替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療病人血小板聚集率的影響

馬 瑞，朱國斌

替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療病人血小板聚集率的影響

馬 瑞，朱國斌

目的 觀察替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)病人血小板聚集率的影響，進而評價替格瑞洛在急診PCI中的有效性和安全性。方法 入選2014年1月—2015年1月在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院診斷為急性ST段抬高型心肌梗死并急行PCI的病人60例，隨機分為試驗組和對照組。試驗組術前1 h給予阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg口服；對照組術前1 h給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg口服；術后兩組病人均口服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg ，每日1次。觀察時間為7 d，隨訪30 d。觀察用藥前及用藥后2 h、2 d及7 d時血小板聚集率，30 d內(nèi)復合終點事件發(fā)生率及不良反應。結(jié)果 與對照組相比，替格瑞洛組血小板聚集率明顯下降(P<0.05)；兩組7 d和30 d復合終點事件發(fā)生率創(chuàng)意無統(tǒng)計學意義(19.7%比8.7%，P>0.05；32.0%比14.3%，P>0.05)；兩組均無顱內(nèi)出血等嚴重不良事件發(fā)生。結(jié)論 替格瑞洛的抗血小板聚集作用更快、更強，而且在藥物停用后，藥物效應終止也快。與氯吡格雷相比，替格瑞洛組沒有發(fā)生大出血的增加，而且出血事件發(fā)生率更小。

心肌梗死；急性ST段抬高；替格瑞洛；氯吡格雷；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；血小板聚集率；不良事件

急性心肌梗死(AMI)是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。臨床上多有劇烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯類藥物不能完全緩解，伴有血清心肌酶活性增高及進行性心電圖變化，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭，?？晌＜吧１静≡跉W美最常見，美國每年約有150萬人發(fā)生心肌梗死。中國近年來呈明顯上升趨勢，每年新發(fā)至少50萬病例。

急性心肌梗死發(fā)病突然，其病死率較高，目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為治療AMI的主要手段[1]。但行PCI時可導致血管內(nèi)皮損傷加重，激活細胞內(nèi)成分，加重血液的高凝狀態(tài)，從而導致血栓形成。因此，既往各大指南均建議AMI急診PCI術前給予300 mg氯吡格雷+300 mg阿司匹林頓服[1，2]。目前，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療是最常用的抗血小板治療藥物，但其存在起效慢、停藥后血小板功能較長時間才能恢復、個體間有廣泛的可變性[3]及胃腸道反應發(fā)生率高等局限性，促使新的P2Y12受體拮抗劑研發(fā)[4-6]。

替格瑞洛作為新型抗血小板聚集藥，是不需肝臟激活的活性藥物，可直接作用于P2Y12受體，活性代謝產(chǎn)物與藥物本身具有等同的P2Y12受體拮抗功能[7]，作用起始快。而且其與血小板受體可逆結(jié)合，這對于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)病人出血危險性的降低十分有益。在對氯吡格雷低反應的病人中替格瑞洛具有有效性，不但可強效抑制血小板聚集和活化，而且有效性不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性的影響。本研究主要針對急性心肌梗死需急診行PCI病人，術前口服負荷劑量替格瑞洛和氯吡格雷觀察其對血小板聚集率的影響，進而評價藥物的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 參考2012年歐洲心臟病學會(ESC)急性心肌梗死診斷與治療指南篩選病人，入選2014年1月—2015年1月在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院診斷為急性ST段抬高型心肌梗死并且急診行PCI的病人60例，隨機分為試驗組和對照組，分別接受替格瑞洛和氯吡格雷治療。

1.2 入選標準 持續(xù)性胸痛大于30 min；心電圖上相鄰兩個或兩個以上導聯(lián)有ST段壓低或抬高，T波倒置，且心電圖有動態(tài)演變；肌鈣蛋白升高或肌酸激酶同工酶(CK-MB)大于正常值上限2倍；心電圖提示病理性Q 波形成。

1.3 排除標準 年齡小于75歲；凝血功能障礙；腎功能嚴重損害，需血液透析者；中重度肝臟損害病人；近4周出現(xiàn)活動性病理性出血(如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血)或近2周不能壓迫止血部位的大血管穿刺者；近1周內(nèi)使用過氯吡格雷或替格瑞洛等藥物的病人；對氯吡格雷和替格瑞洛過敏的病人。

1.4 治療方法 試驗組和對照組病人在急行PCI前分別給予口服負荷劑量的阿司匹林300 mg+替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，每片90 mg)180 mg、阿司匹林300 mg+氯吡格雷(法國賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn)，每片75 mg)300 mg；術后兩組均接受阿司匹林100 mg(每日1次)、氯吡格雷75 mg(每日1次)維持治療，觀察時間為7 d，隨訪30 d。全部病例除以上治療外，住院后均常規(guī)使用他汀類藥物、血管擴張劑、β受體阻滯劑等。

1.5 觀察指標

1.5.1 血小板聚集率檢測 兩組病人分別于用藥前、用藥后2 h、2 d、7 d采靜脈血，采用美國海倫娜有限公司生產(chǎn)的PACKS-4四通道血小板聚集儀進行檢測，計算最大血小板聚集率。采用5 μmol二磷酸腺苷(ADP)作為誘導劑[8]。

1.5.2 復合終點事件 觀察兩組病人PCI術后30 d發(fā)生的復合終點事件，包括死亡、心肌梗死、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)亞急性血栓形成。

1.5.3 不良反應事件 包括胃腸道反應、出血等。

1.5.4 出血并發(fā)癥 根據(jù)TIMI出血分級標準判定出血[9，10]：大量出血為顱內(nèi)出血、明顯出血，血紅蛋白降低>50 g/L；小量出血為血尿、嘔血、便血，血紅蛋白降低>30 g/L；無明顯出血為血液丟失未超過以上標準。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基本資料比較(見表1) 共有60例病人入選，其中試驗組28例，對照組32例。兩組年齡、性別、身高、體重、急性冠脈綜合征危險因素等差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 兩組基本資料比較

2.2 兩組血小板聚集率比較(見表2)

表2 兩組血小板聚集率比較(±s) %

2.3 兩組復合終點事件發(fā)生率比較 術后30 d試驗組復合終點事件的發(fā)生率為2.36%(再次發(fā)生心絞痛1例)，對照組為2.60%(再次發(fā)生心絞痛1例)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較 對照組30 d內(nèi)鼻黏膜出血2例(6.25%)，胃腸道反應10例(31.25%)；試驗組鼻黏膜出血1例(3.57%)，胃腸道反應5例(17.85%)。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5 出血并發(fā)癥比較 對照組發(fā)生小量出血1例(3.1%)，試驗組發(fā)生小量出血1例(3.6%)，兩組均未發(fā)生顱內(nèi)出血等大量出血，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

急性冠脈綜合征是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)。已成為威脅人類健康的疾病，其起病急、危險大，尤其是急性心肌梗死，可發(fā)生惡性心律失常、猝死，危及生命，需要緊急治療，急診PCI是AMI最有效的治療措施之一，對接受PCI治療的病人，抗血小板治療顯得尤其重要。

血小板受體拮抗藥作為抗血小板聚集藥，在ACS的治療過程中發(fā)揮了極其重要的作用。目前，主要使用的血小板受體拮抗藥為血小板細胞膜上ADP受體亞型P2Y12的阻斷劑噻吩并吡啶類藥物[11]。噻吩并吡啶類藥物氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是目前最常用的抗血小板治療藥[1]，對ACS病人的治療和預后產(chǎn)生了積極的作用。但是氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療在急診時存在著很大的局限性[12]，氯吡格雷發(fā)揮作用需要肝臟代謝酶即細胞色素P450酶的激活。因此，起效慢，容易導致缺血危險增加；與血小板受體的結(jié)合不可逆，導致了撤藥以后血小板功能恢復的漸進性，對于接受冠狀動脈介入治療的病人產(chǎn)生不利影響；已有研究表明，300 mg負荷劑量氯吡格雷可在2 h內(nèi)抑制血小板聚集活性[13]，用藥6 h后血小板抑制作用約達90%[14]。但是，病人在未達到2 h就需行急診PCI，即使使用300 mg氯吡格雷也不能達到有效的血小板抑制作用；而且部分病人對氯吡格雷呈無反應或半反應性，即氯吡格雷抵抗，其發(fā)生率為4%～38%[15]；同時部分病人服用氯吡格雷后嘔吐發(fā)生率較高，難以保證藥物被有效吸收，因此不能立即達到有效的血小板抑制作用，可能使病人的不良反應事件增加。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)口服抗血小板藥物，無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12 ADP受體可逆性結(jié)合，PLATO研究顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，所以被國內(nèi)外多個指南列于一線推薦，且歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的病人中才能使用氯吡格雷。

研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛在給藥后2 h能更強地抑制血小板聚集，而給藥后2 d、7 d兩者無顯著差異，說明替格瑞洛比氯吡格雷能更快、更有效地抑制血小板聚集，同時降低缺血事件的發(fā)生率。此外，臨床觀察表明，給予替格瑞洛后即刻行PCI，不良反應發(fā)生率較低，從而能夠進一步保證藥物的有效吸收減少心血管事件發(fā)生率。在本研究中，比較了在實施急診PCI術前給予負荷劑量替格瑞洛與氯吡格雷對血小板聚集率影響，兩組在術后復合終點事件方面比較差異無統(tǒng)計學意義，兩組均未觀察到嚴重出血，未發(fā)生呼吸困難不良事件。但輕微出血發(fā)生率，替格瑞洛組高于氯吡格雷組，但差異無統(tǒng)計學意義，表明抗血小板藥物替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷。

研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可早期抑制血小板聚集，未增加出血風險，胃腸道反應發(fā)生率低，術后心血管事件發(fā)生率低。本研究的局限性在于收集病例數(shù)量有限。此外，不同的血小板聚集率檢測方法有可能會存在一定的偏差。

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(本文編輯 郭懷印)

山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：437141515@qq.com

R542.2 R256.2

B

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．021

1672-1349(2015)16-1875-03

2015-05-09)