射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的臨床研究現(xiàn)狀

趙國(guó)元，趙志強(qiáng)，毛靜遠(yuǎn)，王賢良，王 帥

·臨床醫(yī)學(xué)論著·

射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的臨床研究現(xiàn)狀

趙國(guó)元1，趙志強(qiáng)2，毛靜遠(yuǎn)2，王賢良2，王 帥2

目的 了解射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的臨床研究現(xiàn)狀，為進(jìn)一步臨床研究提供參考。方法 檢索CNKI、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase、Cochrane等近10年文獻(xiàn)，綜合分析射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的臨床研究現(xiàn)狀。結(jié)果 射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭既往多稱為舒張性心力衰竭，首次提出于1984年，距今已有30年，但對(duì)射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的研究相對(duì)較少，近10年來(lái)研究不斷深入，但與射血分?jǐn)?shù)降低(收縮性)心力衰竭相比，認(rèn)識(shí)仍顯不足。結(jié)論 射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)仍不統(tǒng)一、病理生理機(jī)制仍不明確、治療手段及用藥仍無(wú)指南參考，多數(shù)藥物治療只能改善患者臨床癥狀，對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)影響，確定的證據(jù)尚需大樣本、硬終點(diǎn)、長(zhǎng)隨訪的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步提供。

心力衰竭；射血分?jǐn)?shù)正常；研究現(xiàn)狀

射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭(HFNEF)也稱射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with normal/preserved ejection fraction，HFN/PEF)，既往多稱為舒張性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF)，是指在心室收縮功能正常的情況下，心室松弛性和順應(yīng)性減低使心室充盈量減少和充盈壓升高，從而導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的綜合征。1984年Dougherty等[1]首次報(bào)道左室收縮功能正常的心力衰竭，后來(lái)人們逐漸認(rèn)識(shí)到心室舒張功能障礙導(dǎo)致的心力衰竭即舒張性心力衰竭，此后對(duì)舒張性心力衰竭的研究成為基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)。2005年歐洲及美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)的指南均放棄了舒張性心力衰竭的提法，改為左心室射血分?jǐn)?shù)正?；蜃笮氖疑溲?jǐn)?shù)尚保留的心力衰竭，我國(guó)在2010年結(jié)合歐美心力衰竭指南和共識(shí)，開(kāi)始采用HFNEF和射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFREF)取代舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭。HFNEF的死亡率較高，F(xiàn)ramingham心臟研究中，HFNEF和HFREF的年死亡率分別為8.7%和18.9%[2]。近年的兩項(xiàng)大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，HFNEF的死亡率稍低于HFREF，分別為22%～29%和26%～32%[3，4]。HFNEF的發(fā)病率實(shí)際較高，2004年曾有研究統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)HFNEF占全部心力衰竭住院患者的34.1%[5]，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率約為56%，較國(guó)內(nèi)高[6]。因其預(yù)后較差、實(shí)際發(fā)病率較高、臨床治療與射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭不盡相同，得到越來(lái)越多人的關(guān)注，近10年來(lái)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)相繼完成，小規(guī)模臨床試驗(yàn)不斷報(bào)道，為臨床治療提供了部分證據(jù)。本研究通過(guò)檢索CNKI、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase、Cochrane等近10年文獻(xiàn)，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，旨在分析、總結(jié)臨床研究現(xiàn)狀，以期為進(jìn)一步開(kāi)展HFNEF相關(guān)臨床研究提供參考。

1 檢索策略

此次檢索涉及CNKI、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，分別檢索β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑及洋地黃制劑等對(duì)于HFNEF的研究，共檢索出中英文文獻(xiàn)1 015篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、非RCT、無(wú)明確納入排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，并對(duì)各文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，最后共得文獻(xiàn)87篇。

2 檢索結(jié)果

2.1 對(duì)西藥單藥研究

2.1.1 對(duì)β受體阻滯劑的評(píng)價(jià)研究 涉及β受體阻滯劑的研究共13篇(14.9%)，其中英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)9篇，所納入研究總體特點(diǎn)為左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)納入標(biāo)準(zhǔn)以大于45%～50%為界點(diǎn)的研究11篇，35%、40%各1篇；終點(diǎn)事件中，以死亡或住院為主要終點(diǎn)的研究共2篇，樣本量較大，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，以6 min步行距離(6-min walk distance，6MWD)為主要觀察指標(biāo)的研究1篇，以B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)/ N端腦鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、LVEF、臨床癥狀及左室舒張功能等為主要研究指標(biāo)的研究較多，樣本量較小，隨訪時(shí)間較短。無(wú)論何種β受體阻滯劑均對(duì)以死亡或住院為主要觀察終點(diǎn)的事件無(wú)改善作用，在SENIORS研究[7]亞組分析中，LVEF>35%患者752例，隨訪21個(gè)月，與安慰劑相比，奈比洛爾不能改善患者全因死亡或心血管住院復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生； J-DHF研究[8]中，納入患者245例，隨訪3.2年，與安慰劑相比，卡維地洛對(duì)心血管死亡及心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)事件無(wú)改善作用，但在J-DHF研究亞組分析中，在靶劑量為20 mg/d的前提下，以卡維地洛實(shí)際服用劑量7.5 mg/d為界點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在7.5 mg/d以上的患者中，卡維地洛可降低心血管死亡或心血管住院復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生(P=0.049 4)。運(yùn)動(dòng)量改善方面，在ELANDD研究[9]中，納入患者116例，隨訪26周，與安慰劑相比，奈比洛爾對(duì)6MWD無(wú)改善作用。對(duì)BNP/NT-proBNP的作用，英文文獻(xiàn)中，在ELANDD研究[9]中，與安慰劑相比，奈比洛爾對(duì)NT-proBNP無(wú)改善作用；中文文獻(xiàn)中，劉品等[10]研究卡維地洛對(duì)DHF患者的作用，納入患者46例，治療4周，隨訪8周后發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)西藥治療相比，卡維地洛可降低患者BNP水平，吳禮泓等[11]研究比索洛爾對(duì)DHF患者的作用，納入患者61例，治療3周～4周后與常規(guī)西藥治療相比，比索洛爾可降低DHF患者的NT-proBNP水平，謝赟等[12]研究美托洛爾對(duì)HFNEF患者的作用，納入患者133例，12個(gè)月后與常規(guī)西藥治療相比，美托洛爾可降低患者NT-proBNP水平。對(duì)LVEF的作用，英文文獻(xiàn)中，在SENIORS研究[7]中，奈比洛爾可提高HFNEF患者LVEF水平；中文文獻(xiàn)中，劉品等[10]研究表明，卡維地洛可提高患者LVEF水平，謝赟等[12]研究表明美托洛爾可提高患者LVEF水平。在臨床癥狀及左室舒張功能方面，英文文獻(xiàn)中，在SWEDIC研究[13]中，納入患者113例，隨訪6個(gè)月，與安慰劑相比，卡維地洛可使E/A升高且對(duì)基礎(chǔ)心率為71次/min以上的患者作用更明顯，但不能改善等容舒張期(isovolumic relaxation time，IVRT)、肺靜脈a波與二尖瓣a波比/pv-S/D等，在SENIORS研究[7]中，奈比洛爾可降低左室收縮末期內(nèi)徑；中文文獻(xiàn)中，葉炳華等[14]研究卡維地洛對(duì)DHF患者的作用，納入患者53例，治療6個(gè)月后與常規(guī)西藥治療相比，卡維地洛可改善患者臨床癥狀。詳見(jiàn)表1。

表1 對(duì)β受體阻滯劑的評(píng)價(jià)研究

2.1.2 對(duì)醛固酮受體拮抗劑的評(píng)價(jià)研究 涉及醛固酮受體拮抗劑的研究共12篇(13.8%)，其中英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)8篇，主要研究對(duì)象為螺內(nèi)酯，LVEF納入標(biāo)準(zhǔn)中全部以大于40%～50%為界點(diǎn)，以死亡或住院為主要觀察指標(biāo)的研究?jī)H1篇，而醛固酮受體拮抗劑對(duì)心血管死亡、心力衰竭住院或心臟驟停復(fù)合終點(diǎn)事件無(wú)改善作用，其中在TOPACT研究[17]中，納入患者3 445例，隨訪3.3年，與安慰劑相比，螺內(nèi)酯不能改善心血管死亡、心臟驟停或心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，但螺內(nèi)酯可減少心力衰竭住院次數(shù)的發(fā)生(P=0.04)，同時(shí)可減少全部因心力衰竭住院(包括心力衰竭反復(fù)住院)次數(shù)的發(fā)生(P=0.03)；以納入標(biāo)準(zhǔn)中因12個(gè)月內(nèi)心力衰竭住院或BNP水平為分層標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在BNP分層中，與安慰劑比較，螺內(nèi)酯可降低心血管死亡、心臟驟停或心力衰竭住院的發(fā)生(P=0.003)。在運(yùn)動(dòng)改善方面尚不統(tǒng)一，英文文獻(xiàn)中，在Aldo-DHF研究[18]中，納入患者422例，平均隨訪11.6個(gè)月后，與安慰劑相比，螺內(nèi)酯對(duì)最大耗氧量無(wú)影響，Kurrelmeyer等[19]研究螺內(nèi)酯25 mg對(duì)老年女性HFNEF患者的作用，納入患者48例，隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，螺內(nèi)酯對(duì)6MWD無(wú)改善作用，在RAAM-PEF研究[20]中，納入患者48例，隨訪28周，與安慰劑相比，依普利酮對(duì)6MWD無(wú)改善作用；中文文獻(xiàn)中，劉剛等[21]納入DHF患者78例，治療6個(gè)月后，與西藥常規(guī)治療相比，螺內(nèi)酯可提高患者6MWD。醛固酮受體拮抗劑可降低患者BNP/NT-proBNP水平，提高LVEF，英文文獻(xiàn)中，在RAAM-PEF研究[20]中，螺內(nèi)酯可降低14周時(shí)BNP水平，在Aldo-DHF研究[18]中，螺內(nèi)酯可降低患者NT-proBNP水平，提高LVEF；中文文獻(xiàn)中，劉剛等[21]研究表明，螺內(nèi)酯可降低患者BNP水平。醛固酮受體拮抗劑可改善患者臨床癥狀及左室舒張功能，Kurrelmeyer等[19]研究表明，螺內(nèi)酯可改善患者臨床綜合評(píng)分，提高e＇，降低E/ e＇水平，在Aldo-DHF研究[18]中螺內(nèi)酯可使主要終點(diǎn)指標(biāo)E/e＇降低，同時(shí)降低左室舒張末期內(nèi)徑、左室質(zhì)量指數(shù)，在RAAM-PEF研究[20]中，依普利酮可降低患者26周時(shí)E/e＇水平。螺內(nèi)酯亦可減輕HFNEF患者心肌纖維化，Kurrelmeyer等[19]研究表明，螺內(nèi)酯可降低患者前膠原氨基末端肽-Ⅲ水平。詳見(jiàn)表2。

表2 對(duì)醛固酮受體拮抗劑的評(píng)價(jià)研究

2.1.3 對(duì)血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)的評(píng)價(jià)研究 關(guān)于ARB的研究共5篇(5.7%)，其中英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)1篇，LVEF納入標(biāo)準(zhǔn)中全部以大于40%～50%為界點(diǎn)，觀察指標(biāo)中以死亡或住院為主要終點(diǎn)事件的研究2篇，而 ARB對(duì)全因死亡或心血管住院復(fù)合終點(diǎn)事件、心血管死亡或非心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)事件無(wú)改善作用。如I-PRESERVED研究[24]中，納入患者4 128例，隨訪49.5個(gè)月，與安慰劑相比，厄貝沙坦不能改善患者全因死亡或心血管住院復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，對(duì)次要終點(diǎn)全因死亡、心血管住院、全因住院等均無(wú)改善作用； CHARM-preserved研究[25]中，納入患者3 023例，隨訪36.6個(gè)月，與安慰劑相比，坎地沙坦對(duì)心血管死亡或心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)事件無(wú)改善作用，這與HFREF存在明顯分歧，但CHARM-preserved研究中，在因心力衰竭住院方面，坎地沙坦組少于安慰劑組(P=0.014)，且在新發(fā)糖尿病率方面坎地沙坦組低于安慰劑組(P=0.005)，此外坎地沙坦組收縮壓與舒張壓均降低(P<0.000 1)。對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量方面的影響尚不統(tǒng)一，Little等[26]對(duì)比氯沙坦與氫氯噻嗪的作用，納入患者40例，隨訪6個(gè)月，與氫氯噻嗪相比，氯沙坦可提高患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間，而Parthasarathy等[27]研究纈沙坦對(duì)HFNEF患者作用，納入患者152例，隨訪14周，與安慰劑相比，纈沙坦不能改善患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間、6MWD，但可降低最大運(yùn)動(dòng)下收縮壓水平。在臨床癥狀及舒張功能方面，英文文獻(xiàn)中，Parthasarathy等[27]研究表明，纈沙坦可提高Borg量表評(píng)分；中文研究中，尚伶俐等[28]研究纈沙坦對(duì)DHF患者的作用，納入患者136例，治療6個(gè)月后，與常規(guī)西藥治療相比，纈沙坦可改善患者臨床療效及左室舒張功能。而ARB與利尿劑相比，ARB能提高患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間及生活質(zhì)量，如在Little等[26]研究中，氯沙坦可提高患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間及生活質(zhì)量，而氫氯噻嗪無(wú)作用。詳見(jiàn)表3。

表3 對(duì)ARB的評(píng)價(jià)研究

2.1.4 對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)的評(píng)價(jià)研究 對(duì)ACEI治療HFNEF的研究多為與他藥聯(lián)合應(yīng)用，單獨(dú)涉及ACEI研究較少，滿足此次檢索目的文獻(xiàn)僅4篇，占所納入研究的4.6%，其中英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)1篇，LVEF納入標(biāo)準(zhǔn)中全部以大于40%～50%為界點(diǎn)，觀察指標(biāo)中以死亡或住院為主要終點(diǎn)事件的僅1篇，且對(duì)全因死亡或心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)事件無(wú)改善作用。在PEP-CHF研究[29]中，納入患者850例，隨訪26.2個(gè)月，與安慰劑相比，培哚普利不能降低全因死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，但在隨訪1年時(shí)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，培哚普利可降低心力衰竭住院率(P=0.033)、降低心血管死亡或心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生(P=0.018)。對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量的作用尚不統(tǒng)一，英文文獻(xiàn)中，在PEP-CHF研究[29]中，在1年時(shí)，培哚普利可提高患者6MWD，而Kitzman等[30]研究納入患者71例，隨訪12個(gè)月，與安慰劑相比，依那普利不能改善患者運(yùn)動(dòng)耐量；中文文獻(xiàn)中，秦海斌[31]研究貝那普利對(duì)HFNEF患者的作用，納入患者90例，隨訪6個(gè)月后，與常規(guī)西藥治療相比，貝拉普利可提高患者6MWD。對(duì)NT-proBNP的作用，英文文獻(xiàn)中，PEP-CHF研究[29]中，培哚普利對(duì)NT-proBNP無(wú)改善作用；中文文獻(xiàn)中，秦海斌[31]研究表明，貝拉普利可降低患者NT-proBNP水平。對(duì)臨床癥狀及左室舒張功能的作用，英文文獻(xiàn)中，PEP-CHF研究[29]中，培哚普利可降低患者NYHA分級(jí)；秦海斌[31]研究表明，貝拉普利可提高患者E/A，改善左房容積指數(shù)。有研究表明依那普利可改善患者頸動(dòng)脈擴(kuò)張性并提高患者血漿腎素水平，但對(duì)主動(dòng)脈擴(kuò)張性無(wú)改善作用[30]。在合并Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)高血壓患者中，ACEI較β受體阻滯劑更能獲益，如Kanorskii等[32]比較喹那普利與美托洛爾對(duì)高血壓HFNEF患者的作用，納入患者200例，隨訪6個(gè)月，與美托洛爾相比，喹那普利可改善左室收縮、舒張功能及左室重構(gòu)，提高最大耗氧量，降低NT-proBNP水平。詳見(jiàn)表4。

表4 對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的評(píng)價(jià)研究

2.1.5 對(duì)鈣通道阻滯劑(CCB)的評(píng)價(jià)研究 涉及CCB的研究共3篇(3.4%)，其中英文文獻(xiàn)1篇，中文文獻(xiàn)2篇，LVEF納入標(biāo)準(zhǔn)中均以≥40%～50%為界點(diǎn)，觀察指標(biāo)中以死亡或住院為主要終點(diǎn)事件的研究?jī)H1篇，且對(duì)全因死亡或心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)事件無(wú)改善作用，在一項(xiàng)包含10 570例年齡≥65歲，LVEF≥40%患者的OPTIMIZE-HF研究[34]亞組分析中發(fā)現(xiàn)，與西藥常規(guī)治療相比，加用氨氯地平不能降低老年HFNEF患者全因死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，同時(shí)對(duì)全因死亡、心力衰竭住院、全因住院?jiǎn)蝹€(gè)終點(diǎn)事件也無(wú)改善作用。李大強(qiáng)等[35]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氨氯地平治療LVEF≥50%的HFNEF患者110例，隨訪3個(gè)月后，與常規(guī)西藥治療相比，加用氨氯地平可降低BNP水平同時(shí)改善左室舒張功能；劉鳳芹等[36]用苯磺酸左旋氨氯地平治療LVEF>50%的DHF患者72例，隨訪6個(gè)月后，與常規(guī)西藥治療相比，加用氨氯地平組可逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善左室舒張功能。

2.1.6 對(duì)利尿劑的評(píng)價(jià)研究 涉及利尿劑的研究共2篇(2.3%)，全部為英文文獻(xiàn)，LVEF納入標(biāo)準(zhǔn)分別以>40%和>45%為界點(diǎn)，研究中并未涉及死亡或住院等終點(diǎn)事件，而利尿劑可改善患者臨床癥狀，同時(shí)與ACEI或ARB連用效果更佳，其中Hong Kong研究[37]，納入年齡>18歲、LVEF>45%、NYHA Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)的患者130例，隨訪12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，利尿劑可改善DHF患者臨床癥狀，對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)無(wú)影響，同時(shí)與厄貝沙坦或雷米普利連用可改善DHF患者左室收縮和舒張功能、降低NT-proBNP水平。而其中一項(xiàng)關(guān)于托拉塞米或呋塞米治療慢性心力衰竭合并高血壓患者研究[38]中，共納入155例患者，其中大多數(shù)心力衰竭患者為HFNEF，LVEF以>40%為界點(diǎn)，研究表明無(wú)論托拉塞米還是呋塞米均不能阻礙心肌纖維化的產(chǎn)生，同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種藥物對(duì)體重、水腫情況、NYHA分級(jí)、心率、收縮壓、舒張壓的影響組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而托拉塞米組尿急者逐漸減少，呋塞米組無(wú)變化，此外夜尿癥者呋塞米組較托拉塞米組常見(jiàn)。

2.1.7 對(duì)洋地黃制劑(Digitalis)的評(píng)價(jià)研究 涉及洋地黃制劑的研究共2篇(2.3%)，全部為英文文獻(xiàn)，對(duì)洋地黃類藥物的研究主要是地高辛，LVEF納入標(biāo)準(zhǔn)中均已>45%為界點(diǎn)，兩個(gè)研究均涉及死亡或住院終點(diǎn)事件，通過(guò)分析可知，地高辛對(duì)HFNEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后并無(wú)改善作用，在短期效果中體現(xiàn)出一定效果，如Ancillary Digitalis Investigation Group Trial研究[39]納入LVEF>45%、NYHAⅠ級(jí)～Ⅳ級(jí)的患者988例，平均隨訪37個(gè)月，與安慰劑相比，地高辛雖不能改善HFNEF患者心力衰竭住院或心力衰竭死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，但在隨訪2年時(shí)，地高辛可降低心力衰竭住院或心力衰竭死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生；在隨訪37個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，地高辛不能改善心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，但在隨訪2年時(shí)發(fā)現(xiàn)，地高辛可降低心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生；隨訪37個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，地高辛不能降低全因死亡率(包括心力衰竭死亡或心血管死亡)的發(fā)生，隨訪2年時(shí)，地高辛同樣不能降低全因死亡的發(fā)生；隨訪37個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，地高辛不能降低因心力衰竭加重而住院的發(fā)生率，但在隨訪2年發(fā)現(xiàn)，地高辛可降低因心力衰竭加重而住院的發(fā)生率；但地高辛也可增加30 d全因住院率，在DIG研究[40]中，共納入311例年齡>65歲、LVEF>45%且為竇性心律的服用地高辛患者，隨訪30 d后，與安慰劑比較，地高辛可顯著增加HFNEF患者30 d全因住院率，且女性更常見(jiàn)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)增加全因住院率的主要原因是心血管疾病，而在3個(gè)月及12個(gè)月隨訪中未發(fā)現(xiàn)地高辛增加HFNEF患者的住院率。

2.1.8 對(duì)其他藥物的評(píng)價(jià)研究 除上述治療心力衰竭經(jīng)典藥物外，檢索中還發(fā)現(xiàn)對(duì)其他藥物的研究，包括血管擴(kuò)張劑、腎素阻滯劑、他汀類藥物、正性肌力藥物、藥物復(fù)合劑型等，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，除喹諾嗪對(duì)左室舒張末期壓力及心肺運(yùn)動(dòng)時(shí)間無(wú)改善作用、LCZ696對(duì)NT-proBNP水平無(wú)改善作用、磷酸二酯酶-5抑制劑不能改善患者最大耗氧量、松弛素可使HFREF及HFNEF患者5 d內(nèi)呼吸困難改善情況相似(視覺(jué)模擬評(píng)分曲線下面積法測(cè)量)，其他藥物均對(duì)其涉及主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有改善作用。其中1篇關(guān)于他汀類藥物對(duì)HFPEF患者死亡率影響的Meta分析[41]，納入LVEF≥45%～50%、隨訪時(shí)間超過(guò)1年、主要終點(diǎn)事件包含全因死亡率的文獻(xiàn)11篇，5篇前瞻性研究、6篇回顧性研究，共包含患者17 985例，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，在敏感性分析的基礎(chǔ)上，他汀類藥物仍能使HFPEF患者的死亡率減低40%(P<0.001)；在PARAMOUNT研究[42]中，納入患者301例，實(shí)驗(yàn)組血管緊張素腦啡呔抑制劑LCZ696 200 mg，每日2次，治療12周，觀察24周后，與纈沙坦(160 mg，每日2次)治療相比，LCZ696雖不能降低36周NT-proBNP水平，但可降低12周NT-proBNP水平，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其降低NT-proBNP水平對(duì)糖尿病患者更佳，36周時(shí)，LCZ696組收縮壓、舒張壓、NYHA分級(jí)、左房容積、左房?jī)?nèi)徑較纈沙坦組均降低，LVEF及舒張功能組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，堪薩斯心肌病問(wèn)卷在各時(shí)點(diǎn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在RELAX-AHF研究[43]中納入患者281例，與安慰劑相比，松弛素雖能同等程度改善5 d內(nèi)呼吸困難情況，但在6 h、12 h、24 h李克特量表中，松弛素更能改善HFPEF患者呼吸困難情況(P=0.030)；在RELAX研究[44]中，磷酸二酯酶-5抑制劑(西地那非)雖不能改善患者最大耗氧量，但與安慰劑組比較，西地那非組患者血環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平升高(P=0.006)，且動(dòng)脈彈性和全身血管抵抗趨于下降(P=0.09)；Zile等[45]研究?jī)?nèi)皮素1受體阻滯劑西他生坦對(duì)患者的作用，西他生坦100 mg/d治療34周發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，西他生坦可使運(yùn)動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)，且對(duì)心功能Ⅲ級(jí)者作用更佳，而對(duì)E/e＇、左室質(zhì)量、明尼蘇達(dá)生存質(zhì)量評(píng)分、NYHA分級(jí)的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)均無(wú)改善作用；在伊伐布雷定研究[46]中，納入LVEF≥50%、NYHAⅡ級(jí)～Ⅲ級(jí)的患者60例，與安慰劑組比較，伊伐布雷定可改善以最大耗氧量和運(yùn)動(dòng)后E/e＇為評(píng)價(jià)指標(biāo)的運(yùn)動(dòng)耐量；Orozco-Gutiérrez等[47]研究L-精氨酸8 g/d或L-瓜氨酸3 g/d口服治療，2個(gè)月后兩組運(yùn)動(dòng)時(shí)間及右室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)均提高，肺動(dòng)脈收縮壓均降低；在RALI-DHF研究[48]中，納入患者20例，治療14 d后，與安慰劑組比較，喹諾嗪可降低30 min肺毛細(xì)血管楔壓水平，而對(duì)左室舒張末期壓力無(wú)改善作用，喹諾嗪組30 min時(shí)每搏輸出量、每分輸出量、左室壓力每分降低率下降，而對(duì)照組無(wú)變化，14 d時(shí)，心肺運(yùn)動(dòng)時(shí)間及NT-proBNP水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；D-HART Pilot研究[49]中納入患者12例，實(shí)驗(yàn)組阿那白滯素100 mg加入0.76 mL NaCl中，對(duì)照組為0.9%NaCl，每組6例進(jìn)行交叉設(shè)計(jì)，28 d后，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組最大耗氧量顯著升高、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平降低、白細(xì)胞數(shù)下降、攝氧效率斜率改善。詳見(jiàn)表5。

表5 對(duì)其他藥物的評(píng)價(jià)研究

2.2 對(duì)西藥聯(lián)合用藥的評(píng)價(jià)研究 對(duì)西藥合并用藥研究共納入文獻(xiàn)19篇，其中對(duì)CCB+螺內(nèi)酯、ACEI+螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑+曲美他嗪聯(lián)用研究相對(duì)最多，其次為β受體阻滯劑+ACEI、β受體阻滯劑+ACEI連用，所有聯(lián)合用藥均對(duì)其所涉及主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有改善作用。詳見(jiàn)表6。

表6 對(duì)西藥聯(lián)合用藥的研究

2.3 器械治療的評(píng)價(jià)研究 在一項(xiàng)關(guān)于HFNEF伴睡眠呼吸暫停的患者研究[51]中，納入年齡20歲～80歲、LVEF>50%、NYHAⅡ級(jí)～Ⅳ級(jí)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)>15/h的患者36例，適應(yīng)性伺服通氣(ASV)治療6個(gè)月，與未行ASV治療相比，ASV治療可使AHI降低，NYHA分級(jí)、E/e＇及左房容積指數(shù)改善，心率及BNP水平降低，同時(shí)ASV治療能改善心血管事件的發(fā)生；Psychari等[52]研究頻率適應(yīng)性雙腔起搏器(DDDR)對(duì)60例LVEF≥45%、NYHA Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)的病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者的作用，與頻率抑制性單腔起搏器(AAIR)相比，DDDR組NT-proBNP水平降低；在RESET研究[53]中，納入年齡≥18歲、LVEF≥50%、NYHA Ⅱ級(jí)～Ⅲ級(jí)的患者400例，研究起搏器對(duì)HFNEF患者的影響，主要終點(diǎn)事件為治療1個(gè)月后最大耗氧量的變化，次要終點(diǎn)事件為1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的生活質(zhì)量改善情況(包括明尼蘇達(dá)生存質(zhì)量量表及SF-36)，尚未見(jiàn)其具體結(jié)果，但為治療HFNEF提供了可能的新思路。

2.4 運(yùn)動(dòng)鍛煉及健康教育的評(píng)價(jià)研究 在Ex-DHF研究[54]中，納入年齡≥45歲、LVEF≥50%、NYHA Ⅱ級(jí)～Ⅲ級(jí)、竇性心律患者67例，進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉3個(gè)月后，與未行運(yùn)動(dòng)鍛煉的患者比較，主要療效指標(biāo)最大耗氧量運(yùn)動(dòng)鍛煉組明顯增加，而次要療效指標(biāo)中除E/e＇、左房容積指數(shù)、NYHA分級(jí)得到改善，其余如LVEF、NT-proBNP水平、6MWD、SF-36、明尼蘇達(dá)生存質(zhì)量評(píng)分等均無(wú)改善作用；Kitzman等[55]研究堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)鍛煉16周、每周3次、每次1 h對(duì)最大耗氧量及血管擴(kuò)張性的影響，共納入LVEF≥50%、NYHA Ⅱ級(jí)～Ⅲ級(jí)的患者63例，16周后與未行運(yùn)動(dòng)鍛煉相比，運(yùn)動(dòng)鍛煉組最大耗氧量、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、6MWD、通氣無(wú)氧閾及SF-36等明顯改善，而肱動(dòng)脈及頸動(dòng)脈擴(kuò)張性在8周或16周組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Smart 等[56]收集LVEF>45%的患者30例，運(yùn)動(dòng)鍛煉4個(gè)月后，最大耗氧量在運(yùn)動(dòng)鍛煉組改善，但與未行運(yùn)動(dòng)鍛煉相比，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在最大耗氧量提高10%以上的患者中，運(yùn)動(dòng)鍛煉組16周每搏輸出量、每分輸出量均較未行運(yùn)動(dòng)鍛煉組改善；Yeh 等[57]研究太極拳每周2次，每次1 h對(duì)LVEF≥50%、NYHA Ⅰ級(jí)～Ⅲ級(jí)患者最大耗氧量改善情況，與有氧運(yùn)動(dòng)相比，12周太極拳鍛煉雖對(duì)最大耗氧量無(wú)改善作用，但對(duì)6MWD及個(gè)人情緒狀態(tài)有改善作用；一項(xiàng)關(guān)于護(hù)士介導(dǎo)的健康教育[58](包括健康教育、體育鍛煉、健康咨詢)，干預(yù)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，與未行健康教育相比，健康教育可改善患者體重指數(shù)(BMI)、腰圍、總膽固醇、低密度脂蛋白、生活質(zhì)量等情況；Koifman等[59]研究多學(xué)科康復(fù)對(duì)年齡≥50歲、急性心力衰竭入院患者全因死亡或全因住院復(fù)合終點(diǎn)事件的影響，雖尚未見(jiàn)其結(jié)果，但不難看出，康復(fù)治療已經(jīng)成為HFNEF治療的一個(gè)重要組成部分。

3 討 論

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)HFNEF在心力衰竭患者中占有相當(dāng)大的比重，約占心力衰竭總數(shù)的50%(40%～71%)[60]，嚴(yán)重危害患者健康，如何提高此類患者的生存率，成為臨床研究需攻克的重大難題。通過(guò)此次檢索發(fā)現(xiàn)對(duì)HFNEF的研究以β受體阻滯劑的評(píng)價(jià)研究最多，其次為醛固酮受體拮抗劑的評(píng)價(jià)研究，對(duì)ACEI、ARB、CCB、利尿劑或洋地黃制劑等的評(píng)價(jià)研究相對(duì)較少，也有他汀類藥物治療HFNEF研究，除此還發(fā)現(xiàn)HFNEF的可能器械治療，同時(shí)健康教育及體育鍛煉也起到了積極的作用，這為HFNEF的治療及進(jìn)一步研究開(kāi)拓了思路?，F(xiàn)行研究的特點(diǎn)：中文文獻(xiàn)樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，觀察指標(biāo)中并未涉及死亡或住院等終點(diǎn)事件，多以6MWD、臨床癥狀、左室舒張功能等為主；英文文獻(xiàn)樣本量多較大，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，觀察指標(biāo)中在涉及6MWD、臨床癥狀、左室舒張功能等一般指標(biāo)外還涉及死亡或住院等“硬終點(diǎn)”，同時(shí)對(duì)藥物不良反應(yīng)描述較清晰，更利于臨床采納應(yīng)用。

通過(guò)檢索得出HFNEF患者的病理機(jī)制研究不夠透徹，可能與心肌纖維化、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等有關(guān)，臨床不能對(duì)該類患者進(jìn)行有效的治療，這為進(jìn)一步研究HFNEF提供了機(jī)會(huì)。同時(shí)HFNEF診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，中文文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)多為2007年《中國(guó)慢性病心力衰竭診斷治療指南》[22]中有關(guān)舒張性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其次為2002年中國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)制定的《左室舒張功能障礙性心力衰竭的診斷修訂標(biāo)準(zhǔn)》[15]，距今年限較久，且多數(shù)文獻(xiàn)中并未具體列出納入排除標(biāo)準(zhǔn)，多以模糊參照為主，英文文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)也有差異，不同文獻(xiàn)射血分?jǐn)?shù)分別以35%、40%、45%、50%為界點(diǎn)，其中以40%～50%較多見(jiàn)；各指南對(duì)HFNEF診斷標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，2012年ESC心力衰竭診斷和治療指南[61]將射血分?jǐn)?shù)在35%～50%稱為灰色地帶，并將此定義為HFNEF；2013年ACCF/AHA心力衰竭指南[23]將射血分?jǐn)?shù)>40%稱為HFNEF；2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[60]將射血分?jǐn)?shù)≥45%定義為HFNEF。由此可見(jiàn)，HFNEF診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未得到統(tǒng)一，需進(jìn)一步總結(jié)分析，以便制定廣泛認(rèn)可的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，為臨床進(jìn)一步研究提供便利。對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后改善情況，多數(shù)藥物對(duì)其主要觀察“硬終點(diǎn)”如全因死亡或心血管死亡或心力衰竭住院或心血管住院或心臟驟停等均無(wú)改善作用，還可能出現(xiàn)不良事件，如SWEDCI研究[13]提到，卡維地洛可出現(xiàn)頭暈、呼吸困難等不良事件，TOPACT研究[17]提到，螺內(nèi)酯可升高血鉀及血肌酐水平，同時(shí)螺內(nèi)酯組更多因乳房觸痛或男性乳房發(fā)育停藥，I-PRESERVED研究[24]提到，厄貝沙坦可出現(xiàn)血鉀及肌酐升高等不良事件，PEP-CHF研究[29]提到，培哚普利可出現(xiàn)肌酐水平升高、眼瞼水腫等不良事件，僅一項(xiàng)Meta分析表明，他汀類藥物可使HFPEF患者死亡率降低40%[41]，但此Meta分析中納入文獻(xiàn)并非全部為RCT研究，同時(shí)一半以上為回顧性研究，結(jié)果有待進(jìn)一步RCT證實(shí)。同時(shí)納入研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)有些藥物對(duì)預(yù)后體現(xiàn)出改善作用，如TOPACT研究中[25]，在BNP分層中，與安慰劑比較，螺內(nèi)酯可降低主要終點(diǎn)心血管死亡、心臟驟?；蛐牧λソ咦≡簭?fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生(P=0.003)，但在12個(gè)月心力衰竭住院分層中未見(jiàn)此改善作用，因LVEF可能人為出現(xiàn)誤差，是否BNP分層中患者伴有射血分?jǐn)?shù)降低，有待進(jìn)一步深入探討；在J-DHF研究中，基礎(chǔ)心率均為70次/min以上，在卡維地洛服用7.5 mg/d以上的患者中，卡維地洛可降低心血管死亡或心血管住院復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生(P=0.049 4)；CHARM-preserved研究中[25]，坎地沙坦可降低心力衰竭住院的發(fā)生(P=0.014)，這為臨床治療提供了部分證據(jù)，但以上藥物的改善作用僅體現(xiàn)在亞組分析中，仍需專門(mén)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證?？傮w來(lái)說(shuō)，各種措施對(duì)HFNEF的預(yù)后干預(yù)作用較小，這與現(xiàn)行心力衰竭指南表述相同，臨床治療以控制血壓及改善癥狀為主。

綜上所述，HFNEF研究有待進(jìn)一步深入，在對(duì)硬終點(diǎn)改善作用甚微的背景下，可以替代終點(diǎn)為觀察指標(biāo)進(jìn)行探索，而以BNP/NT-proBNP等為替代終點(diǎn)尚存爭(zhēng)議，所以如何選擇替代終點(diǎn)仍需進(jìn)一步探討。同時(shí)，注重開(kāi)發(fā)運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法在該領(lǐng)域的作用，為臨床治療HFNEF提供更多可能，為臨床進(jìn)一步研究HFNEF提供思路，也便于臨床治療參考。

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(本文編輯 郭懷印)

Current Situation of Clinical Research of Heart Failure with Normal Ejection Fraction

Zhao Guoyuan，Zhao Zhiqiang，Mao Jingyuan，Wang Xianliang，Wang Shuai

Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China

Mao Jingyuan(First Teaching Hospital，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin，300193，China)

Objective To understand the current conditions of clinical research of heart failure with normal ejection fraction，and to provide reference for further clinical research.Methods Electronic search was done in CNKI，WangFang，VIP，Embase and Cochorane in ten years recently.The current situation of clinical research of heart failure with normal ejection fraction were analyzed.Results In 1984，investigator first proposed the idea that heart failure with normal ejection fraction had been called diastolic heart failure for 30 years now.However，the study of heart failure with normal ejection fraction was not enough.In the past 10 years，even more and more studies focused on the heart failure with normal ejection fraction，it was insufficient to compare with heart failure with reduced ejection fraction (systolic heart failure).Conclusion The diagnostic criteria of heart failure with normal ejection fraction was not uniform.What’s more，the pathomechanism was still unclear，and there was no guideline for treatment and medicine.Most of medicine just could improve the clinical symptom without effect on prognosis.Therefore，the study with large sample，completely mortality and composite endpoint and long follow-up was needed to provide evidence to clinical research.

heart failure；normal ejection fraction；clinical research situation

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(No.81202852)；教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃(No.IRT1276)

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)(天津300193)；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

毛靜遠(yuǎn)，E-mail：jymao@126.com

R541.6 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．001

1672-1349(2015)16-1809-09

2015-07-18)