恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療惡性胸腹腔積液效果的系統(tǒng)評價

韓娜娜 徐細(xì)明

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科，湖北武漢 430060

惡性胸腹腔積液為多種晚期惡性腫瘤的并發(fā)癥， 患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、腹痛、厭食、消瘦甚至危及生命，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。 常見的引起惡性胸腹腔積液的腫瘤多為肺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤及卵巢癌，且平均生存期較短[1-2]。 目前針對惡性胸腹腔積液的治療方法主要為穿刺抽液或置管引流、利尿、限鹽、局部腔內(nèi)給藥（主要為鉑類藥物），但療效欠佳且并發(fā)癥較多。 因此，尋找有效控制惡性胸腹腔積液的治療方案對緩解患者的臨床癥狀、改善生活質(zhì)量是非常有必要的。

血管生成抑制素是目前研究的熱點之一，通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制其遷移并促進(jìn)凋亡，同時具有阻斷內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素、基質(zhì)金屬蛋白酶的活性的作用[3-4]。 重組人血管內(nèi)皮抑素（商品名：恩度）是近年來新研制的一種抗血管生成制劑，具有廣譜抗血管生成活性。 自恩度研發(fā)以來，聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)灌注治療胸腹腔積液的研究報道日漸增多，但其聯(lián)合應(yīng)用的療效及安全性到底如何，目前尚無定論。本文就恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療胸腹腔積液的報道在國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，篩選出符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析評價，以期為恩度聯(lián)合化療藥物治療惡性胸腹腔積液的臨床應(yīng)用提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為惡性腫瘤，且胸腹水中查到腫瘤細(xì)胞；②所有病例KPS 評分均＞60 分，無化療禁忌證，且預(yù)計生存期＞3 個月；③治療前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等檢查無明顯異常；④恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療惡性胸腹水的臨床隨機對照試驗；⑤樣本量＞40 例；⑥文獻(xiàn)語種不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非臨床隨機對照試驗；②實驗性文獻(xiàn)、個案報道、重復(fù)文獻(xiàn)；③樣本量較少、質(zhì)量較差、信息量少的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計算機檢索Medline、Cochrane、Embase、SCI、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫， 截至2014 年10 月。 英文檢索詞為endostar、recombinant human endostatin、angiostatin、chemotherapy、malignant pleural effusion and ascites、malignant pleural effusion、malignant ascites、randomized controlled trial。 中文檢索詞為重組人血管內(nèi)皮抑素、內(nèi)皮抑素、恩度、化療、惡性胸水、惡性腹水、惡性胸腹水、隨機對照試驗。 同時對檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行審閱。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價

所有文獻(xiàn)均由本研究作者獨立檢索審查，按事先設(shè)計的表格提取資料。由2 位評價人對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，若有分歧通過討論解決或咨詢原作者。 文獻(xiàn)質(zhì)量評價主要涉及以下幾個方面：①是否隨機，方法是否合理；②是否隱蔽分組；③是否合理采用盲法；④是否全程隨訪、報告失訪人數(shù)及其處理。

所有研究的質(zhì)量可分為三級：A 級，輕度偏倚，完全符合以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性最?。籅 級，中度偏倚，部分滿足以上條件但不完全滿足；C 級，高度偏倚，完全不滿足以上任何標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性最高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)資料均采用RevMan 5.2 軟件進(jìn)行分析。通過χ2檢驗檢驗各研究間數(shù)據(jù)的異質(zhì)性， 若結(jié)果顯示異質(zhì)性較?。≒ ＞0.05，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用隨機效應(yīng)模型。計數(shù)資料應(yīng)用優(yōu)勢比（odd ratio，OR）及95%可信區(qū)間（95% confidence intervals，95%CI）表示，連續(xù)性資料應(yīng)用加權(quán)均數(shù)差（weight mean difference，WMD）及95%CI 表示，并繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。 對無法合并的研究結(jié)果、統(tǒng)計量及相關(guān)參數(shù)作描述性分析評價。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

根據(jù)以上檢索策略通過計算機進(jìn)行檢索，共檢索出152 篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題及摘要后排除重復(fù)文獻(xiàn)和與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)105 篇，進(jìn)一步閱讀全文后剔除質(zhì)量較差、非隨機對照或例數(shù)較少的研究31 篇，最后納入16 篇文章，其中中文15 篇[5-19]，英文1 篇[20]，共1145 例患者。

2.1.1 研究設(shè)計 本文所納入的16 篇文獻(xiàn)中共包含20 項研究，其中有4 篇文獻(xiàn)[5,13,15,18]設(shè)計為兩個對照組，一個試驗組。 20 項研究均為臨床隨機對照試驗，其中6 篇文獻(xiàn)[5,9,13,18-20]中采用了隨機數(shù)字表法，1 篇文獻(xiàn)[16]采用了信封法，其余9 篇[6-8,10-12,14-15,17]均未報道具體隨機方法。 所有文獻(xiàn)均未報道是否采用了盲法。 2 項研究[12,19]在治療結(jié)束后進(jìn)行了隨訪。 按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價。 見表1。

2.1.2 一般情況 一般情況包括作者姓名、 研究分組、病例數(shù)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。 所有研究均采用腔內(nèi)灌注治療。 其中10 項研究[7-12,16-17,19-20]進(jìn)行了恩度聯(lián)合鉑類藥物方案與鉑類單藥的比較，1 項研究[6]進(jìn)行了恩度聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶方案與順鉑+5-氟尿嘧啶方案的比較，1 項研究[14]進(jìn)行了恩度聯(lián)合GP 方案（吉西他濱+順鉑）與GP 方案的比較，其余4 篇文獻(xiàn)[5,13,15,18]均分為3 組（恩度組、單藥化療組及聯(lián)合組），其中2 篇文獻(xiàn)[5,18]采用恩度、順鉑及聯(lián)合治療，2 篇文獻(xiàn)[13,15]采用恩度、博來霉素及聯(lián)合治療。 見表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 16 篇文獻(xiàn)，20 項研究全部報道了總有效率，將恩度組與化療組進(jìn)行了亞組分析，亞組間異質(zhì)性較小（I2= 13.3%，P = 0.28），各研究間無異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組藥物單用的總有效率與聯(lián)合組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=3.79，95%CI：2.93～4.90，P ＜0.05）。 見表2、圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評價

表2 恩度聯(lián)合化療藥物與單藥灌注治療惡性胸腹腔積液的結(jié)果

圖1 恩度聯(lián)合化療藥物與單藥灌注治療惡性胸腹腔積液總有效率的比較

2.2.2 生活質(zhì)量改善率 10 篇文獻(xiàn)[5,7,9-10,13,15-16,18-20]，14 項研究報道了生活質(zhì)量改善率，分別將恩度組與化療組進(jìn)行亞組分析， 亞組間異質(zhì)性較小 （I2= 24.4%，P =0.25），統(tǒng)計結(jié)果顯示聯(lián)合組與單藥組比較，KPS 評分明顯改善， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （OR = 4.51，95%CI：3.31～6.14，P ＜0.05）。見表2。生活質(zhì)量改善率的漏斗圖見圖2。

圖2 生活質(zhì)量改善率的漏斗圖

2.2.3 胸水中位緩解時間 僅有1 項研究[13]報道了胸水中位緩解時間，故無法進(jìn)行Meta 分析，可進(jìn)行描述性分析。該研究恩度組、化療組、聯(lián)合組各30 例患者，胸水中位緩解時間分別為31、40、68 d，恩度組與化療組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），兩個單藥組與聯(lián)合組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.2.4 生存情況 有2 項研究[8,19]報道了生存時間，順鉑組與恩度聯(lián)合組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （WMD =5.49，95%CI：4.38～6.60，P ＜0.05），見表2。 1 項研究[19]報道了1 年、2 年生存率， 順鉑組與聯(lián)合組的1 年生存率分別為42.86%（9/21）、61.90%（13/21），2 年生存率分別為4.76%（1/21）、33.33%（7/21），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.2.5 不良反應(yīng) 5 項研究[5,11,13,15,19]報道了治療后發(fā)熱的情況（OR = 1.08，95%CI：0.56～2.08，P ＞0.05）；9 項研究[5,7-8,11,13-14,17,19-20]報道了治療后惡心、嘔吐的情況（OR = 1.07，95%CI：0.69～1.66，P ＞0.05）；10 項 研究[5,7-8,11,13-14,16-17,19-20]報道了治療后骨髓抑制情況，包括粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少或血小板減少（OR = 1.12，95%CI：0.75～1.68，P ＞0.05）；5 項研究[5,13-14,19-20]報道了用藥后的心臟毒性 （心律失常）（OR = 1.76，95%CI：0.78～3.96，P ＞0.05）； 結(jié)果顯示單藥組與聯(lián)合組比較用藥后不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。 見表2。

3 討論

惡性胸腹腔積液是大多數(shù)晚期惡性腫瘤的并發(fā)癥， 盡管近20 年來腫瘤的診療技術(shù)得到了很大的提高， 但根據(jù)原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類型及分期的不同，惡性胸腹水患者的中位生存期僅為4～12 個月[21]。 惡性胸腹水形成的主要原因為胸腹腔內(nèi)新生血管的形成和微血管通透性的增加， 而血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是介導(dǎo)新生血管形成及血管通透性增加的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[21]。 研究表明，抑制VEGF 的表達(dá)可以降低胸腹腔積液的生物活性，減少胸腹腔積液的形成[22]。 重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）通過下調(diào)VEGF 的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并促進(jìn)其凋亡，從而起到抑制腫瘤血管生成、降低腫瘤血管通透性的作用[23]。 因此，目前采用恩度治療惡性胸腹水的研究較多。 本文通過Meta 分析的方法探討恩度與化療聯(lián)合治療惡性胸腹腔積液的效果與安全性。 但由于晚期腫瘤治療的特性，難以對患者采用充分隨機、隱藏分組和盲法，因此本文納入的可能發(fā)生中度偏倚的研究對于腫瘤藥物治療而言是可以接受的。

本研究納入的16 篇文獻(xiàn)均為臨床隨機對照試驗，其中4 篇文獻(xiàn)[5,13,15,18]將研究分為3 組（恩度組、化療組和恩度聯(lián)合化療組），其中恩度組與化療組比較，無論從總有效率、生活質(zhì)量改善率還是不良反應(yīng)方面，均無較大差異。 但恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療惡性胸腹水，與化療組或恩度組比較，可明顯提高總有效率，胸腹水的緩解時間延長約30 d，生活質(zhì)量也明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 而在治療后不良反應(yīng)方面，各研究分別報道了發(fā)熱、惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性及肝腎功能損害等不良反應(yīng)，但是各組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，有2 項研究[12,16]報道了治療前后胸腹水VEGF 的變化情況，聯(lián)合組治療前后胸腹水VEGF 均明顯減少，且降低幅度較化療組大。 僅有1 項研究[19]報道了1 年、2 年生存率及生存時間，雖然無法進(jìn)行Meta 分析， 但也描述了恩度聯(lián)合化療可以明顯提高患者的生存率。因此，本研究結(jié)果提示，胸腔內(nèi)灌注化療藥物可以殺傷腫瘤細(xì)胞，而恩度可以抑制VEGF 的表達(dá)，阻止腫瘤血管的生成，降低微血管的通透性，從而減少胸腹水的生成。此外，有研究表明化療藥物與恩度存在協(xié)同作用[24]，因為恩度可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞之間或細(xì)胞與間質(zhì)間的接觸，從而使這些細(xì)胞更易受到化療藥物的殺傷，使胸腹水生成減少。 因此兩者聯(lián)合應(yīng)用可大幅提高藥物的療效， 并且不增加毒副作用，這與本研究結(jié)果一致。

此外，本研究也存在不足，納入的16 篇文獻(xiàn)都沒有采用充分的分配隱藏和盲法， 且有14 篇報道沒有對患者進(jìn)行長期隨訪， 只分析了近期療效與不良反應(yīng)，所以選擇性偏倚較高。 況且腫瘤臨床試驗完全做到隨機雙盲較難實施，對于本研究納入的試驗結(jié)果評價應(yīng)慎重。 對腫瘤臨床試驗而言，客觀反應(yīng)率與生存率或生存時間是較客觀的評價指標(biāo)，所以為了給臨床醫(yī)生治療決策方面提供更準(zhǔn)確的指導(dǎo)，以后的研究應(yīng)盡量采用多中心、完全隨機雙盲的方法，并對患者進(jìn)行長期隨訪，盡可能報道疾病無進(jìn)展生存期或中位生存時間及伴隨的不良反應(yīng)，以期為腫瘤患者的治療選擇帶來更充分的證據(jù)。

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