血清降鈣素原對(duì)川崎病患者冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)價(jià)值

李 鵬 周忠蜀

1.北京中日友好醫(yī)院兒科，北京100029；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京100730

血清降鈣素原對(duì)川崎病患者冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)價(jià)值

李 鵬1,2周忠蜀1,2

1.北京中日友好醫(yī)院兒科，北京100029；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京100730

目的評(píng)價(jià)川崎病患者急性期血清降鈣素原（PCT）水平的變化對(duì)冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)估價(jià)值。方法回顧性分析2011年4月～2014年12月中日友好醫(yī)院住院的51例川崎病患者的臨床資料。按照有無冠狀動(dòng)脈損害，分為冠狀動(dòng)脈損害組（CAL組，22例）和無冠狀動(dòng)脈損害組（nCAL組，29例），選取同期住院的急性病毒感染患者24例作為對(duì)照組。所有入組患者均在入院后24 h內(nèi)取血，采用免疫熒光法檢測(cè)血清PCT。采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較各組間PCT水平的差異，采用卡方檢驗(yàn)及ROC曲線分析評(píng)估PCT對(duì)冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)估價(jià)值。結(jié)果川崎病患者血清PCT水平[0.50（0.12～1.63）μg/L]較對(duì)照組[0.11（0.05～0.24）μg/L]顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。CAL組血清PCT水平[0.20（0.07～1.15）μg/L]較nCAL組[0.96（0.17～2.10）μg/L]降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？ǚ綑z驗(yàn)提示PCT陰性可作為川崎病患者冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)因子（χ2=4.42，P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，當(dāng)選取PCT≤0.34 μg/L作為臨界點(diǎn)時(shí)，對(duì)冠狀動(dòng)脈損害預(yù)測(cè)的靈敏度為0.682，特異度為0.655（95%CI：0.511～0.785，P＜0.05）。結(jié)論川崎病患者急性期血清PCT水平較病毒感染患者明顯升高，血清PCT水平對(duì)川崎病患者急性期冠狀動(dòng)脈損害有一定的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。

降鈣素原；川崎??；冠狀動(dòng)脈損害；免疫球蛋白

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種以全身中小動(dòng)脈非特異性炎癥為主要病理改變的發(fā)熱性出疹性疾病，部分患者可有冠狀動(dòng)脈受累[1]。在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，川崎病所致的冠狀動(dòng)脈損害（coronary artery lesion，CAL）已逐漸成為兒童獲得性心臟病的首要原因[2]。早期應(yīng)用大劑量丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）有助于降低冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率[3]，但部分患兒對(duì)IVIG不敏感，故探討冠狀動(dòng)脈損害的易感因素對(duì)于川崎病的臨床診治將有重要的指導(dǎo)意義。近期研究發(fā)現(xiàn)降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平增高和川崎病的發(fā)生密切相關(guān)，而PCT是否可以作為川崎病冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)因子，目前尚存在爭(zhēng)議[4-7]。為了探討川崎病患者急性期血清PCT水平和冠狀動(dòng)脈損害的相關(guān)性，特開展本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年4月～2014年12月在北京中日友好醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）兒科住院的51例川崎病患者的臨床資料，所有患者在急性期（發(fā)病2周內(nèi)）均接受心臟彩超檢查。所有川崎病患者入院后均接受大劑量丙種球蛋白治療（2 g/kg，48 h內(nèi)輸注完畢）及阿司匹林治療[急性期30～50 mg/（kg·d），恢復(fù)期3～5 mg/（kg·d）]。選取同期我院兒科住院的24例急性病毒感染患者作為對(duì)照組，其中乙型流感病毒感染12例、EB病毒感染12例。川崎病組和對(duì)照組患者年齡、性別及發(fā)熱時(shí)間進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)急性期冠狀動(dòng)脈損害的有無，將川崎病患者分為冠狀動(dòng)脈損害組（CAL組，n=22）和無冠狀動(dòng)脈損害組（nCAL組，n=29）。CAL組中冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜回聲增強(qiáng)1例，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張20例，冠狀動(dòng)脈瘤1例。除非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率nCAL組高于CAL組外，兩組年齡、性別分布、發(fā)熱等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得患者監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]①發(fā)熱≥5 d；②多形性皮疹；③雙側(cè)球結(jié)膜充血；④口唇皸裂和/或楊梅舌；⑤四肢末端變化，包括急性期的手足硬腫、掌指（足趾）末端充血和/或恢復(fù)期的四肢末梢蛻皮；⑥非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大，直徑＞1.5 cm。符合以上6項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的5項(xiàng)者，診斷為完全型川崎?。╟omplete Kawasaki disease，cKD）；不足5項(xiàng)者，除外其他疾病后，診斷為不完全型川崎?。╥ncomplete Kawasaki disease，iKD）。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]①正常：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑無擴(kuò)大，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與主動(dòng)脈內(nèi)徑之比＜0.16；②冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜回聲增強(qiáng)；③冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（coronary artery dilation，CAD）：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑，0～3歲者≥2.5 mm，＞3～9歲者≥3 mm，＞9～14歲者≥3.5 mm，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與主動(dòng)脈內(nèi)徑之比＞0.16，且＜0.3；④冠狀動(dòng)脈瘤（coronary artery aneurysms，CAA）：不同形狀的CAD，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為4～8 mm，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與主動(dòng)脈內(nèi)徑之比＞0.3；⑤巨大冠狀動(dòng)脈瘤（giant coronary artery aneurysms，GCAA）：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥8 mm，或冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與主動(dòng)脈內(nèi)徑之比＞0.6。

1.3 PCT檢測(cè)及判定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均于入院后24 h內(nèi)取得監(jiān)護(hù)人知情同意后采集靜脈血，采用免疫熒光法測(cè)定血清PCT，所用機(jī)器型號(hào)為mini VIDAS（生物梅里埃公司，法國(guó)）。記錄所有檢測(cè)結(jié)果，以PCT＜0.5 μg/L作為正常值，PCT＜ 0.5 μg/L者為陰性，PCT≥0.5 μg/L者為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用MedCalc 14.12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料的均數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（M）或四分位數(shù)間距（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用2×2列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)及受試者工作特征曲線（receiver operating characteristics curve，ROC曲線）分析PCT水平和冠狀動(dòng)脈損害之間的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 川崎病患者的主要臨床特征[n（%）]

2 結(jié)果

2.1 川崎病患者及對(duì)照組患者PCT水平的差異

川崎病患者血清PCT水平較對(duì)照組明顯升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.50（0.12～1.63）比0.11（0.05～0.24）μg/L，P＜0.01，見圖1]。CAL組血清PCT水平[0.20（0.07～1.15）μg/L]較nCAL組[0.96（0.17～2.10）μg/L]降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見圖2。

2.2 川崎病患者PCT陰性對(duì)于冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)價(jià)值

51例KD患者中PCT陽性26例，陰性25例，2× 2列表卡方檢驗(yàn)顯示，PCT陰性和冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生相關(guān)（P＜0.05）。見表2。

圖1 川崎病組和對(duì)照組降鈣素原水平的比較

圖2 兩組川崎病患者降鈣素原水平比較

圖3 降鈣素原預(yù)測(cè)川崎病患者冠狀動(dòng)脈損害的ROC曲線

表2 川崎病患者血清PCT和冠狀動(dòng)脈損害的關(guān)系（例）

2.3 ROC曲線分析PCT水平預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈損害的敏感度及特異度

曲線下面積（AUC）為0.658，95%CI為0.511～0.785，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選取PCT≤0.34 μg/L作為臨界值，預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈損害的敏感度為0.682，特異度為0.655。見圖3。

3 討論

冠狀動(dòng)脈損害（coronary artery lesion，CAL）是川崎病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。盡管靜脈注射大劑量丙種球蛋白可減少冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率，但仍有11%～23%的川崎病患者對(duì)丙種球蛋白無反應(yīng)[10]，此部分患者更易發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害。積極尋找冠狀動(dòng)脈損害的易感因素，有助于對(duì)川崎病患者進(jìn)行更為及時(shí)和全面的診治，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生。PCT是降鈣素的前肽物質(zhì)，由116個(gè)氨基酸組成，生理情況下濃度極低，在炎性反應(yīng)的急性期可于2～4 h內(nèi)明顯增加，尤其多見于嚴(yán)重的細(xì)菌感染[11]。近年研究表明，除了細(xì)菌感染，PCT水平的增高也可見于創(chuàng)傷及自身免疫疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、川崎病等，而病毒感染患者PCT則無明顯升高[12]。

Okada等[4]分別對(duì)25例川崎病患者、17例病毒感染患者、17例細(xì)菌感染患者及18例健康兒童進(jìn)行PCT檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)川崎病患者及細(xì)菌感染患者PCT水平明顯高于病毒感染患者及健康兒童，并指出PCT＞3 μg/L者更易發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤。但隨后一項(xiàng)對(duì)24例川崎病患者的研究[5]則表明無冠狀動(dòng)脈損害組患兒PCT水平較冠狀動(dòng)脈組升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1.8（0.1～21.9）比1.0（0.1～20.1）μg/L]，并指出CAL的發(fā)生和PCT水平升高無關(guān)。而Yoshikawa等[6]對(duì)160例川崎病的研究則發(fā)現(xiàn)IVIG無反應(yīng)型患者PCT水平較IVIG反應(yīng)型患者明顯升高，提出PCT水平的檢測(cè)有助于篩選IVIG無反應(yīng)型KD患者。上述研究都表明KD患者PCT水平升高；但對(duì)于升高的PCT和冠狀動(dòng)脈損害之間的關(guān)系，上述幾個(gè)研究的結(jié)果顯然不一致。

近期Cho等[7]發(fā)現(xiàn)完全型川崎病患者急性期血清PCT水平較不完全型川崎病患者明顯升高，恢復(fù)期兩組差別不明顯。由于不完全型川崎病患者更容易發(fā)生CAL[13]，故本研究假設(shè)川崎病急性期血清PCT水平的升高和CAL的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，并檢驗(yàn)二者之間的關(guān)系。由于病毒感染患者PCT水平無明顯升高，故本研究選取24例急性病毒性感染患者作為對(duì)照組，來驗(yàn)證KD患者急性期PCT水平是否升高。

由于PCT檢測(cè)結(jié)果呈非正態(tài)分布，故本研究采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)來比較各組間PCT水平的差異。本研究結(jié)果顯示KD患者急性期PCT水平較病毒感染組明顯升高，這和文獻(xiàn)報(bào)道[4-7，14-16]基本一致。因此，對(duì)急性期川崎病患者進(jìn)行PCT檢測(cè)，可能有助于對(duì)其進(jìn)行早期診斷。盡管本研究中CAL組PCT水平和nCAL組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其P值已接近0.05（P=0.05），對(duì)臨床醫(yī)生有一定的參考價(jià)值。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)川崎病患者中PCT≤0.34 μg/L者更容易發(fā)生CAL，這提示臨床醫(yī)生要對(duì)此類川崎病患者進(jìn)行更多的關(guān)注，密切監(jiān)測(cè)其冠狀動(dòng)脈病變狀況，及時(shí)干預(yù)，以警惕其CAL的發(fā)生或發(fā)展。

川崎病患者CAL的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為和免疫系統(tǒng)的異?；罨⒓?xì)胞因子表達(dá)異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血小板的異?；罨扔嘘P(guān)[17-20]。PCT在CAL的過程中的作用機(jī)制目前尚不清楚，但本研究提示，PCT升高可能是機(jī)體的自身保護(hù)性反應(yīng)，升高的PCT可能有助于保護(hù)冠狀動(dòng)脈免受損害。

本研究的不足之處有三點(diǎn)：一是樣本量不夠大，且非多中心研究；二是本研究為回顧性研究，PCT檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)比較分散，也可能會(huì)產(chǎn)生誤差；三是本研究中出現(xiàn)CAL患者的例數(shù)僅有22例，且其中20例集中為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，無法根據(jù)CAL的類型進(jìn)一步分類比較。如果進(jìn)行多中心大樣本的研究，根據(jù)CAL類型的不同進(jìn)一步分類比較各組間PCT水平的差異，并將采集的血液標(biāo)本統(tǒng)一進(jìn)行檢測(cè)，研究結(jié)果可能更有說服力。

綜上所述，川崎病患者急性期血清PCT水平較病毒感染患者明顯升高，PCT水平的監(jiān)測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)川崎病患者急性期冠狀動(dòng)脈損害有一定的作用。

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Predictive value of serum procalcitonin level on coronary artery lesion in patients with Kawasaki disease

LI Peng1,2ZHOU Zhongshu1,2
1.Department of Pediatrics,China-Japan Friendship Hospital,Beijing100029,China;2.Graduate School of Peking Union Medical College,Beijing100730,China

Objective To assess the predictive value of serum procalcitonin(PCT)level on coronary artery lesion(CAL) in the acute phase of Kawasaki disease(KD).Methods Clinical data of 51 KD patients hospitalized in China-Japan Friendship Hospital from April 2011 to December 2014 were retrospectively analyzed.The KD patients were divided into CAL group(n=22)and nCAL group(n=29)according to the presence or absence of CAL in the acute phase,and 24 patients with acute viral infection during the same period were also enrolled in this study as a control group.Blood samples of all patients were obtained in 24 hours of admission and PCT levels were detected by immunofluorescence technique.Mann-Whitney U tests were used to assess the statistical significance of PCT value among the different groups.χ2test and receiver operating characteristics(ROC)curve analysis were performed to explore the power of serum PCT level in predicting the CAL in the acute phase of KD.Results The level of serum PCT in KD patients[0.50 (0.12-1.63)μg/L]was statistically higher than that in control group[0.11(0.05-0.24)μg/L](P＜0.01).The serum PCT value in CAL group[0.20(0.07-1.15)μg/L]was lower than that in nCAL group[0.96(0.17-2.10)μg/L],but there was no statistical significance(P＞0.05).The χ2test showed that,PCT negative was a predictive factor of CAL in KD patients(χ2=4.42,P＜0.05).ROC curve analysis indicated that,PCT≤0.34 μg/L was the cutoff value,the sensitivity was 0.682 and the specialty was 0.655(95%CI:0.511-0.785,P＜0.05).Conclusion The level of serum PCT in KD patients is statistically higher than that in patients with viral infection.Serum PCT level has some negative predictive value on CAL in the acute phase of KD patients.

Procalcitonin;Kawasaki disease;Coronary artery lesion;Intravenous immunoglobulin

R725.4

A

1673-7210（2015）06（b）-0088-04

2015-02-14本文編輯：任念）

李鵬（1981.4-），男，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院2012級(jí)兒科學(xué)臨床專業(yè)在讀博士研究生；研究方向：兒童心血管系統(tǒng)疾病。

周忠蜀（1955.11-），女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師；研究方向：兒童神經(jīng)及心血管系統(tǒng)疾病。