間斷性氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對微栓子陽性急性缺血性腦卒中的影響

郭 剛

陜西省西安市第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710004

微栓子是誘發(fā)缺血性腦卒中的常見病因，其可能導致動脈-動脈栓塞，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。 微栓子誘發(fā)腦卒中發(fā)生的機制比較復雜，且沒有統(tǒng)一的說法，比較常見的說法是低灌注協(xié)同微栓子清除能力降低[1-2]。 有資料顯示[3-4]，當患者的頸內(nèi)動脈出現(xiàn)嚴重狹窄時，腦灌注明顯降低，對微栓子的清除功能降低，容易在交界區(qū)發(fā)生梗死病灶。 研究認為[5-6]，當頸內(nèi)動脈發(fā)生狹窄或者閉塞時，微栓子和低灌注會協(xié)同誘發(fā)腦皮質(zhì)發(fā)生梗死，微栓子進一步停留在遠端微小動脈，導致低灌注加重，誘發(fā)腦皮質(zhì)梗死。微栓子信號監(jiān)測和腦卒中患者的病灶變化、神經(jīng)功能恢復均有密切的關(guān)系。 本研究對西安市第四醫(yī)院（以下簡稱“我院”）110 例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料進行分析，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012 年3 月～2015 年2 月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的110 例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料進行分析，依據(jù)治療方式不同進行分組，其中對照組50例：男33 例，女17 例；年齡45～78 歲，平均（58.4±10.8）歲；文化程度：高中及以下36 例，本科及以上14 例；職業(yè)：腦力勞動者30 例，體力勞動者20 例；實驗組60 例：男39 例，女21 例，年齡46～79 歲，平均（59.6±10.1）歲；文化程度： 高中及以下39 例， 本科及以上21 例；職業(yè)：腦力勞動者34 例，體力勞動者26 例。 納入標準：①年齡在45～80 歲之間的患者； ②均參照1995 年全國第四屆腦血管疾病學術(shù)會議制訂的診斷標準確診為急性缺血性腦卒中患者[7-8]；③在發(fā)病72 h 內(nèi)經(jīng)頭顱磁共振成像及頭頸部磁共振血管造影檢查確診為頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段嚴重狹窄所致的急性腦梗死患者；④在發(fā)病72 h 內(nèi)經(jīng)動態(tài)經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測證實微栓子信號陽性的患者。 排除標準：①患有嚴重心、肝、腎疾病或惡性腫瘤者； ②血小板計數(shù)＜100×109/L 或活化部分凝血時間＞42 s 的患者； ③2 月以內(nèi)曾做過大手術(shù)者；④妊娠、昏迷，近期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；⑤有心源性栓子來源者。 兩組急性缺血性腦卒中患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義 （P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 對照組 給予阿司匹林腸溶片（拜耳制藥有限公司，批號：116814）100 mg/d，給予阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，批號：146309K）初始時40 mg/d，連續(xù)應用14 d 之后，改為20 mg/d，同時根據(jù)患者病情進展，對血糖和血壓進行監(jiān)測和治療。

1.2.1.2 實驗組 在對照組基礎上， 首先進行微栓子信號監(jiān)測，然后口服氯吡格雷（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司， 批號：J20110090）75 mg/d， 連續(xù)治療21 d 作為1 個療程，連續(xù)治療3 個月。

1.2.2 微栓子信號監(jiān)測方法

采用德國DWL 公司的Embo-dop 型經(jīng)顱多普勒， 對急性缺血性腦卒中患者發(fā)病72 h、3 個月和6個月內(nèi)雙側(cè)大腦中動脈微栓子信號和微栓子信號數(shù)據(jù)進行分析。操作步驟：①患者采取安靜平臥位，用2 MHz 探頭對顱內(nèi)、顱外各個血管，主要包括大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈、基底動脈進行監(jiān)測， 通過探頭在顳窗探及大腦中動脈最佳血流后，固定頭架和探頭，然后對參數(shù)進行監(jiān)測。②具體參數(shù)：大腦中動脈取樣深度在50～60 mm 之間， 取樣容積為9 mm3，掃描時間為6 s，栓子具體強度閾值＞6 dB，監(jiān)測時間為30 min。

1.3 觀察指標

1.3.1 微栓子信號數(shù)量、陽性率情況

觀察兩組急性缺血性腦卒中患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月微栓子信號數(shù)量、陽性率情況。

1.3.2 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分情況

觀察兩組急性缺血性腦卒中患者治療前、治療后3 個月、 治療后6 個月的NIHSS 評分情況[9-10]， 參照NIHSS 評分，主要對急性缺血性腦卒中患者意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥、遠端運動功能進行評價，每項評分標準為0～2 分，總分0～42 分，分數(shù)越低，神經(jīng)功能越好。

1.3.3 缺血性腦血管事件再發(fā)率

觀察兩組急性缺血性腦卒中患者缺血性腦血管事件再發(fā)率情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理。 計量資料以均數(shù)±標準差（s）表示，采用成組設計的t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月微栓子信號數(shù)量比較

兩組治療前微栓子信號數(shù)量比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），實驗組急性缺血性腦卒中患者治療后3、6 個月微栓子信號數(shù)量均低于對照組，對照組治療后6 個月微栓子信號數(shù)量低于治療前，實驗組治療后3、6 個月均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月微栓子信號數(shù)量比較（個，s）

表1 兩組患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月微栓子信號數(shù)量比較（個，s）

注：與對照組比較，＃P ＜0.05；與本組治療前比較，△P ＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后3 個月 治療后6 個月對照組實驗組t 值P 值50 60 15.8±6.2 16.2±5.7 0.35＞0.05 12.7±5.4 8.1±4.0?！?.13＜0.05 10.4±4.2△1.5±0.2＃△16.41＜0.05

2.2 兩組患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月微栓子陽性率比較

兩組治療前微栓子信號陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），實驗組急性缺血性腦卒中患者治療后3、6 個月微栓子信號陽性率均低于對照組，對照組治療后3、6 個月微栓子信號陽性率均低于治療前，實驗組治療后3、6 個月微栓子信號陽性率均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月微栓子陽性率比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前、 治療后3 個月、 治療后6 個月NIHSS 評分比較

兩組治療前NIHSS 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），實驗組急性缺血性腦卒中患者治療后3、6 個月NIHSS 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。對照組治療后3、6 個月NIHSS 評分均低于治療前， 實驗組治療后3、6 個月NIHSS 評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者缺血性腦血管事件再發(fā)率情況比較

實驗組急性缺血性腦卒中患者缺血性腦血管事件再發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月NIHSS 評分比較（分，s）

表3 兩組患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月NIHSS 評分比較（分，s）

注：與對照組比較，＃P ＜0.05；與本組治療前比較，△P ＜0.05； NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

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表4 兩組患者缺血性腦血管事件再發(fā)率情況比較[n（%）]

3 討論

腦血管疾病是神經(jīng)內(nèi)科的常見疾病，會對患者的身體健康和生命造成嚴重的影響， 具有高致殘率、高死亡率[11-12]。 血流中微栓子是缺血性腦血管病短期內(nèi)復發(fā)的重要危險因素，采取有效的二級預防措施可以有效降低腦卒中復發(fā)率[13-14]。 缺血性腦卒中是腦血管病的常見類型，微栓子形成提示有不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，可能引起顱內(nèi)血管栓塞。有研究選取67 名頸動脈短暫性腦缺血發(fā)作和腦梗死患者，入院通過磁共振彌散成像檢查和NIHSS 測定， 同時在入院第1 天和第15 天通過微栓子信號監(jiān)測， 微栓子信號消失越早，患者神經(jīng)功能恢復效率越高，提示微栓子和神經(jīng)功能有密切的關(guān)系。有研究表明[15-16]，將125 例頸內(nèi)動脈系統(tǒng)缺血性腦卒中患者作為研究對象， 對其發(fā)病1 d 和2 d 后的微栓子信號進行監(jiān)測， 同時在患者入院時和發(fā)病第7 天后進行頭顱磁共振彌散加權(quán)檢查，提示缺血性腦卒中發(fā)生后2 d， 微栓子信號陽性患者彌散加權(quán)出現(xiàn)新的梗死病灶高于微栓子信號監(jiān)測陰性患者。目前對于抗血小板凝聚藥物對微栓子信號影響研究相對較少，國外有資料顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗能減少微栓子數(shù)量和降低陽性率，可以明顯的降低腦卒中的復發(fā)率。本研究通過分析110 例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料，依據(jù)治療方式不同進行分組，分為對照組50 例和實驗組60 例。 觀察兩組急性缺血性腦卒中患者治療前、治療后3 個月、治療后6 個月微栓子信號數(shù)量、陽性率、NIHSS 評分情況，觀察兩組急性缺血性腦卒中患者缺血性腦血管事件再發(fā)率情況。其中對照組給予阿司匹林、阿托伐他汀等抗血小板聚集藥物，阿司匹林可以有效抑制血小板釋放二磷酸腺苷， 并且對環(huán)氧化酶乙酰化進行抑制，有效對血小板黏附聚集功能進行抑制，另外還可以抑制磷酸二酯酶，提高環(huán)磷酸腺苷，從而促進腦血管擴張，有效改善腦部缺氧狀態(tài)，提高腦供氧量，避免血栓形成[17-18]。資料顯示[19-20]，阿司匹林維持50～1300 mg/d 時可以在一定程度上避免腦卒中再次復發(fā)。阿托伐他汀能夠有效預防高脂血癥和冠心病，還能夠延緩動脈粥樣硬化的進展，有效降低心血管疾病的發(fā)生率。 實驗組則在對照組基礎上給予氯吡格雷，氯吡格雷是噻吩并吡啶類衍生物，其主要通過血小板二磷酸腺苷介導糖蛋白復合物的活化， 使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合， 有效抵抗血小板聚集作用，因而成為缺血性腦卒中二級預防的推薦用藥。通過比較結(jié)果，實驗組急性缺血性腦卒中患者治療后3、6 個月微栓子信號數(shù)量、陽性率均低于對照組，提示在阿司匹林治療的基礎上間斷加用氯吡格雷聯(lián)合抗血小板聚集治療可使缺血性腦卒中患者微栓子信號陽性率及微栓子信號數(shù)量明顯下降。同時實驗組急性缺血性腦卒中患者治療后3、6 個月NIHSS 評分均低于對照組，提示有癥狀的頸內(nèi)動脈狹窄患者，持續(xù)的微栓子造成腦梗死閾值以下的“微梗死”，通過間斷性氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可以改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能。另外實驗組急性缺血性腦卒中患者短暫性腦缺血發(fā)作、急性腦梗死、死亡發(fā)生率均低于對照組，提示間斷性氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可以降低缺血性腦卒中患者治療后6 個月內(nèi)的缺血事件再發(fā)率。

綜上所述，間斷性氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可以減少急性缺血性腦卒中患者的微栓子信號數(shù)量，降低陽性率，改善急性缺血性腦卒中患者的總體預后水平。

[1] Caplan LR，Henerici M.Impaired clearance of emboil is an important link between hypoperfusion，embolism，and acute ischemic stroke [J]. Arch Neurol，1998，55（1）：1475-1482.

[2] Momjian-Mayor I，Baron JC. The pathophysiology of watershed infarction in internal carotid artery disease：Review of cerebral perfusion studies[J].Stroke，2005，36（3）：567-577.

[3] Hao Q，Leung WH，Leung C，et al. The significance of microembolic signals and new cerebral infarcts on the progression of neurological deficit in acute stroke patients with large artery stenosis[J].Cerebrovasc Dis，2010，29（5）：424-430.

[4] Iguchi Y，Kimura K，Kobayashi K，et al. Microembolic signals at 48 hours after stroke onset contribute to new ischaemia within a week [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（1）：253-259.

[5] Markus Hs，Droste DW，Kaps M，et al.Dual antiplatelt therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection：The clopidogrel and aspirin for ruduction of emboli in symptomatic carotid stenosis （CARESS） trial [J]. Circulation，2005，111（20）：2233-2240.

[6] Wong KS，Chen C，F(xiàn)u J，et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis（CLAIR study）：a randomised，open-label，blinded-endpoint trial [J]. Lancet Neurel，2010，9（5）：489-497.

[7] Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with Aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack [J]. N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.

[8] Diener HC，Bogousslavsky J，Brass LM，et al. Aspirin and cliopidogrel compared with cliopidogrel alone after recent ischaemic storoke or tiansient ischaemic attack in highrisk patients [J]. Lancet，2004，364（9431）：331-337.

[9] AmarencoP，BogousslavskyJ，CallahanA，etal.Highdoseatorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J med，2006，355（6）：549-559.

[10] Sacco RL，Kasner SE，Broderick JP，et al. An updated definition of stroke for the 21st century：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association [J]. Stroke，2013，44（7）：2064-2089.

[11] 缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預防抗血小板藥物規(guī)范化應用專家共識組.缺血性卒中短暫性腦缺血發(fā)作二級預防中抗血小板藥物規(guī)范化應用專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2009，48（3）：256-258.

[12] 王雷，王翠蘭.老年人首次急性缺血性腦卒中的預后[J].中國老年學雜志，32（22）：4917-4918.

[13] 黃懷宇，趙曉暉，黃志東，等.經(jīng)顱多普勒自動監(jiān)測低分子肝素鈉對急性缺血性腦卒中患者顱內(nèi)微栓子的干預作用[J].中華神經(jīng)科雜志，2003，36（4）：246.

[14] 黃志東，顧承志，黃國祥，等.奧扎格雷對急性缺血性卒中患者微栓子及T 反應蛋白的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（36）：4655-4656.

[15] 李艷萍，徐麗君.微栓子監(jiān)測在缺血性腦卒中病因分型中的作用[J].中國老年學雜志，2015，35（9）：2588-2590.

[16] 葉斌，劉睿.經(jīng)顱彩色多普勒微栓子監(jiān)測與缺血性腦血管病進展相關(guān)性分析[J].解剖與臨床，2011，16（3）：192-194.

[17] 謝堅，王玉凱，章成國，等.微栓子信號監(jiān)測評估抗小板聚集藥和他汀類藥物聯(lián)用治療急性缺血性腦卒中療效的研究[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2015，28（2）：95-98.

[18] 翟俊格，李常新，孫晉華.急性腦梗死患者腦血流中微栓子與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2011，24（3）：221.

[19] 中華醫(yī)學會神經(jīng)科學會.中國急性缺血性腦卒中卒中診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（4）：2.

[20] 朱連海，黃懷宇，汪芳，等.頸動脈狹窄及斑塊性質(zhì)與腦血流中微栓子信號的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2011，24（6）：414.