后感染等。研究組術(shù)后淋巴囊腫發(fā)生率為15.7%（11/70），對照組淋巴囊腫發(fā)生率為17.6%（13/70），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。對照組1 例患者切口愈合，經(jīng)每日清創(chuàng)換藥后，傷口愈合良好。 兩組均無周圍臟器副損傷及術(shù)后感染病例。

2.2 研究組新輔助化療的療效

2.2.1 研究組新輔助化療前后宮頸局部瘤體的變化

研究組入組病例均在完成新輔助化療后采用“實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”評估局部療效，所有病例均達(dá)到完全或部分緩解，其中完全緩解的患者有13 例，完全緩解率達(dá)18.6%， 部分緩解的患者57 例， 部分緩解率達(dá)81.4%。 圖1 為1 例宮頸鱗狀細(xì)胞癌ⅠB2期G2（外生型）患者陰道鏡所示局部腫瘤變化，可見新輔助化療前宮頸可見一直徑5 cm 外生菜花樣腫物， 經(jīng)過1 個(gè)療程新輔助化療后局部瘤灶較前明顯縮小，經(jīng)過2 個(gè)療程化療后局部瘤灶消失，宮頸外口僅見一直徑1 cm糜爛面。 局部病灶達(dá)到完全緩解，為手術(shù)創(chuàng)造了良好的條件。

圖1 新輔助化療前后患者宮頸陰道鏡檢查情況

2.2.2 研究組術(shù)后病理緩解情況

根據(jù)“腫瘤退縮分級”評估新輔助化療后術(shù)后病理情況，發(fā)現(xiàn)7 例腫瘤病灶完全消失，即完全反應(yīng)率為10.0%（7/70），8 例僅殘留少量癌團(tuán)，即中度反應(yīng)率為11.4%（8/70），微小反應(yīng)及弱反應(yīng)者55 例，占78.6%（55/70）。

2.3 研究組新輔助化療期間化療藥物毒副作用

新輔助化療期間，采用WHO 化療藥物毒副作用分度，評價(jià)化療的安全性。研究發(fā)現(xiàn)：化療期間主要發(fā)生了消化道副作用（惡性、嘔吐）、骨髓抑制、脫發(fā)及肝功能損害，未發(fā)生其他化療副作用。 在所有入組的70 例新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的病例中，僅出現(xiàn)1 例Ⅲ度骨髓抑制，經(jīng)過對癥治療后好轉(zhuǎn)，未影響下一步治療方案。 13 例患者脫發(fā)較嚴(yán)重（Ⅲ度），化療結(jié)束后逐漸緩解。 見表2。

表2 新輔助化療藥物毒副作用評價(jià)[n（%），n=70]

3 討論

目前，對于局部晚期宮頸癌的有效性一直存在爭議，大部分學(xué)者認(rèn)為局部晚期宮頸癌術(shù)前新輔助化療的療效是肯定的，He 等[7]對62 例ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者行紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療2～3 個(gè)療程，根據(jù)化療后病灶大小、術(shù)中情況及術(shù)后病理評價(jià)其臨床療效。其總的有效率為90.32%，其中完全緩解率為30.65%，其結(jié)論認(rèn)為術(shù)前新輔助化療是有效的。 本課題通過“實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”評估新輔助化療后局部瘤灶變化，發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療后宮頸局部瘤灶可明顯縮小，甚至癌灶完全消失，其完全緩解率達(dá)18.6%，部分緩解率達(dá)81.4%。這不僅為手術(shù)創(chuàng)造了良好的條件，對于妊娠期女性，通過新輔助化療使局部腫瘤得到很好的控制，進(jìn)而延長期孕齡。 我國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對于晚期妊娠的女性，新輔助化療可使局部腫瘤得到控制，進(jìn)而行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩，是一項(xiàng)成功的個(gè)體化治療方案[8]。對于有生育要求的早期宮頸癌女性，新輔助化療聯(lián)合宮頸擴(kuò)大切除也是一項(xiàng)安全的治療措施[9]。

根據(jù)“腫瘤退縮分級”評估新輔助化療后術(shù)后病理情況，發(fā)現(xiàn)7 例患者腫瘤病灶完全消失，即完全反應(yīng)率為10%，8 例僅殘留少量癌團(tuán)，即中度反應(yīng)率為11.4%，這說明紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療治療局部晚期宮頸癌局部療效是肯定的，新輔助化療可明顯縮小局部腫瘤體積， 為局部晚期患者創(chuàng)造了手術(shù)機(jī)會，且新輔助化療可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，甚至達(dá)到術(shù)后病理的完全反應(yīng)，癌灶完全消失，大大降低了術(shù)后補(bǔ)充治療的概率。 Katsumata 等[10]發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助化療并不改善其總生存率，但可以降低患者術(shù)后補(bǔ)充放療的概率，進(jìn)而改善患者生存質(zhì)量。 這與本課題研究結(jié)果相符。 且意大利一項(xiàng)多中心回顧性研究對333 例ⅠB2～ⅡB 期患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后病理的緩解情況是影響其無瘤生存期及總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后病理未完全反應(yīng)的患者的復(fù)發(fā)率是完全反應(yīng)患者的2.757 倍，病死率為其5.413 倍[11]，另有一項(xiàng)研究結(jié)果也支持此結(jié)論[12]。 這說明紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療不僅可以通過消瘤作用為手術(shù)創(chuàng)造良好的條件，若化療效果明顯，還可以顯著改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。

本課題通過分析患者術(shù)后病理特征發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療可有效降低宮頸癌深層間質(zhì)浸潤的發(fā)生，且對于宮旁浸潤、脈管間隙浸潤方面，較直接手術(shù)組雖無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍有降低趨勢。 另有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[13]。 宮頸深層間質(zhì)浸潤、宮旁浸潤、脈管間隙浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為國內(nèi)外公認(rèn)的宮頸癌復(fù)發(fā)的高危因素， 通過新輔助化療可有效降低其發(fā)生率，進(jìn)而減少術(shù)后補(bǔ)充放療的可能。 眾所周知，放療可造成放射性直腸炎、放射性膀胱炎、卵巢功能損害等多種副作用，部分副作用不完全可逆，對于年輕女性，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。若能通過新輔助化療降低其術(shù)后補(bǔ)充治療的概率，則可明顯改善其生活質(zhì)量。 有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療與同步放化療療效相似，但耐受性好、副作用少[14]。 此外，本課題研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療可降低術(shù)中出血量，從而降低了輸血的可能性，降低了輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，對患者術(shù)后康復(fù)也有著積極作用。

對于惡性腫瘤患者，無瘤生存期（DFS）及總生存期（OS）才是觀察療效的重要指標(biāo)，有大樣本研究比較局部晚期宮頸癌新輔助化療聯(lián)合根治性手術(shù)與直接行根治術(shù)或全程放療的長期生存率，476 位ⅠB2～ⅡB期患者入組，三組的3 年無瘤生存期分別為85.00%、77.44%及52.94%，5 年生存期分別為88.67%、80.21%及64.37%[15]?？梢娦螺o助化療明顯改善了患者的遠(yuǎn)期生存率，但由于本課題隨訪時(shí)間尚短，無法對其OS 及DFS 做出回答，但通過總結(jié)目前的復(fù)發(fā)率及病死率，新輔助化療聯(lián)合根治性手術(shù)與直接行根治性手術(shù)，二者無明顯差異（P ＞0.05）。

關(guān)于紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療的安全性，Moioli 等[16]研究了數(shù)位ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者，均給予3 個(gè)療程TP 方案經(jīng)靜脈新輔助化療， 結(jié)果提示100.0%患者脫發(fā)，35.7%乏力，14.3%惡心嘔吐，7.1%紫杉醇過敏，7.1%中性粒細(xì)胞減少。本課題研究期間，未出現(xiàn)不良事件，且新輔助化療副作用患者尚可耐受，僅靜脈新輔助化療出現(xiàn)1 例Ⅲ度骨髓抑制的患者，經(jīng)過積極對癥治療后好轉(zhuǎn)， 未影響其下一步治療方案。宮頸癌根治術(shù)圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率最高為淋巴囊腫，新輔助化療后其發(fā)生率為15.7%， 與對照組比較，并無明顯差異，且無傷口愈合不良、術(shù)后感染、周圍臟器損傷、術(shù)后尿潴留等并發(fā)癥出現(xiàn)，體現(xiàn)了新輔助化療的安全性。 本課題中采用的是紫杉醇聯(lián)合順鉑短周期新輔助化療，降低了化療期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明，化療周期小于14 d 的新輔助化療較長周期新輔助化療，其總生存期提高7%[17]。 可見，在應(yīng)用得當(dāng)?shù)那闆r下，新輔助化療是一種較安全的治療措施。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的近期療效是肯定的，能夠有效縮小局部瘤灶大小，為手術(shù)創(chuàng)造了良好的條件。 隨著治療觀念的轉(zhuǎn)變，生活質(zhì)量越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。 傳統(tǒng)的全程放療副作用較重，且不完全可逆，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。 新輔助化療聯(lián)合根治性手術(shù)，對改善深層間質(zhì)浸潤，甚至脈管間隙癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤也有作用， 大大降低了術(shù)后補(bǔ)充放化療的可能性，改善了患者生活質(zhì)量[18-19]。隨著腹腔鏡的開展與發(fā)展，其也逐漸被應(yīng)用到惡性腫瘤的治療中，本課題中有24 例患者進(jìn)行了腹腔鏡下宮頸癌根治術(shù)，比較不同手術(shù)方式對新輔助化療療效的比較，發(fā)現(xiàn)二者并無明顯差異。Ghezzi 等[20]對341 例ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者進(jìn)行新輔助化療，化療后行腹腔鏡及開腹手術(shù)，發(fā)現(xiàn)二者術(shù)后并發(fā)癥及圍術(shù)期結(jié)局相同，但腹腔鏡手術(shù)具有術(shù)中出血更少、術(shù)后轉(zhuǎn)移率低、平均住院日短等特點(diǎn)，且發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下手術(shù)并不影響患者生存率。 但由于課題研究仍處于初步階段，病例數(shù)量少、隨訪時(shí)間短，不除外存在新輔助化療遠(yuǎn)期并發(fā)癥可能，且尚不能對DFS 及OS 做出回答，這也將是本課題進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

隨著社會化因素的改變，宮頸癌發(fā)病率有年輕化趨勢，有學(xué)者研究了573 例早期宮頸癌（ⅠA～ⅡA）患者，35 歲以下年輕宮頸癌患者占24.1%[21]。 提高宮頸癌患者的生存率并改善其生活質(zhì)量勢在必行。對于新輔助化療的療效，仍存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前新輔助化療較直接手術(shù)，未能明顯改善其生存期[22]，其有效性、安全性及規(guī)范化治療方案的制訂仍需探索，希望通過大量臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，新輔助化療的療效能夠得到驗(yàn)證，進(jìn)一步指導(dǎo)局部晚期宮頸癌患者的臨床治療。

[1] Lucas M，María GP，Nuria R，et al. Different strategies of treatment for uterine cervical carcinoma stageⅠB2-ⅡB[J].World J Clin Oncol，2014，5（2）：86-92.

[2] Legge F，Chiantera V，Macchia G，et al. Clinical outcome of recurrent locally advanced cervical cancer submitted to primary multimodality therapies [J]. Gynecol Oncol，2015，138（1）：83-88.

[3] Frei E. Clinical cancer research：an embattled specics [J].Cancer，1982，50（10）：1979-1992.

[4] 仇龍山，彭素蓉.巨塊型Ⅰb、Ⅱa 宮頸癌的術(shù)前處理方式探討[J].實(shí)用癌癥雜志，2009，24（6）：632-634.

[5] Dworak O，Keilholz L，Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy [J].Int J Colorectal Dis，1997，12（1）：19-23.

[6] 周繼昌.抗腫瘤藥的毒副作用及處理.腫瘤化學(xué)預(yù)防及藥物治療[M].北京：北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1991，707-718.

[7] He CM，Liang FB，Chen ML，et al. Clinical curative effects of preoperative neoadjuvant chemotherapy on cervical canceranalysis of 62 patients[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2012，92（5）：327-329.

[8] Zhang X，Gao YL，Yang Y. Treatment and prognosis of cervical cancer associated with pregnancy： analysis of 20 cases from a Chinese tumor institution [J]. J Zhejiang Univ Sci B，2015，16（5）：388-394.

[9] Ribeiro Cubal AF， Ferreira Carvalho JI， Costa MF，et al.Fertility-sparing surgery for early-stage cervical cancer[J].Int J Surg Oncol，2012（2012），doi：10.1155/2012/936534.

[10] Katsumata N，Yoshikawa H，Kobayashi H，et al. Phase Ⅲrandomised controlled trial of neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery vs radical surgery alone for stagesⅠB2， ⅡA2，and ⅡB cervical cancer：a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG 0102) [J]. Br J Cancer，2013，108（10）：1957-1963.

[11] Gadducci A，Sartori E，Maggino T，et al. Pathological response on surgical samples is an independent prognostic variable for patients with Stage Ib2-IIb cervical cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and radical hysterectomy：an Italian multicenter retrospective study（CTF Study） [J]. Gynecol Oncol，2013，131（3）：640-644.

[12] Li R，Lu ST，Si JG，et al. Prognostic value of responsiveness of neoadjuvant chemotherapy before surgery for patients with stage ⅠB2/ⅡA2 cervical cancer [J]. Gynecol Oncol，2013，128（3）：524-529.

[13] Zhang H，Peng W，Zhang Y. Detection of cell apoptosis in pelvic lymph nodes of patients with cervical cancer after neoadjuvant chemotherapy [J]. J Int Med Res，2014，42（3）：641-650.

[14] Sonoda K，Yahata H，Ichinoe A，et al. Retrospective analysis of concurrent chemoradiation with triweekly Cisplatin plus 5-Fluorouracil versus weekly Cisplatin in cervical cancer [J]. Anticancer Res，2015，35（6）：3447-3454.

[15] Yin M，Zhao F，Lou G，et al. The long term efficacy of neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy compared with radical surgery alone or concurrent chemoradiotherapy on locally advanced stage cervical cancer [J]. Int J Gynecol Cancer，2011，21（1）：92-99.

[16] Moioli M，Papadia A，Mammoliti S，et al. Chemotherapy with cisplatin and Paclitaxel in locally advanced cervical cancer：has this regimen still a role as neoadjuvant setting? [J]. Minerva Ginecol，2012，64（2）：95-107.

[17] Ready NE，Rathore R，Johnson TT，et al. Weekly Paclitaxel and carboplatin induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck [J]. Am J Clin Oncol，2012，35（1）：6-12.

[18] 張斌，王魯梅，侯志勇，等.局部晚期宮頸癌新輔助化療的臨床療效分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（19）：26-27.

[19] 周晅.放化療同步治療晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌臨床分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（11）：43-44.

[20] Ghezzi F，Cromi A，Ditto A，et al.Laparoscopic versus open radical hysterectomy for stage ⅠB2-ⅡB cervical cancer in the setting of neoadjuvant chemotherapy：a multi-institutional cohort study [J]. Ann Surg Oncol，2013，20（6）：2007-2015.

[21] 萬磊，萬建平，張燕玲，等.子宮頸癌年輕化趨勢的臨床分析[J].中國腫瘤臨床，2004，31（10）：547-549.

[22] Kim HS，Sardi JE，Katsumata N，et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage ⅠB1toⅡA cervical cancer：an international collaborative metaanalysis [J]. Eur J Surg Oncol，2013，39（2）：115-124.