動脈自旋標(biāo)記腦灌注技術(shù)在快速動眼睡眠障礙研究中的應(yīng)用

湯偉軍 鹿 蓉 左傳濤 葛璟潔 于 歡 魏 青 張衛(wèi)國

快速動眼睡眠障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）是以REM睡眠時骨骼肌失遲緩，同時出現(xiàn)與夢境相關(guān)的言語或動作為特征的疾病，RBD可以是原發(fā)的，也可以繼發(fā)于某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，它被認(rèn)為很可能是許多神經(jīng)退行性疾病，如帕金森?。≒arkinson disease，PD）、路易小體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）等的前驅(qū)表現(xiàn)。

RBD的診斷主要通過臨床表現(xiàn)、腦電圖、多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）及實(shí)驗(yàn)室檢查等方法進(jìn)行。神經(jīng)功能影像技術(shù)是目前研究睡眠疾病的發(fā)病機(jī)制、病理改變及與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的重要手段。本文采用磁共振動脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL）對原發(fā)性RBD患者的腦血流灌注情況進(jìn)行研究。

方 法

1.臨床資料

2013年6月至2014年6月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或睡眠障礙診治中心確診的原發(fā)性RBD患者20例，其中男性14例，女性6例，年齡57～79歲，平均62歲，RBD的診斷參考美國睡眠協(xié)會中RBD的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，均經(jīng)同步視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）證實(shí)。對照組為年齡、性別與RBD患者匹配的健康中老年人，共15例，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主訴和體征。其中男性10例，女性5例，年齡51～75歲，平均60歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有被試在檢查前均簽署知情同意書。

2.檢查方法

RBD患者和正常志愿者的磁共振檢查均在GE Discovery MR750 3.0T掃描儀上采用12通道頭部線圈進(jìn)行圖像采集。掃描序列包括用于常規(guī)診斷的核磁共振掃描（T1WI、T2WI、FLAIR和DWI）及軸位3D-ASL序列和3D-BRAVO序列掃描。3D-ASL成像參數(shù)為：TR/TE/TI/FA=4844ms/10.5ms/2025/111，PLD（post labeling delay)=2025ms，F(xiàn)OV=24cm，矩陣=128×128，層厚=4.0mm；3D-BRAVO的成像參數(shù)為：TR/TE/TI/FA=8.16/3.18/450/12，F(xiàn)OV=25.6cm，矩陣=256×256，層厚=1.0mm。掃描結(jié)束后由放射科兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行閱片，對大腦的神經(jīng)退行性改變情況作出評估，得到兩組被試全腦皮質(zhì)萎縮（global cortical atrophy，GCA）及腦白質(zhì)損害評定量表（Fazekas scale）視覺評分。

3.圖像分析

3D-ASL序列的原始圖像及CBF圖、3D-BRAVO的結(jié)構(gòu)圖像均以DICOM格式通過PACS傳送至后處理工作站。圖像的預(yù)處理和統(tǒng)計(jì)分析均在MATLAB（Version 2010b，Mathworks Inc，Sherborn，MA）平臺上通過SPM8軟件完成（Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Institute of Neurology，London，UK）。具體過程包括：

(1）采用SPM的Coregister工具對3D-ASL和3D-BRAVO的圖像進(jìn)行配準(zhǔn)。

(2）采用SPM的Segment工具對配準(zhǔn)后的3D-BRAVO高分辨率腦結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行分割，獲得腦灰質(zhì)（GM）、白質(zhì)（WM）和腦脊液（CSF）的概率分布圖。

(3）采用公式CBFcorr=CBForig/(GM+0.4×WM)對CBF圖像的部分容積效應(yīng)（partial volume effect，PVE）進(jìn)行校正。

(4）采用SPM的Normalise工具對校正后的CBF圖進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，使得標(biāo)準(zhǔn)化后的CBF圖轉(zhuǎn)換至蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的標(biāo)準(zhǔn)腦空間。

(5）采用SPM的Smooth工具，以8mm×8mm×8mm的半高寬對標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行空間平滑。

(6）采用SPM的Second level Analysis工具，對進(jìn)行平滑后的CBF圖以雙樣本t檢驗(yàn)對RBD組和對照組間的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯著性的檢驗(yàn)，以未校正的P＜0.001為差異顯著性的閾值（空間閾值＜10個體素）。

(7）統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的結(jié)果的呈現(xiàn)和提取采用xjview工具包（www.alivelearn.net/xjview8/）。

結(jié) 果

1.臨床情況

兩組被試間年齡分布的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；所有患者均經(jīng)臨床及常規(guī)磁共振檢查排除繼發(fā)性原因，并均經(jīng)PSG監(jiān)測顯示存在REM期肌肉失弛緩及異常復(fù)雜運(yùn)動，確診為原發(fā)性RBD。

大腦神經(jīng)退行性改變的MRI評估結(jié)果顯示，兩組被試間GCA和腦白質(zhì)損害評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01。

2.SPM統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

對照組與RBD組被試的腦皮質(zhì)灌注圖經(jīng)PVE校正后，通過t檢驗(yàn)顯示兩者之間的差異情況見圖1和表1。

我們的結(jié)果顯示跟正常志愿者相比，RBD患者皮質(zhì)灌注增高的區(qū)域主要位于額葉、前扣帶皮質(zhì)、輔助運(yùn)動區(qū)、殼核、海馬旁回、楔前葉和腦橋等；皮質(zhì)灌注降低的區(qū)域主要位于枕葉、舌葉、顳葉中部等。

圖1 對照組與RBD組被試腦皮質(zhì)灌注的差異采用SPM雙樣本t檢驗(yàn)后獲得的t值圖，暖色為RBD組大于對照組的區(qū)域，冷色為RBD組小于對照組的區(qū)域。

表1 對照組與RBD組被試腦皮質(zhì)層灌注的差異采用SPM雙樣本t檢驗(yàn)后獲得的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果及對應(yīng)腦區(qū)的定位

討 論

RBD在睡眠障礙患者中占4.8%[2]，以50歲以上男性多見，我們研究中患者的平均年齡為62歲，其中70%為男性，與文獻(xiàn)報道相仿。RBD的病因及病理機(jī)制目前仍不十分清楚，多項(xiàng)臨床和病理研究顯示RBD與神經(jīng)退行性疾病中的α-突觸核蛋白疾病族，如帕金森?。≒arkinson disease，PD）、多系統(tǒng)萎縮癥（multiple system atrophy，MSA）、Lewy小體性癡呆等有密切聯(lián)系，其癥狀常在這些疾病的其他癥狀數(shù)年之前出現(xiàn)，它們共同的病理基礎(chǔ)是不可溶性α-突觸核蛋白選擇性地在易感神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞沉積[3-4]，因此，RBD被認(rèn)為可能是其發(fā)展過程中的某個階段。

原發(fā)性RBD患者通常沒有明顯腦結(jié)構(gòu)上的改變，我們的結(jié)果顯示RBD組和對照組在全腦皮質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)損害評定量表視覺評分上的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。常規(guī)磁共振的形態(tài)學(xué)檢查對RBD的診斷價值僅在于排除其他繼發(fā)性原因。PSG是RBD診斷的重要手段，REM睡眠期無肌肉弛緩消失(REM sleep without atonia，RSWA)，有助于鑒別非快速眼動（NREM）期睡眠行為異常、睡眠周期性肢體活動、夢魘、癲癇、睡眠呼吸事件相關(guān)的睡眠覺醒、與多巴胺應(yīng)用有關(guān)的夜間幻覺、夜間譫妄等。我們研究中所有患者均經(jīng)PSG監(jiān)測證實(shí)。

目前， RBD的PET和SPECT研究顯示RBD患者存在腦代謝和腦灌注的異常。但由于PET和SPECT存在放射性，是有創(chuàng)的檢查方法，很難在臨床上推廣應(yīng)用。ASL是一種磁共振灌注成像技術(shù)，它利用流動血液中的水分子作為對比劑，能夠定量測定CBF，不受血腦屏障破壞的影響，由于其不必注射對比劑，無電離輻射，因此是一種安全無創(chuàng)的檢測方法[5]。研究表明ASL技術(shù)定量的CBF與其他血流成像技術(shù)（如PET、SPECT）有很好的相關(guān)性。

我們利用全腦3D-ASL灌注成像技術(shù)及基于體素的分析方法對腦血流灌注進(jìn)行了定量測定，結(jié)果顯示跟正常志愿者相比，RBD患者皮質(zhì)灌注存在異常，與文獻(xiàn)中PET和SPECT報道的灌注異常分布的區(qū)域基本類似，但灌注增加和減低略有不同[4,6-8]。多數(shù)文獻(xiàn)報道額葉和運(yùn)動皮質(zhì)的低代謝，我們的結(jié)果顯示為高灌注，這可能與我們所納入患者的病情嚴(yán)重程度以及不同的轉(zhuǎn)歸有關(guān)，這有待于對這些患者隨訪以及樣本量擴(kuò)大后進(jìn)一步觀察。

我們研究結(jié)果顯示RBD患者腦橋、雙側(cè)殼核、海馬、海馬旁回灌注增加，顳-頂葉部分區(qū)域灌注減低，這些灌注異常區(qū)域與PD腦部葡萄糖代謝改變區(qū)域一致。而雙側(cè)頂枕皮質(zhì)、邊緣葉的下降，與PD、DLB 及MSA 的PET表現(xiàn)也極為相似。目前認(rèn)為，殼核高灌注可能是黑質(zhì)紋狀體功能改變的間接反應(yīng)，顳-頂?shù)凸嘧⒖赡苁羌y狀體-丘腦環(huán)路異常導(dǎo)致傳入神經(jīng)阻滯所致[4]。因此，我們研究結(jié)果支持RBD是神經(jīng)退行性疾病早期表現(xiàn)的理論。

綜上所述，ASL 作為一種非侵襲性的MR 灌注成像技術(shù)，其無創(chuàng)方法的優(yōu)點(diǎn)將帶給患者更為普及便捷的檢查模式，將其與多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測（polysomnography，PSG）聯(lián)合應(yīng)用，將有助于RBD的早期診斷，便于我們及早地干預(yù)其進(jìn)一步演變?yōu)樯窠?jīng)退行性疾病，而通過ASL技術(shù)應(yīng)用于RBD研究，也將有助于我們對其病理生理學(xué)機(jī)制的深入了解。

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