阿托伐他汀對冠狀動脈介入治療的影響及其與TRAIL因子的關系

戈睿佗 王曼虹 陳曉軍 虞旭東 黃劍鋒 武志東

阿托伐他汀對冠狀動脈介入治療的影響及其與TRAIL因子的關系

戈睿佗 王曼虹 陳曉軍 虞旭東 黃劍鋒 武志東

目的 觀察阿托伐他汀通過對TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）因子的抑制作用達到降低對經皮冠狀動脈介入（PCI）治療后心肌梗死的發(fā)生。方法 96例擇期行PCI的患者分為觀察組（49例）和對照組（47例），觀察組在PCI前接受至少3～7d的阿托伐他汀10～40mg/d的治療，對照組在PCI前不使用他汀類藥物；兩組患者均接受其他常規(guī)治療，且在PCI后均接受阿托伐他汀治療。入院時常規(guī)測試hs-CRP和TRAIL因子及腎功能血脂等生化指標，PCI術后6、12h分別測試心肌損傷標記物CK-MB、cTnI，比較觀察組與對照組在入院時hs-CRP和TRAIL因子及生化指標的差異及術后心肌損傷標記物CK-MB、cTnI的變化。結果 觀察組入院時標記物hs-CRP和TRAIL因子及總膽固醇和LDL-C均低于對照組（P＜0.01或0.05），術后6、12h cTnI峰值＞3倍正常值以上觀察組為22.5%,對照組為31.9%（P＜0.05），而CK-MB峰值＞3倍正常值以上觀察組為8.1%,對照組為14.9%（P＜0.05）。術中冠狀動脈造影所提示的病變血管分布及病變特點兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且兩組所使用的支架大小和長度差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 他汀類藥物對行PCI術的患者有降低心肌損傷的作用，其作用機制可能與對炎癥因子TRAIL的抑制作用有關。

TNF相關凋亡誘導配本 冠心病 阿托伐他汀 心肌損傷

經皮冠狀動脈介入（PCI）治療是冠心病不可缺少的治療手段，成功的PCI手術后，約有5%～30%的患者出現心肌酶譜增高，根據新的標準應診斷為心肌梗死[1]。一些臨床實驗表明，3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑（他汀類藥物）可能發(fā)揮抗炎癥反應，抑制血栓，降低膽固醇，影響血小板功能，從而降低PCI術后心肌梗死的發(fā)生率[2-3]。Hermann等[4]的臨床實驗也證實了這一點。TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）因子可以誘導細胞凋亡，參與動脈的內皮細胞、平滑肌細胞及各種炎癥細胞，直接或間接參與了冠狀動脈與心肌損傷的過程，是近幾年研究較熱門的一種TNF，TRAIL因子在粥樣斑塊、巨噬細胞、T細胞上均有豐富的表達，他汀類藥物可能通過降低膽固醇含量、穩(wěn)定斑塊、減少TRAIL因子在血中的含量，進而減輕因TRAIL因子參與誘導的血管內皮損傷及繼發(fā)的血栓形成所導致的心肌壞死。本文通過觀察我院近年來住院行PCI手術的患者，分析他汀類藥物對PCI治療的影響及TRAIL因子的表達。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2010年2月至2011年7月我院住院擇期行PCI手術的患者96例，其中男52例，女44例，年齡53～74（64.8±7.9）歲。不穩(wěn)定型心絞痛13例，穩(wěn)定型心絞痛74例，無癥狀性心肌缺血9例。入選標準：不穩(wěn)定型心絞痛（初發(fā)勞累型心絞痛、惡化勞累型心絞痛、靜息心絞痛、梗死后心絞痛）；穩(wěn)定型心絞痛，無癥狀性心肌缺血。PCI手術標準：（1）支架植入適應證均按照國內指南[5]的標準。（2）手術成功的標準定義為支架植入后殘余狹窄＜20%，住院期間沒有重要心血管事件（急性ST段抬高型心肌梗死，需要行搭橋手術或再次PCI或死亡）。（3）術中給予肝素使用量均為70U/kg，術中追加肝素按需要為1 000U/h，ⅡbⅢa拮抗劑（欣維寧，由遠大醫(yī)藥有限公司生產，國藥準字20041165）按手術需要給予。按照PCI術前是否使用過阿托伐他汀分為觀察組和對照組，兩組一般資料的比較見表1。兩種治療方法均征得患者知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料的比較[例（%）]

由表1可見，兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病家族史、吸煙史以及左心室射血分數比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），不穩(wěn)定型心絞痛、既往心肌梗死及行冠狀動脈搭橋或PCI手術的比例差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），藥物治療方面差異亦無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方法 觀察組入院前給予阿托伐他汀10～40mg，1次/d（3～7d），對照組未服用他汀類藥物，其余治療均按照冠心病診治標準[6]常規(guī)處理。

1.3 生化指標檢測 患者住院第2天空腹采集靜脈血，所有標本均取3ml采集于分離膠真空采集管中，檢測CK-MB、cTnI、hs-CRP、肝腎功能、血糖、血脂等指標。術后6、12h分別再次檢測CK-MB、cTnI。

1.4 TRAIL的測定 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），將標準品、待測樣本加入到預先被人可溶性TRAIL多克隆抗體透明酶標包被板中，溫育足夠時間后，洗滌除去未結合的成分，再加入酶標工作液，依次加入底物A、B，底物在辣根過氧化物酶（HRP）催化下轉化為藍色產物，在酸的作用下轉變?yōu)辄S色，顏色的深淺與樣品中人可溶性TRAIL濃度呈正相關，450nm波長下測定OD值，計算樣本中人可溶性TRAIL含量。

1.5 冠狀動脈造影 采用非利浦公司生產的數字減影機，采用標準的Judkin法對所有患者進行選擇性左、右冠狀動脈造影，以國際通用的直徑法對造影結果進行評估，具體方法如下：對于造影顯示管腔狹窄≥50%的病變，若左前降支（LAD）、左旋支（LCX）或右冠狀動脈（RCA）中的1支狹窄則定義為單支病變，有2支病變定義為雙支病變，3支均有病變定義為3支病變。如為左主干病變，無論LAD或LCX有無病變，均定義為雙支病變；若同時伴RCA病變則視為3支病變。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組生化指標的比較 見表2。

由表2可見，觀察組總膽固醇、LDL-C、hs-CRP、TRAIL及CK-MB、cTnI＞3倍正常上限比例均低于對照組（均P＜0.01或0.05），余生化指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組冠狀動脈造影及PCI手術結果的比較 見表3。

由表3可見，兩組病變血管數及血管分布差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），而所需要治療的罪犯病變的特點包括分叉、血栓、鈣化、復雜病變（B2/C）及狹窄的程度及長度兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），介入過程中所植入的支架長度和所釋放的壓力差異亦無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表2 兩組生化指標比較[例（%）]

表3 兩組冠狀動脈造影及PCI手術結果的比較[例（%）]

2.3 兩組患者PCI并發(fā)癥 觀察組有3例（6%），其中夾層2例，邊支閉塞1例；對照組有4例（8.4%）,其中無復流1例，夾層1例，邊支閉塞2例，兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

PCI是冠心病患者治療的重要手段，但PCI過程中由于支架植入，造成血管內膜的撕裂、斑塊的擠壓，促進了炎癥介質的釋放、血小板的激活、血栓的形成，最終造成了心肌的損傷壞死，如何降低手術過程中炎癥反應，減少血栓形成是保護心肌的關鍵。他汀類藥物通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶，減少肝內膽固醇合成，降低LDL-C水平，它對心血管的獲益不僅具有降脂作用。本研究中，他汀組總膽固醇、LDL-C明顯低于對照組，提示了降脂作用對PCI術后的獲益，同時還有很多獨立于降脂作用的效果，表現為他汀類藥物治療的多效性：抗炎、抗凝、抗血小板作用，刺激血管內皮祖細胞分化及對其功能的影響，擴張冠狀動脈微血管，穩(wěn)定斑塊，從而達到改善PCI術后患者心肌的損傷及預后。國際上的ARMYDA研究[7]、NAPLESⅠ研究[8]、ARMYDA-RECAPTURE[9]、NAPLESⅡ研究[10]也都證實了PCI術前他汀治療可明顯降低圍手術期心肌梗死的發(fā)生。我們這項研究證實了PCI術前給予他汀類藥物能有效降低心肌損傷的發(fā)生率，以CK-MB及cTnI升高＞3倍作為觀察指標，發(fā)現觀察組低于對照組，這也與國際上的臨床研究結果相吻合。

PCI過程中由于對斑塊的擠壓及內皮的損傷，也要激活一系列的炎癥反應，包括IL、TNF-α、細胞間黏附分子-1、血管間黏附分子、E-選擇素等多種炎癥因子釋放，Albert等[11]通過觀察發(fā)現PCI術前經他汀類藥物治療hs-CRP明顯低于對照組，且術后心肌梗死發(fā)生率較低，1年生存率也較高，說明他汀類藥物能抑制炎癥反應，從而降低術后的心肌損傷，我們在這項臨床研究中也可以看到，觀察組術前經他汀類藥物治療后炎癥因子hs-CRP、TRAIL顯著低于對照組。

炎癥因子TRAIL在這過程中又起到怎樣的作用呢？TNF-α是大家比較熟悉的炎癥因子，屬于TNF家族，TNF相關的TRAIL是TNF家族新成員，TRAIL廣泛表達于心臟、肝、脾、肺、腎、腦、結腸、前列腺、外周血淋巴細胞等多種正常組織細胞中，可與靶細胞表面的特異性受體結合，從而選擇性誘導轉化細胞、腫瘤細胞和病毒細胞發(fā)生凋亡，而對正常細胞沒有明顯的殺傷作用。

Sato等[12]證實人頸動脈斑塊中血管平滑肌細胞，其表達DR4、DR5、Fas受體，并被TRAIL因子所損傷凋亡；在另一項研究中發(fā)現，在急性冠狀動脈綜合征患者中，他汀類藥物使用組誘導內皮細胞凋亡的CD4T細胞明顯多于對照組，TRAIL受體DR5在血管內皮表達于對照組中明顯增多，用TRAIL特異性抗體能有效阻止CD4T細胞介導的細胞凋亡，這表明CD4T細胞介導內皮細胞凋亡是依賴于TRAIL因子的。本研究證明了TRAIL因子在動脈粥樣硬化炎癥反應中所扮演的重要角色，也證實了他汀類藥物可能通過抑制TRAIL因子，減少了炎癥反應，從而降低支架釋放所致的心肌損傷。由于試驗條件的限制，參與的患者人數較少，沒有實行隨機雙盲對比分析，阿托伐他汀使用的時間和劑量也沒有固定標準，這些因素都可能對結果造成一定的影響。

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Atorvastatin is beneficial to patients undergoing percutaneous coronary intervention and its relation of TRAIL GE Ruituo，

WANG Manhong，CHEN Xiaojun，et al.
Department of Cardiology，Yueqing People′s Hospital，Yueqing 325600,China

【 Abstract】 Objective To investigate if atorvastatin is beneficial to patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI)and its relation to the inhibition of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Methods Ninety six patients scheduled to undergo PCI were randomly divided into two groups.Forty nine cases in statin group received atorvastatin 10～40 mg/d at least for 3 d before PCI,while 47 cases in control group had no statin medication before PCI;both groups received conventional treatment and had statin therapy after PCI.Serum hs-CRP,TRAIL factors and other biochemical markers were tested before the procedure;the myocardial injury markers CK-MB and cTnI were measured at 6h,12h after PCI and compared between the two groups. Results Serum hsCRP,trail factors,total cholesterol and low density lipoprotein(LDL-C)in statin group were significantly lower than those in control group(P＜0.01 or 0.05).At 6 and 12 hours after PCI,the incidence of cTnI elevation＞3 times of upper limit of normal(ULN)was 22.5%in statin group and 31.9%in control group(P＜0.05);and the incidence of CK-MB elevation＞3 times of ULN was 8.1%in statin group and 14.9%in control group(P＜0.05).Coronary angiography showed that there were no significant differences in vascular lesions and lesions distribution between two groups(P＞0.05),and there was no significant difference in the size and length of stents used(P＞0.05). Conclusion The study suggested that statin therapy could decrease the myocardial injury of patients after PCI,which may be related to the inhibition of inflammatory cytokines TRAIL.

TRAIL Cronary atherosclerotic heart disease Atorvastatin Myocardial injury

2014-06-20）

（本文編輯：馬雯娜）

溫州市醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目（2014B46）

325600 樂清市人民醫(yī)院心內科