胃腸道漿母細胞型淋巴瘤臨床病理特點分析

魏建國 袁曉露 劉文英 孫愛靜

漿母細胞型淋巴瘤(plasmablaslic lymphoma，PBL)是一種高度侵襲性的B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤。以往被認為是DLBCL 的一個特殊亞型，好發(fā)于中老年男性患者，多累及淋巴器官，常見于HIV 感染者的口腔，近來亦有HIV 陰性患者發(fā)生PBL 的報道，發(fā)生在口腔外的PBL 罕見，近來有發(fā)生在皮膚、喉部、肝臟、顱內(nèi)及骨等部位的報道［1～4］。研究發(fā)現(xiàn)部分PBL 與EB 病毒和人類皰疹病毒8 型(HHV8)感染密切相關(guān)，因此WHO 2008 年版淋巴瘤分類中將其從DLBCL 分列出來，并單獨列為一個獨立的疾病類型，將其定義為一類類似于B 免疫母細胞的大腫瘤細胞彌漫性增生的疾病，但所有的腫瘤細胞均表達漿細胞的免疫表型。

資料與方法

收集浙江省紹興市人民醫(yī)院從2008 年3 月～2013 年7月病理科診斷的2 例發(fā)生在胃腸道的PBL，浙江省紹興市中心醫(yī)院從2009 年1 月～2013 年7 月病理科診斷的2 例PBL，及湖北省孝感市中心醫(yī)院2012 年9 月病理科診斷的1 例PBL。其中，男性患者4 例，女性患者1 例，患者年齡59 ～78歲，平均年齡67.6 歲，1 例位于胃，2 例位于直腸，2 例位于結(jié)腸。術(shù)前檢查5 例患者均無HIV 感染，1 例患者有乙型肝炎病史，2 例患者有克羅恩病(Crohn 病)病史并接受過免疫抑制治療。1 例發(fā)生在胃的PBL 女性患者臨床上主要表現(xiàn)為左上腹持續(xù)性疼痛兩月，伴惡心嘔吐及體重減輕;1 例直腸患者表現(xiàn)為腹部不適，偶有疼痛;另1 例直腸患者表現(xiàn)為反復(fù)肛門墜脹3 個月;2 例發(fā)生在結(jié)腸的患者均有Crohn 病史，均以近期腹痛加劇難以忍受并體重下降而就診。5 例術(shù)前均經(jīng)活檢證實為惡性淋巴瘤而行根治性切除手術(shù)。

所有手術(shù)切除標(biāo)本在離體10min 內(nèi)均用10%中性甲醛溶液固定，經(jīng)脫水，透明后用石蠟包埋，4μm 厚切片，行常規(guī)HE染色，在光鏡下觀察腫瘤細胞的形態(tài)學(xué)特征，并行免疫組化標(biāo)記檢測(EnVision 法)及原位雜交(EBER)檢查EBV，即用型單克隆抗體胎盤堿性磷酸酶(PLAP)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、上皮細胞膜抗原(EMA)、CD38、CD138、CD79a、CD20、PAX5、CD3、CD56、CD30、S -100、κ、λ、Ki -67 等試劑均購自福州邁新公司。

結(jié) 果

5 例胃腸道PBL 大體檢查均為潰瘍型腫塊，潰瘍體積(3.4 ×2.9 ×2.0)cm ～(6.4 ×4.9 ×3.7)cm，浸潤至深肌層或漿膜外層，潰瘍切面灰白色，質(zhì)地中等、魚肉樣，表面部分區(qū)域可見出血。5 例PBL 的鏡下形態(tài)大致相同，低倍鏡下，腫瘤邊界不清，瘤細胞彌漫成片狀分布，漿細胞樣分化的異型淋巴細胞在黏膜層及肌層中彌漫浸潤性生長(圖1、圖2);高倍鏡下瘤細胞圓形或橢圓形，胞質(zhì)豐富，核仁大而明顯，染色質(zhì)粗糙，核偏位(圖3)，核分裂象易見，并可見凋亡小體和吞噬可染小體的巨噬細胞，形成不典型的星空現(xiàn)象。其中4 例伴有≥5 個周圍系膜淋巴結(jié)的浸潤或轉(zhuǎn)移。5 例共同免疫表型示:CD38、CD138(圖4)、κ 或λ(+);CD79a 局灶陽性;Ki -67 增殖指數(shù)在80%以上，而PAX5、ALK、CD56、CD20、CD30、S -100、EMA、PLAP 等均陰性，3 例原位雜交EBER 陽性，最終病理診斷均為PBL。

討 論

圖1 瘤細胞在黏膜層中彌漫浸潤性生長(HE，×40)

圖2 瘤細胞彌漫成片狀分布(HE，×200)

圖3 瘤細胞圓形或橢圓形，胞質(zhì)豐富，核仁大而明顯，染色質(zhì)粗糙，核偏位(HE，×400)

圖4 瘤細胞胞膜彌漫表達CD138(EnVision，×400)

PBL 在1997 年由Delecluse 等首次報道，當(dāng)時描述了16 例原發(fā)于口腔的與HIV 感染密切相關(guān)的B細胞型非霍奇金淋巴瘤，其形態(tài)學(xué)類似B 免疫母細胞或向漿細胞樣分化的大細胞彌漫性增殖，且免疫表型恒定表達漿細胞相關(guān)抗原，并首次將其命名為PBL。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，HIV 陰性患者發(fā)生的PBL逐漸增多，且發(fā)生率呈不斷上升趨勢，其發(fā)生不僅局限于口腔，口腔外的其他部位如皮膚、肺、喉部、肝臟、顱內(nèi)及骨等部位均可發(fā)病，而發(fā)生在胃腸道的PBL極其罕見，目前國內(nèi)有1 例HIV 陰性患者發(fā)生在小腸的罕見報道［5，6］。由于胃腸道的PBL 發(fā)生率極低，且以往很有可能被認為是DLBCL 的一個亞型，而未引起病理醫(yī)師的重視，而最近研究發(fā)現(xiàn)PBL 在病因?qū)W、免疫表型及臨床預(yù)后方面與DLBCL 有著本質(zhì)的區(qū)別，因此筆者總結(jié)并分析了5 例發(fā)生在胃腸道的PBL 的臨床病理學(xué)特點、診斷和鑒別診斷、治療及預(yù)后，并結(jié)合有關(guān)文獻復(fù)習(xí)來提高臨床和病理醫(yī)師對胃腸道PBL 的全面認識。

1.病因及發(fā)病機制:總結(jié)國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)，由HIV 引起的免疫功能缺陷的大部分病例，較易患PBL。其他如自身免疫性疾病或器官移植后抗移植后排斥反應(yīng)而發(fā)生的免疫抑制，甚至在一些免疫功能減退或者缺陷的老年患者均可發(fā)生PBL，而這種免疫功能減退或者缺陷可能屬于老齡化過程的一部分［7～9］。HIV 感染患者中，由于長期免疫功能低下，易感染EB 病毒，EB 病毒可能加速腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。因此HIV 感染可能是PBL 發(fā)生的重要原因之一。但是，最近研究發(fā)現(xiàn)，PBL 可以發(fā)生在HIV 陰性患者中，且可能與EB 病毒感染無關(guān)［10］。與此同時有研究發(fā)現(xiàn)，HHV8 感染能夠?qū)е翽BL 的發(fā)生［11］。本組5 例患者均無HIV 感染，其中3 例檢測到有EB 病毒感染(其中1 例有接受免疫抑制治療史)，1 例有克羅恩病病史并接受過免疫抑制治療，另1 例患乙型肝炎病史10 余年。推測其發(fā)生可能與EB 病毒感染或免疫功能缺陷有一定的關(guān)聯(lián)，但其具體發(fā)病機制仍然不清楚。有研究表明PBL 的發(fā)病機制可能與染色體異常或某些信號通路密切相關(guān)，Valera 等［12］發(fā)現(xiàn)Myc 基因重排及Bcl-2、Bcl-6 或PAX5 等多個基因的擴增與PBL 有關(guān)，主要由t(8;14)(q24;q32)染色體異常導(dǎo)致。另外，Seegmiller 等［13］發(fā)現(xiàn)，Notchl 蛋白通過活化mTOR 信號通路，從而抑制B 細胞正常表型的表達，導(dǎo)致腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化。

2.診斷及鑒別診斷:胃腸道PBL 常無特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者以出現(xiàn)類似消化道其他疾病的癥狀而就診，確診主要依靠病理學(xué)及免疫組化檢查。瘤細胞通常表達漿細胞標(biāo)志物CD38、CD138、MUM1 等，不表達或者弱表達CD20 和PAX -5，CD79a 在50%以上的患者可以陽性表達;并且絕大多數(shù)病例存在單鏈限制，即κ(-)λ(+)或κ(+)λ(-)。主要和以下疾病進行鑒別:(1)老年性EB 病毒陽性的DLBCL:最常累及扁桃體、皮膚及胃等部位，形態(tài)學(xué)上分多形性和大細胞兩種亞型，但無論哪種亞型均可見B 細胞不同分化階段和各種反應(yīng)性細胞成分;瘤細胞通常表達CD20 和(或)CD79a，很少出現(xiàn)輕鏈限制，這是和PBL 主要的鑒別點。(2)Burkitt 淋巴瘤:兒童和青少年多見，形態(tài)學(xué)上瘤細胞鑲嵌樣排列，形成典型的星空現(xiàn)象，瘤細胞均表達B 細胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD79a，Ki-67 增殖指數(shù)近100%。(3)母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤:WHO 2008 年版分類置于“急性髓樣白血病及相關(guān)前驅(qū)腫瘤”中，被認為是一種前驅(qū)漿細胞樣樹突細胞腫瘤，100%患者伴有皮膚病變，形態(tài)學(xué)上單形性中等大小淋巴樣細胞彌漫浸潤，與EBV 無關(guān)，且免疫組化CD56、CD4、CD43、CD123 均陽性。(4)間變性大細胞淋巴瘤(ALCL):無論ALK 陰性還是ALK 陽性者，形態(tài)學(xué)均表現(xiàn)為胞質(zhì)豐富、核多形性(馬蹄鐵形)的淋巴樣細胞構(gòu)成，瘤細胞CD30 和EMA 陽性，至少表達一種以上的T 細胞標(biāo)志物，而EBV 檢查一致性陰性。(5)ALK 陽性大B 細胞淋巴瘤:成年男性患者多見，主要累及淋巴結(jié)，或以縱隔腫塊形式出現(xiàn)，形態(tài)學(xué)上主要由單一的大免疫母細胞樣細胞或向漿母細胞分化的細胞構(gòu)成，表現(xiàn)為竇內(nèi)生長模式，瘤細胞ALK 蛋白強陽性，與t(2;17)(p23;q23)染色體或t(2;5)(p23;q35)染色體異常有關(guān)。(6)漿母細胞型彌漫性大B 細胞淋巴瘤:組織形態(tài)學(xué)兩者非常相似，但免疫表型有助于鑒別兩者，PBL 通常表達漿細胞標(biāo)志物CD138、CD38、MUM1 等，不表達或者弱表達CD20 和PAX -5，而漿母細胞型DLBCL 恰好相反，不表達漿細胞標(biāo)志物CD138、CD38，卻表達B 細胞標(biāo)志物CD20 和PAX -5。(7)間變性漿細胞瘤:兩者在HE 形態(tài)學(xué)和免疫表型上有重疊之處，漿細胞瘤通常伴隨骨髓病變，通常是骨髓瘤病變的一部分，且PBL 常陽性表達CK、EMA，而間變性漿細胞瘤不表達CK、EMA;Ki -67 增殖指數(shù)在二者鑒別中也有非常大的意義，一般情況PBL 的Ki-67 增殖指數(shù)在70%以上，而間變性漿細胞瘤的增殖指數(shù)通常＜50%。

3.治療及預(yù)后:關(guān)于PBL 目前仍沒有統(tǒng)一的治療方案。手術(shù)切除+化療仍然是主要的治療方案。該腫瘤對化療藥物的敏感度較低，多數(shù)采用CHOP 方案，或在此基礎(chǔ)上的CODOX -M/IVAC 方案或劑量調(diào)整的EPOCH 方案等［14］。也有應(yīng)用高活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合化療治療PBL 的報道，并可提高患者的存活率。另外，Liu 等在對4 例PBL 采用自體造血干細胞移植(ASCT)后其中位生存期可達27.5 個月，因此，ASCT有可能成為提高患者生存率最為有效的方法之一。

PBL 臨床進展較快，是一種高度侵襲性的淋巴瘤，預(yù)后極差。有研究指出，在接受同樣方案化療的情況下，其中位生存期在HIV 陽性患者和HIV 陰性患者分別是14 個月、9 個月。在不接受治療的情況下，其中位生存期可以縮短到1 ～3 個月。95%以上的PBL 的患者在確診時已是臨床晚期(Ⅲ或Ⅳ期)，且研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在口腔外的比口腔內(nèi)的更容易發(fā)生播散和遠處轉(zhuǎn)移，故常在不到6 個月內(nèi)死亡。本組5例患者，在確診時臨床分期已達到Ⅲ～Ⅳ期，4 例采用手術(shù)切除+CHOP 化療方案，其中3 例分別在隨訪3、6、12 個月后死亡，1 例失訪;1 例采用手術(shù)切除+CODOX-M 化療方案，隨訪7 個月后死亡。因此，提高對胃腸道PBL 的認識，對評估臨床預(yù)后及指導(dǎo)合理治療等方面具有極其重要的意義。

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