卒中一級(jí)預(yù)防指南：美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)致醫(yī)療專業(yè)者的聲明（第四部分）

譯者：許保磊，趙明磊，吳昊，黃維，李穎，宋哲，王力鋒，王力，徐勝媛，高文超，畢齊

（接上期）

3.9 心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)與左心耳內(nèi)血流凝滯導(dǎo)致血栓密切相關(guān)，即使無心血管病病史，心房顫動(dòng)患者缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加4～5倍。大約有230萬美國人有持續(xù)性或陣發(fā)性的心房顫動(dòng)。所有缺血性卒中患者中由心房顫動(dòng)引起附壁血栓栓塞約占10%，而在美國老年患者中這一比例更高。在70歲的老年心房顫動(dòng)患者中完全卒中發(fā)生率平均約為3.5%，但這種風(fēng)險(xiǎn)在不同患者呈現(xiàn)20倍的變化，這取決于年齡和其他臨床特征（見下文）。心房顫動(dòng)也是增加死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素，陣發(fā)性心房顫動(dòng)增加卒中的危險(xiǎn)與持續(xù)性心房顫動(dòng)大致相同。

對(duì)于心房顫動(dòng)患者，有一個(gè)關(guān)鍵的時(shí)機(jī)可以預(yù)防首次卒中，因?yàn)樵S多心房顫動(dòng)患者在卒中之前會(huì)被診斷出心律失常。然而，實(shí)際上很大一部分卒中患者在卒中之前已經(jīng)診斷出心律失常，卻沒有進(jìn)行預(yù)防。一項(xiàng)在基層保健機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的65歲以上心房顫動(dòng)患者的觀測研究表明，由專業(yè)人員做脈搏評(píng)估會(huì)增加未確診心房顫動(dòng)患者的診斷率。在常規(guī)臨床檢查中，在對(duì)出現(xiàn)脈率不齊的患者進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查后再進(jìn)行系統(tǒng)性的脈搏評(píng)估，心房顫動(dòng)診斷率將會(huì)增加60%。

心房顫動(dòng)患者的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

一旦確診為心房顫動(dòng)，下一步就是評(píng)估患者發(fā)生心源性卒中和抗凝治療致出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于心房顫動(dòng)相關(guān)的心源性卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在對(duì)各種臨床和超聲心動(dòng)圖的預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行不同組合基礎(chǔ)上，提出了超過十幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)分。廣泛使用的是CHADS2評(píng)分（表3），分值為0～6分，其中充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病，每項(xiàng)1分，既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）史2分。

多項(xiàng)獨(dú)立隊(duì)列研究使用此評(píng)分來評(píng)估心房顫動(dòng)患者發(fā)生心源性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，0分對(duì)應(yīng)低危（0.5%/年～1.7%/年），1分代表中危（1.2%/年～2.2%/年），≥2分表明高危（1.9%/年～7.6%/年）。CHA2DS2-VASc評(píng)分（表3）在CHADS2的基礎(chǔ)上，增加年齡65～74歲1分；年齡≥75歲2分，血管疾?。ㄈ缤庵軇?dòng)脈疾病、心肌梗死或動(dòng)脈斑塊）1分，女性1分。較為復(fù)雜的CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測首次卒中的主要優(yōu)勢是在評(píng)估低到中危（0～1分）有完善的分級(jí)。一項(xiàng)包含45 576例患者的研究中發(fā)現(xiàn)CHADS2評(píng)分0～1分或CHA2DS2-VASc評(píng)分0分的患者每100人年卒中合并栓塞的發(fā)生率為0.84%，而CHA2DS2-VASc分中1、2、3、4分卒中合并栓塞的年發(fā)生率分別為1.79%，3.67%，5.75%，8.18%，預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)有了顯著改善。

華法林治療心房顫動(dòng)引起出血的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，即HAS-BLED（表3）。在HAS-BLED評(píng)分中，高血壓，肝或腎功能異常，卒中病史，既往出血史或有出血傾向，不穩(wěn)定國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）（如，在治療時(shí)間內(nèi)不穩(wěn)定期），老年（＞65歲）和使用某些藥物（同時(shí)使用抗血小板或非甾體類藥物的，酗酒）各1分。在一項(xiàng)驗(yàn)證性隊(duì)列研究中將2293例患者隨機(jī)分為艾卓肝素組和維生素K拮抗劑組進(jìn)行治療，得出HAS-BLED中等預(yù)測水平［HAS-BLED＞2：危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）1.9，臨床相關(guān)出血；HR2.4，主要出血］。心房顫動(dòng)患者心房顫動(dòng)抗凝和危險(xiǎn)因素研究（Anticoagulation and Risk Score in Atrial Fibrillation，ATRIA）中提出了ATRIA評(píng)分，該評(píng)分系統(tǒng)中，貧血或嚴(yán)重腎臟疾?。I小球率過率＜30 ml/min或透析依賴）3分；年齡≥75歲2分；既往出血病史或高血壓1分。一項(xiàng)驗(yàn)證性隊(duì)列研究成功地將受試者分為低危組（ATRIA得分0～3，＜1%/年）和高危組（ATRIA得分5～10，＞5%/年）。大部分出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分并沒有關(guān)注顱內(nèi)出血，然而顱內(nèi)出血會(huì)對(duì)生活質(zhì)量有著長期巨大的影響。對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的另一個(gè)不足是它本身的風(fēng)險(xiǎn)因子比如年齡和高血壓本身也是心源性卒中的危險(xiǎn)因素。

表3 心房顫動(dòng)患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

減少心房顫動(dòng)患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的治療選擇

調(diào)整劑量的華法林是具有高風(fēng)險(xiǎn)心源性卒中患者的常用治療，其出血風(fēng)險(xiǎn)較低，尤其是顱內(nèi)出血。采用調(diào)整劑量的華法林治療（目標(biāo)INR 2～3）能有效地預(yù)防缺血性卒中［相對(duì)危險(xiǎn)（relative risk，RR）減少64%；95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）49～74）］，事實(shí)上，充分地抗凝幾乎可以消除心房顫動(dòng)相關(guān)的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，死亡率可降低26%（95%CI3～23）。此外，抗凝治療可以減少卒中的嚴(yán)重程度和卒中后死亡率。與阿司匹林相比，調(diào)整劑量的華法林治療可減少卒中發(fā)生率為39%（95%CI22～52）。

對(duì)于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，3種新的用來預(yù)防卒中的口服抗凝血?jiǎng)┮言诿绹鷾?zhǔn)上市：直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群（肌酐清除率≥30 ml/min，150 mg bid），直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班（肌酐清除率≥50 ml/min，20 mg qd），阿哌沙班（滿足下列條件之一的患者：年齡≥80歲或血清肌酐≥1.5 mg/dl，或體重≤60 kg，5 mg bid）。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及其他相關(guān)信息最近已在美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）科學(xué)報(bào)告會(huì)上發(fā)布，在這里僅做一個(gè)簡單的概述。

長期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)試驗(yàn)（Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy，RE-LY）中18 113例患者被隨機(jī)分為150 mg達(dá)比加群（150 mg bid）組、110 mg達(dá)比加群（110 mg bid）組和調(diào)整劑量的華法林組（目標(biāo)INR 2～3），這項(xiàng)研究入組了有/無卒中病史，中到高危卒中風(fēng)險(xiǎn)（平均CHADS2評(píng)分2.1）的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：14 d內(nèi)卒中病史（或6個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重卒中史），出血高危組，肌酐清除率＜30 ml/min或活動(dòng)肝臟疾病。在平均2年隨訪期間，主要臨床事件（卒中或栓塞），150 mg達(dá)比加群組發(fā)生率1.11%/年，優(yōu)于華法林（INR 2～3）組1.7%/年（RR0.66vs華法林，95%CI0.53～0.82，P＜0.001）。與華法組林相比，150 mg達(dá)比加群組明顯降低顱內(nèi)出血率（0.30%/年vs0.74%/年，RR0.40，95%CI0.27～0.60）。然而，兩組總的出血發(fā)生率無顯著差異（3.11%/年vs3.36%/年，P=0.31），且消化道出血在150 mg達(dá)比加群組發(fā)生次數(shù)更多（1.51%/年vs1.12%/年，RR1.50，95%CI1.19～1.89）。在150 mg達(dá)比加群組心肌梗死的發(fā)生增多（0.74%/年vs0.53%/年，RR1.38，95%CI1.00～1.91），然而在排除靜息性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛、心搏驟停、心臟死亡之后，這種差異不再顯著。一項(xiàng)meta分析表明達(dá)比加群有小但持續(xù)增加心肌梗死和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)（OR1.33，95%CI1.03～1.71，P=0.03）。最后，以民族，CHADS2評(píng)分，既往有無TIA/卒中病史分組的亞組中，達(dá)比加群的風(fēng)險(xiǎn)和利益并無顯著性差異。而在患者≥75歲的亞組中，150 mg達(dá)比加群組相對(duì)于華法林組增加胃腸道出血的發(fā)生（OR1.79，95%CI1.35～2.37），但卻降低了顱內(nèi)出血的發(fā)生（OR0.42，95%CI0.25～0.70）。

非瓣膜性心房顫動(dòng)患者利伐沙班與華法林治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation，ROCKET-AF）將14 264例非瓣膜心房顫動(dòng)的患者隨機(jī)分為20 mg利伐沙班組（20 mg qd）和調(diào)整劑量華法林組（目標(biāo)INR 2～3）。入組標(biāo)準(zhǔn)：CHADS2評(píng)分≥2（受試者的平均評(píng)分為3.5，高于RE-LY和ARISTOTLE試驗(yàn)）；半數(shù)以上的入組者有卒中、TIA或栓塞病史。平均隨訪707 d，主要終點(diǎn)事件（缺血性卒中、出血性卒中和栓塞）利伐沙班組發(fā)生率為1.7%/年，華法林組發(fā)生率為2.2%/年（HR0.79，95%CI0.66～0.96，P＜0.001非優(yōu)勢比；意向治療分析，HR0.88，95%CI0.74～1.03，P＜0.001非優(yōu)勢比，P=0.12優(yōu)勢比）。主要的安全性終點(diǎn)（主要出血或非主要出血）在利伐沙班組和華法林組發(fā)生率分別為14.9%/年和14.5%/年（HR1.03，95%CI0.96～1.11，P=0.44），然而顱內(nèi)出血（0.5%vs0.7%；HR0.67，95%CI0.47～0.93）及致命出血事件（0.2%vs0.5%，HR0.50，95%CI0.31～0.7）發(fā)生率在利伐沙班組顯著降低。在后續(xù)的既往無卒中或TIA病史的6796例亞組分析中發(fā)現(xiàn)利伐沙班在關(guān)于治療意向的療效分析上比華法林具有優(yōu)勢（HR0.77，95%CI0.58～1.01），支持它作為一級(jí)預(yù)防用藥。其他亞組分析中（以年齡、性別、CHADS2評(píng)分，有無中度腎功能不全分組）沒有發(fā)現(xiàn)利伐沙班有顯著差異性（肌酐清除率30～49 ml/min，該分析中利伐沙班用量為15 mg qd而不是20 mg qd）。我們主要關(guān)注的是ROCKETAF研究對(duì)下面兩點(diǎn)的解釋，即最值得關(guān)注的華法林用藥的相對(duì)缺乏管理（同時(shí)在治療范圍內(nèi)，55%）和停用藥物進(jìn)行為期2 d的藥物監(jiān)測后仍有很多卒中和栓塞事件的發(fā)生。

阿哌沙班的Ⅲ期臨床試驗(yàn)第二階段已經(jīng)進(jìn)行。其中包括有對(duì)維生素K無效或不適合的心房顫動(dòng)患者使用阿哌沙班與水楊酸類藥物預(yù)防卒中的比較［Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid（ASA） to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment，AVERROES］試驗(yàn)，該研究在5599例不適合使用華法林的非瓣膜心房顫動(dòng)患者中比較阿哌沙班（5 mg bid）和阿司匹林（81～324 mg qd）對(duì)預(yù)防卒中的療效。阿哌沙班對(duì)心房顫動(dòng)患者卒中和栓塞事件的預(yù)防（Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation，ARISTOTLE）試驗(yàn)在18 201例非瓣膜心房顫動(dòng)的患者中比較相同劑量阿哌沙班和調(diào)整劑量華法林（INR目標(biāo)值2～3）對(duì)預(yù)防卒中和栓塞事件的療效。入組的患者至少有一項(xiàng)除了心房顫動(dòng)以外卒中的危險(xiǎn)因素（既往卒中或TIA史，年齡≥75歲，高血壓，糖尿病，心功能衰竭或外周血管疾?。?。在這2項(xiàng)研究中，對(duì)于至少符合下列2個(gè)條件的患者，即≥80歲，體重≤60 kg，或血清肌酐≥1.5 mg/dl，給予利伐沙班2.5 mg bid。AVERROES試驗(yàn)在隨訪平均1.1年后發(fā)現(xiàn)阿哌沙班對(duì)于預(yù)防卒中或栓塞明顯優(yōu)于阿司匹林（1.6%/年vs3.7%/年，HR0.45，95%CI0.32～0.62），且兩者有相似的出血風(fēng)險(xiǎn)（1.2%/年vs1.4%/年），因此該試驗(yàn)被提前終止。同時(shí)，對(duì)于既往無卒中或TIA史的患者，阿哌沙班在一級(jí)預(yù)防方面優(yōu)于阿司匹林（HR0.51，95%CI0.51～0.35）。在ARISTOTLE試驗(yàn)隨訪1.8年后，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率在阿哌沙班組（意向治療的分析）1.27%/年vs華法林組1.60%/年（HR0.79；95%CI0.66～0.95；P＜0.001非優(yōu)勢比；P=0.01優(yōu)勢比）。兩個(gè)試驗(yàn)之間的差異可以歸因于阿哌沙班組腦出血發(fā)生率減少（0.47%/年vs0.24%/年），而它們?cè)诎l(fā)生缺血性或不確定類型卒中方面差異最小（0.97%/年vs1.05%/年）。阿哌沙班的主要出血事件發(fā)生率同樣較?。?.13%/年vs3.09%/年，HR0.69，95%CI0.60～0.80）。亞組分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于既往無卒中或TIA病史的患者，在卒中或栓塞的一級(jí)預(yù)防中阿哌沙班和阿司匹林具有相似的預(yù)防作用（1.01%/年vs1.23%/年，HR0.82，95%CI0.65～1.03），但阿哌沙班可減少顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)（0.29%/年vs0.65%/年，HR0.44，95%CI0.30～0.66）。另一個(gè)亞組分析發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班對(duì)腎功能受損（估計(jì)腎小球?yàn)V過率＜80 ml/min）的患者作用更持久，且能顯著減少腎功能受損更嚴(yán)重患者（估計(jì)腎小球?yàn)V過率≤50 ml/min）的主要出血事件發(fā)生。與利伐沙班相同，停用阿哌沙班后需密切監(jiān)測，因?yàn)樵谕Ｋ幒蟠嬖谧渲邪l(fā)生的高峰期，同時(shí)提示除非存在出血風(fēng)險(xiǎn)，在停用阿哌沙班時(shí)需考慮其他抗凝藥物的重疊使用。

早期分析表明新的口服抗凝血?jiǎng)┦墙?jīng)濟(jì)有效的，特別是對(duì)高危的心源性栓塞或腦出血患者。采用RE-LY的數(shù)據(jù)進(jìn)行Markov數(shù)據(jù)模型發(fā)現(xiàn)，服用達(dá)比加群150 mg bid可以在提高生活質(zhì)量的同時(shí)延長平均0.36年的壽命，需多花費(fèi)9000美元，這同時(shí)意味著在許多國家醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)需增加費(fèi)用效果比（25 000美元/質(zhì)量調(diào)整生命年）。這些分析數(shù)據(jù)僅僅是針對(duì)達(dá)比加群，關(guān)于利伐沙班和阿哌沙班的相似評(píng)價(jià)尚未開展。然而，與調(diào)整劑量華法林相關(guān)的新型抗凝劑的成本效益評(píng)價(jià)會(huì)受到下列因素的影響：藥物的費(fèi)用、心源性栓塞或腦出血的風(fēng)險(xiǎn)（且會(huì)隨著風(fēng)險(xiǎn)升高而增加）和對(duì)INR監(jiān)測的管理。

對(duì)于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝劑的選擇，其實(shí)需要考慮很多因素。新的研究具有明確的特點(diǎn)，比如固定劑量、不需要化驗(yàn)監(jiān)測、無肝素相關(guān)血小板減少癥和比華法林少的藥物相互作用等。最值得關(guān)注的是每一種新型口服抗凝劑顱內(nèi)出血的發(fā)生率均比華法林低，這是抗凝藥物長期安全性最具決定性的一點(diǎn)（表4）。

然而，這些新型口服抗凝劑也存在很多重要的問題，如醫(yī)保系統(tǒng)的巨額支出，經(jīng)腎代謝，半衰期短，無法監(jiān)測藥效，藥物依從性低且缺乏可逆轉(zhuǎn)其抗凝作用的藥物等。雖然達(dá)比加群75 mg bid已獲得許可應(yīng)用于肌酐清除率15～30 ml/min的患者，但事實(shí)上該適應(yīng)證被排除在RE-LY研究中并未被廣泛研究。新型口服抗凝藥的短半衰期使患者一旦忘記服藥，將增加心源性栓塞的可能性，ROCKET-AF試驗(yàn)中大多數(shù)心源性栓塞事件發(fā)生于停止服用利伐沙班后的2～7 d，也證實(shí)了這一擔(dān)憂。評(píng)估新型口服抗凝劑缺乏可逆轉(zhuǎn)其作用藥物時(shí)，應(yīng)考慮到盡管華法林存在可逆轉(zhuǎn)其抗凝效果的藥物，但與之相關(guān)的顱內(nèi)出血死亡率仍很高。RE-LY研究分析了達(dá)比加群150 mg bid與調(diào)整劑量的華法林相比，兩者發(fā)生顱內(nèi)出血事件時(shí)的死亡率沒有差別（35%vs36%），并且由于達(dá)比加群有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此顯著降低了其顱內(nèi)出血的死亡率（13vs32，P＜0.01）。

抗血小板藥物治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的研究中，阿司匹林作用不大（RR降低率22%，95%CI6～35）。沒有可信服的證據(jù)表明阿司匹林（50～325 mg qd）單藥治療效果優(yōu)于其他治療。2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了氯吡格雷（75 mg qd）與阿司匹林（75～100 mg qd）聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防心房顫動(dòng)患者卒中的潛在作用。心房顫動(dòng)氯吡格雷研究和依貝沙坦預(yù)防血管試驗(yàn)（The AF Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events，ACTIVE）的研究者在ACTIVE-W試驗(yàn)中比較了服用這一組合藥物與調(diào)整劑量的華法林（目標(biāo)INR 2～3）在伴有1個(gè)危險(xiǎn)因素的心房顫動(dòng)患者中的作用，發(fā)現(xiàn)與雙重抗血小板聚集治療相比，華法林降低卒中風(fēng)險(xiǎn)（RR降低率40%，95%CI18～56，P=0.001），并且大出血的風(fēng)險(xiǎn)兩組無明顯差異。ACTIVE-A比較了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林在那些不適合應(yīng)用華法林且存在1個(gè)卒中危險(xiǎn)因素的心房顫動(dòng)患者（≈25%的患者因華法林相關(guān)出血被認(rèn)為不適合應(yīng)用華法林）。雙重抗血小板聚集治療顯著降低了卒中發(fā)生率（包括腦實(shí)質(zhì)出血性卒中）（RR降低率28%，95%CI17～38，P=0.0002），但同時(shí)顯著提高了出血風(fēng)險(xiǎn)（RR增加率57%，95%CI29～92，P＜0.001）?？傮w來說，大的血管事件（該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)）降低了0.8%/年，但出血性卒中增加了0.7%/年（大血管事件及大出血RR0.97，95%CI0.89～1.06，P=0.54）。然而雙重抗血小板治療可降低致殘性/致死性卒中（RR降低率26%，95%CI11～38，P=0.001）。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的相對(duì)權(quán)重進(jìn)行事后分析顯示雙抗比單抗存在不太明顯的凈效益。

表4 華法林（INR控制范圍2.0～3.0）顱內(nèi)出血OR值

非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的抗栓治療推薦要基于2項(xiàng)趨勢：對(duì)任何CHADS2風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)均能降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，可能與控制改善其他卒中危險(xiǎn)因素相關(guān)的伴有低出血風(fēng)險(xiǎn)的新型口服抗凝劑的出現(xiàn)有關(guān)。這2項(xiàng)趨勢似乎在哪種抗凝劑獲益多于其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)傾向于相反的方向：低卒中風(fēng)險(xiǎn)需要更有限制地使用抗凝治療，而安全的藥物要求適用范圍較寬。在心房顫動(dòng)相關(guān)卒中風(fēng)險(xiǎn)降低的基礎(chǔ)上，2012年美國胸科協(xié)會(huì)指南建議低風(fēng)險(xiǎn)的非風(fēng)濕性心房顫動(dòng)患者（CHADS2=0）不應(yīng)使用抗栓治療（2B證據(jù)等級(jí)，弱推薦等級(jí)，中等強(qiáng)度證據(jù)）；已經(jīng)開始抗栓治療的患者，推薦使用阿司匹林而非抗凝治療（證據(jù)等級(jí)2B）。這些指南也推薦使用抗凝而非抗血小板適用于中?；颊撸–HADS2=1，證據(jù)等級(jí)2B）及高?；颊撸–HADS2≥2，證據(jù)等級(jí)1B，強(qiáng)推薦等級(jí)，中等強(qiáng)度證據(jù)），同時(shí)口服抗凝劑推薦使用達(dá)比加群（指南制定時(shí)唯一獲得批準(zhǔn)的新型口服抗凝劑）而非華法林（證據(jù)等級(jí)2B）。對(duì)于選擇抗血小板而不是抗凝的患者，指南推薦阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用而非阿司匹林單藥使用（證據(jù)等級(jí)2B）。在這些治療方案中，最大的不確定性在于中?；颊叩闹委煟–HADS2=1）。一項(xiàng)大型的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)華法林對(duì)CHADS2評(píng)分1分的患者沒有發(fā)現(xiàn)臨床凈獲益，一項(xiàng)決策分析模型預(yù)測只有在與新型口服抗凝劑相關(guān)的更低的出血風(fēng)險(xiǎn)能夠被承受時(shí)，抗凝治療才會(huì)獲益。

大部分指南并不包括明確的抗凝相關(guān)出血的危險(xiǎn)因素，主要是因?yàn)槿鄙倜鞔_的出血風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)。一些出血危險(xiǎn)因素也同樣是心源性栓塞的危險(xiǎn)因素，因此無須反對(duì)抗凝治療。比如年齡＞75歲的患者屬于支持抗凝的因素，而非反對(duì)因素。對(duì)于有可疑腦淀粉樣血管病導(dǎo)致腦葉出血既往史的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，傾向于不使用抗凝治療。其他腦出血危險(xiǎn)因素，如特定基因或影像學(xué)顯示無癥狀顱內(nèi)微出血，其出血風(fēng)險(xiǎn)不足以抵消抗凝治療用對(duì)中等風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)防心源性栓塞的效果。

應(yīng)用調(diào)整劑量華法林的患者，起始治療的3個(gè)月是出血的高危階段，需要密切的抗凝監(jiān)測。腦出血是抗凝治療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但I(xiàn)NR≤3.5時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)凈增加很小。心房顫動(dòng)患者的降壓治療可同時(shí)降低出血性和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，可使應(yīng)用抗凝治療的心房顫動(dòng)患者雙倍獲益。一項(xiàng)抗凝藥物選擇（主要關(guān)注華法林）的共識(shí)已經(jīng)發(fā)表。華法林與抗血小板藥物聯(lián)用增加顱內(nèi)及顱外出血風(fēng)險(xiǎn)。由于調(diào)整劑量的華法林（目標(biāo)INR 2.0～3.0）似乎比阿司匹林能更好地預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生心肌梗死。對(duì)于多數(shù)心房顫動(dòng)合并穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者不推薦聯(lián)用阿司匹林。較多試驗(yàn)對(duì)不同種類及作用時(shí)間的抗血小板藥物聯(lián)合華法林用于近期接受冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)和支架置入術(shù)的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行了研究。心房顫動(dòng)患者置入裸金屬支架后建議氯吡格雷或阿司匹林與華法林聯(lián)用至少1個(gè)月。由于藥物涂層支架需要更長時(shí)間的抗血小板治療，因此，對(duì)于服用華法林的心房顫動(dòng)患者更推薦金屬裸支架。冠狀動(dòng)脈介入治療后處于需要雙抗及抗凝治療階段應(yīng)用華法林、阿司匹林和氯吡格雷治療的患者推薦INR目標(biāo)值為2.0～2.5。

左心耳封堵術(shù)被認(rèn)為是預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的一種選擇。一項(xiàng)試驗(yàn)將707例患者隨機(jī)2∶1分為應(yīng)用WATCHMAN裝置經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)組（患者術(shù)后服用華法林至少45 d，超聲心動(dòng)圖確認(rèn)左心耳閉合后服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷6個(gè)月，之后改為阿司匹林單藥治療）與調(diào)整劑量的華法林組（目標(biāo)INR 2～3），左心耳封堵組在18個(gè)月的隨訪中缺血性或出血性卒中、心源性或不明原因猝死、體循環(huán)栓塞等主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均高于華法林組（RR0.62，95%CI0.35～1.25，P＜0.001）。左心耳封堵組出血性卒中較少（RR0.09，95%CI0～0.45），但缺血性卒中發(fā)生率卻明顯高于華法林組（RR1.34，95%CI0.60～4.29），可能是因?yàn)槭中g(shù)相關(guān)的卒中（449例行左心耳封堵術(shù)者中5例發(fā)生，其中2例為永久性損傷）。在總共1588例-年的隨訪過程中，WATCHMAN裝置經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)組的卒中、體循環(huán)栓塞、心源性猝死等主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均高于華法林組。盡管如此，左心耳封堵術(shù)看起來仍很有潛力，有一些潛在的原因使我們應(yīng)謹(jǐn)慎地選擇這一方法，包括該試驗(yàn)相對(duì)中性的結(jié)果，試驗(yàn)排除了對(duì)華法林有明確禁忌患者（否則應(yīng)該是左心耳封堵術(shù)的理想候選人），且缺乏新型的、可能更有效的口服抗凝劑作為對(duì)照。其他可能的非藥物治療如電復(fù)律和控制心率治療不能降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。無癥狀性心房顫動(dòng)在明確成功的射頻消融術(shù)后如仍持續(xù)存在，提示該手術(shù)后仍需長期抗栓治療。

許多隨機(jī)臨床試驗(yàn)都顯示節(jié)律控制預(yù)防卒中的作用不如控制心率。持續(xù)48 h以上或發(fā)作時(shí)間不確定的心房顫動(dòng)患者，推薦在接受化學(xué)或電復(fù)律之前3周及之后的4周接受華法林抗凝治療，并將INR調(diào)整到2.0～3.0。ROCKETAF試驗(yàn)及RE-LY試驗(yàn)的亞組分析顯示華法林與新型口服抗凝劑在復(fù)律過程中預(yù)防心源性栓塞的作用相當(dāng)。

心房顫動(dòng)：總結(jié)與展望

心房顫動(dòng)是普遍的、潛在的、可醫(yī)治的栓塞性卒中的危險(xiǎn)因素。然而決定何種治療能夠?yàn)樘囟ǖ幕颊咛峁┳钸m宜的風(fēng)險(xiǎn)與獲益平衡仍具挑戰(zhàn)。隨著心房顫動(dòng)相關(guān)卒中流行病學(xué)的變化、預(yù)測腦梗死和腦出血危險(xiǎn)因素能力的改善及有效的治療設(shè)備不斷出現(xiàn)，這一領(lǐng)域正在發(fā)生變化，使得這一決定更為復(fù)雜。這一變化著的領(lǐng)域有助于激發(fā)出本質(zhì)上不同的指南。

目前一個(gè)明確的目標(biāo)是繼續(xù)就危險(xiǎn)分層和治療效果收集足夠的數(shù)據(jù)以鞏固今后指南的基礎(chǔ)。關(guān)鍵是進(jìn)行不同的新型口服抗凝劑之間以及抗凝劑與其他治療，如左心耳封堵術(shù)之間的頭對(duì)頭比較。

盡管公眾意識(shí)正逐步提高，但有適應(yīng)證的心房顫動(dòng)患者的抗凝劑使用率仍偏低，特別是在高齡患者中。新型口服抗凝劑的一項(xiàng)潛在獲益是能夠提高合適患者的使用率和依從性。另一項(xiàng)能夠提高抗凝劑使用率的舉措是腦微出血的大規(guī)模磁共振成像研究，以決定是否或何時(shí)出血能夠影響抗凝治療這一決定，特別是在高齡患者中。未來腦出血的危險(xiǎn)因素可能在選擇哪一種新型口服抗凝劑時(shí)尤為重要，因?yàn)樵撍幬锏闹饕獌?yōu)勢可能就在于降低這一并發(fā)癥的危險(xiǎn)度。

心房顫動(dòng)：推薦

（1）CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，推薦長期華法林抗凝治療，目標(biāo)INR 2.0～3.0（Ⅰ類推薦；A級(jí)證據(jù)）。

（2）CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，推薦抗凝治療（Ⅰ類推薦），可選擇的藥物包括華法林（INR 2.0～3.0）（A級(jí)證據(jù)），達(dá)比加群（B級(jí)證據(jù)），阿哌沙班（B級(jí)證據(jù)），利伐沙班（B級(jí)證據(jù)）。抗凝劑的種類需要根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素（特別是顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素）、費(fèi)用、耐受性、患者的意愿、潛在的藥物相互作用及其他臨床特點(diǎn)個(gè)體化選擇，包括服用華法林的患者INR達(dá)標(biāo)所需時(shí)間。

（3）初級(jí)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)對(duì)＞65歲的患者應(yīng)行積極的心房顫動(dòng)篩查，推薦脈診加心電圖檢查（Ⅱ類推薦；B級(jí)證據(jù)）。

（4）對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分0分的非瓣膜心房顫動(dòng)患者，不使用抗栓治療是合理的（Ⅱa類推薦；B級(jí)證據(jù)）。

（5）對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分1分的非瓣膜心房顫動(dòng)患者，如果出血風(fēng)險(xiǎn)較低且既往無抗栓治療，應(yīng)考慮抗凝治療或服用阿司匹林（Ⅱb類推薦；C級(jí)證據(jù)）?？顾ㄋ幬锏姆N類需要根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素（特別是顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素）、費(fèi)用、耐受性、患者的意愿、潛在的藥物相互作用及其他臨床特點(diǎn)個(gè)體化選擇，包括服用華法林的患者INR達(dá)標(biāo)所需時(shí)間。

（6）左心耳封堵術(shù)可以考慮應(yīng)用于那些不適合抗凝治療的高?；颊?，但需要手術(shù)機(jī)構(gòu)圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較低且該患者能夠承受至少45 d的術(shù)后抗凝治療（Ⅱb類推薦；B級(jí)證據(jù)）。