不穩(wěn)定型心絞痛患者聯(lián)合降脂治療對(duì)患者的影響

毛幼林 黃瓊 于力 王瑞敏 厲菁 陳儉 張宇

鄭州市第七人民醫(yī)院(鄭州市心血管病醫(yī)院)心內(nèi)科，河南鄭州450017

不穩(wěn)定型心絞痛患者聯(lián)合降脂治療對(duì)患者的影響

毛幼林 黃瓊 于力 王瑞敏 厲菁 陳儉 張宇

鄭州市第七人民醫(yī)院(鄭州市心血管病醫(yī)院)心內(nèi)科，河南鄭州450017

目的通過(guò)分析不穩(wěn)定型心絞痛患者單用阿托伐他汀或者依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)總膽固醇(TC)、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、前列環(huán)素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)及C反應(yīng)蛋白（CRP）的影響，了解依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)調(diào)脂、保護(hù)血管內(nèi)皮功能及減輕炎性反應(yīng)的效果。方法隨機(jī)選擇2012年6月-2014年6月186例不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行單用阿托伐他汀治療(每晚口服阿托伐他汀20 mg)和聯(lián)合藥物治療(每晚口服阿托伐他汀20 mg和依折麥布10 mg)。觀察服藥前及服藥12周后的TC、TG、LDLC、HDLC、PGI2、TXA2及CRP的水平變化。結(jié)果兩組治療前TC、TG、LDLC、HDLC、PGI2、TXA2及CRP的水平無(wú)明顯差別。治療12周后與治療前比較，TC、TG、LDLC、TXA2明顯降低，HDLC及PGI2明顯升高；而聯(lián)合治療較單用阿托伐他汀治療的TC、TG、LDLC、TXA2降低更明顯HDLC及PGI2升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。結(jié)論依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療能夠更加有效的發(fā)揮調(diào)脂、保護(hù)血管內(nèi)皮功能及減輕炎性反應(yīng)的作用，安全可靠。

依折麥布；阿托伐他?。徊环€(wěn)定型心絞痛；調(diào)脂；血管內(nèi)皮功能；炎性反應(yīng)

隨著生活方式的改變和老齡化社會(huì)的到來(lái)，冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病率逐年增高。血脂異常、斑塊的不穩(wěn)定與血管內(nèi)皮功能障礙[1]，是冠心病不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

他汀類藥物具有調(diào)脂作用，是目前應(yīng)用最廣泛最有效的調(diào)脂藥物，降脂達(dá)標(biāo)，主要是低密度脂蛋白（LDL-C）達(dá)標(biāo)，是治療冠心病的核心策略[2]。另外，他汀類藥物還有改善血管內(nèi)皮功能的作用，能明顯降低心腦血管事件發(fā)生率[3]。然而他汀類藥物劑量倍增后，其肝臟和肌肉毒性等風(fēng)險(xiǎn)也將明顯增加。單用他汀類藥物，很多患者血脂水平不能達(dá)到目標(biāo)水平。

表3 兩組患者治療12周后血脂的組內(nèi)及組間比較

表3 兩組患者治療12周后血脂的組內(nèi)及組間比較

注：P1:常規(guī)治療組治療前后血脂水平的比較。P2:聯(lián)合治療組治療前后血脂水平的比較。P3:聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組在治療12周后血脂水平的比較。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

指標(biāo)治療前治療后P1聯(lián)合治療組治療前治療后P3P2常規(guī)治療組TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) 6.23±0.51 3.54±0.89 4.82±0.69 1.22±0.19 4.18±1.32 1.78±0.55 2.59±0.81 1.48±0.51 0.038 0.029 0.041 0.036 6.33±0.47 3.62±0.73 4.78±0.75 1.18±0.21 3.84±0.75 1.47±0.76 1.79±0.94 1.72±0.31 0.027 0.018 0.025 0.030 0.042 0.036 0.039 0.044

表5 兩組患者治療12周后PGI2、TXA2及CRP水平的組內(nèi)及組間比較

表5 兩組患者治療12周后PGI2、TXA2及CRP水平的組內(nèi)及組間比較

注：PGI2單位：ng/L；TXA2單位：ng/L；CRP：mg/L；P1:常規(guī)治療組治療前后PGI2、TXA2及CRP水平的比較。P2:聯(lián)合治療組治療前后PGI2、TXA2及CRP水平的比較。P3:聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組在治療12周后PGI2、TXA2及CRP水平的比較。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

指標(biāo)常規(guī)治療組治療前治療后P1聯(lián)合治療組治療前治療后P2P3PGI2 TXA2 CRP 41.19±18.33 458.23±15.24 9.85±2.38 88.43±16.29 270.83±20.89 4.36±1.78 0.014 0.023 0.038 43.26±17.54 432.55±31.55 9.91±2.65 102.35±27.63 198.84±32.77 2.74±1.01 0.024 0.036 0.017 0.037 0.043 0.045

依折麥布是一種新型腸道膽固醇吸收抑制劑，依折麥布單藥使用或與他汀類聯(lián)合使用的降脂作用已得到廣泛證實(shí)[4]。依折麥布在降脂作用外，還具有抗炎作用，抗栓作用及改善血管內(nèi)皮功能。他汀類藥物聯(lián)合依折麥布的降脂外作用也具有協(xié)同作用[5]，但目前對(duì)于降脂外作用研究很少。臨床上通過(guò)檢測(cè)血清前列環(huán)素、血栓素水平評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能、C反應(yīng)蛋白評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)已獲得廣泛應(yīng)用。該研究選取2012年6月-2014年6月該院心內(nèi)科住院治療的186例患者為研究對(duì)象，觀察兩藥聯(lián)用前后血脂、前列環(huán)素、血栓素及C反應(yīng)蛋白水平的變化，旨在探討兩藥聯(lián)用對(duì)血脂、血管內(nèi)皮功能及炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1援1一般資料

①入選標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)入選從2012年6月-2014年6月在該院心內(nèi)科住院治療的186例患者，全部符合冠心病不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中男性108例，平均年齡（59.45±9.5）歲，女性78例，平均年齡（61.4±7.3）歲。②排除標(biāo)準(zhǔn):甲狀腺功能異常、腎功能不全（血肌酐≥221 umol/L）、肝功能異常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或膽紅素≥參考上限1.5倍）、肌病/肌炎及對(duì)他汀類藥物及依折麥布過(guò)敏者。

1.2 方法

將186例患者隨機(jī)數(shù)字表分為常規(guī)治療組和依折麥布聯(lián)合治療組，其中常規(guī)治療組94例，每晚服用20 mg阿托伐他汀(商品名:立普妥)，聯(lián)合治療組92例，每晚服用20 mg阿托伐他汀和10 mg依折麥布(商品名:益適純)。兩組均連續(xù)應(yīng)用12周。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者在治療前及治療12周末，空腹抽血測(cè)定總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）、前列環(huán)素（(PGI2)）、血栓素（TXA2）及超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）的水平。同時(shí)監(jiān)測(cè)肝腎功能、心肌酶、出凝血指標(biāo)等。TC、LDL-C、HDL-C和TG檢測(cè)采用美國(guó)貝克曼CX9型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀，以氧化酶法測(cè)定。前列環(huán)素采用人前列環(huán)素酶聯(lián)免疫試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，血栓素采用人血栓素A2（TX-A2）ELISA試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。

治療期間監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)升高3倍及肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)升高5倍以上者終止試驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本臨床資料

兩組患者基本情況，如年齡、性別、煙酒史、既往疾病史、臨床用藥，包括冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)結(jié)果及冠脈介入治療等情況，在臨床上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

LVEF(leftventricularejectionfraction):左心室射血分?jǐn)?shù)。P＜0.05為兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者治療前的血脂

（TC、TG、LDL-C、HDL-C）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（詳見(jiàn)表2）。經(jīng)12周治療后，治療12周后兩組患者的TC、TG、LDL-C均較治療前明顯下降，HDL-C明顯上升。與常規(guī)治療組相比，聯(lián)合治療組治療12周后TC、TG及LDL-C下降水平更為明顯，HDL-C上升水平也更為明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表1 兩組患者基線臨床資料對(duì)照

表2 兩組患者治療前的血脂比較

表2 兩組患者治療前的血脂比較

指標(biāo)常規(guī)治療組聯(lián)合治療組P TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) 6.23±0.51 3.54±0.89 4.82±0.69 1.22±0.19 6.33±0.47 3.62±0.73 4.78±0.75 1.18±0.21 0.941 0.874 0.685 0.723

2.3 兩組治療后前列環(huán)素、血栓素及C反應(yīng)蛋白水平的變化

兩組患者治療前的前列環(huán)素（PGI2）、血栓素A2（TXA2）及超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（詳見(jiàn)表4）。經(jīng)12周治療后，兩組患者的TXA2及hsCRP水平均較治療前明顯下降，PGI2明顯上升。與常規(guī)治療組相比，聯(lián)合治療組治療12周后TXA2及hsCRP下降水平更為明顯，PGI2上升水平也更為明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表5）。

表4 兩組患者治療前PGI2、TXA2及CRP水平的比較

表4 兩組患者治療前PGI2、TXA2及CRP水平的比較

注：P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

指標(biāo)常規(guī)治療組聯(lián)合治療組P PGI2（ng/l）TXA2（ng/l）hsCRP（mg/l）41.19±18.33 458.23±15.24 9.85±2.38 43.26±17.54 432.55±31.55 9.91±2.65 0.890 1.023 0.792

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)肝功能異常、肌溶解等明顯不良反應(yīng)，臨床用藥安全。

3 討論

血脂代謝紊亂，尤其是低密度脂蛋白升高，被認(rèn)為是冠心病的重要的危險(xiǎn)因素之一[7]。LDL-C每下降1 mmol/L，冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)即下降20%[8]。他汀類藥物是目前最強(qiáng)大的降低低密度脂蛋白膽固醇的藥物。然而，近年發(fā)現(xiàn)單用他汀類藥物降低LDLC的效果不太滿意。他汀類藥物初始劑量只能降低LDL-C幅度的20%～30%，劑量加倍后療效也只能再增加6%左右。有研究發(fā)現(xiàn)冠心病高?；颊叻冒⑼蟹ニ】墒鼓懝檀己铣芍笜?biāo)明顯下降，但吸收指標(biāo)升高[9]。

他汀類藥物抑制內(nèi)源性膽固醇合成，而依折麥布抑制外源性膽固醇吸收。他汀聯(lián)用依折麥布可明顯降低TC和LDLC水平，較單用他汀更加有效，可進(jìn)一步降低TC14%～25%、LDLC 18%，與阿托伐他汀每天用藥80 mg的效果相當(dāng)[10]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布的降脂作用優(yōu)于單用阿托伐他汀，且并沒(méi)有增加不良反應(yīng)。

高敏C反應(yīng)蛋白是反應(yīng)體內(nèi)炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)，高敏C反應(yīng)蛋白與冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的關(guān)系已得到確認(rèn)[11]。他汀藥物能降低高脂血癥患者的CRP水平[12]，依折麥布也具有抗炎作用，依折麥布與他汀類聯(lián)合用藥具有更強(qiáng)的抗炎作用[13]。我們的研究發(fā)現(xiàn)也證實(shí)這一點(diǎn)。

PGI1/TXA2平衡失調(diào),提示冠心病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，預(yù)示心血管疾病的嚴(yán)重性。張桂娟等[14]研究發(fā)現(xiàn)，隨冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)越多，冠狀動(dòng)脈硬化病變程度越重，PGI2含量越低。該研究顯示，兩組治療12周后PGI2的升高、TXA2的降低在聯(lián)合治療組作用明顯，推測(cè)他汀和依折麥布均能改善血管內(nèi)皮功能，且兩藥聯(lián)用的改善內(nèi)皮功能的作用也明顯改善。

該研究顯示阿托伐他汀和依折麥布兩藥聯(lián)用對(duì)調(diào)脂、抗炎及保護(hù)內(nèi)皮功能均優(yōu)于單獨(dú)使用阿托伐他汀，且安全性好。但是，該研究樣本量不大，且觀察時(shí)間不長(zhǎng)，會(huì)進(jìn)一步觀察增加阿托伐他汀劑量?jī)伤幝?lián)用是否會(huì)更有效需進(jìn)一步研究。

[1]Celermajer DS，Sorensen KE，Bull C，et al.Endotheliumdependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction[J].J Am Coll Cardiol，1994，24(6):1468-1474.

[2]Sheng X，Murphy MJ，Macdonald TM，et al.Effect of statins on total cholesterol concentrations and cardiovascular outcomes in patiabents with diabetes mellitus：a population-based cohort study[J].Eur J Clin Pharmacol，2012，68（8）：1201-1208.

[3]Paolo C，Edward TH.The pleiotropic effects of statins(Ischemic heart disease)[J].Current Opinion in Cardiology，2005，20(6):541-546.

[4]McCormackT，HarveyP，GauntR，etal.Incrementalcholesterol reduction with ezetimibe/simvastatin，atorvastatin and rosuvastatin in UK General Practice(IN-PRACTICE):randomised controlled trial of achievement of joint british societies(JBS-2)cholesterol targets(JBS-2)cholesterol targets[J].IntJ Clin Pract，2010，6(8):1052-1061.

[5]Olijhoek JK，Hajer GR，Van Der Graaf Y，et al.The effects of low-dose simvastatin and ezetimibe compared to high-dose simvastatin alone on post-fat load endothelial function in patients with metabolic syndrome:a randomized double-blind cross-over trial[J].J Cardiovasc Pharmacol，2008，52(2):145-150.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(4):295-304.

[7]Isles CG，Paterson JR.Identifying patients at risk for coronary heart disease：implications from trials of lipid-lowering drug therapy[J].QJM，2000，93(9)：567-574.

[8]Baigent C，Keech A，kearney PM，et al.Cholesterol treatment trialists (CTT)collaborators.Efficacyandsafetyofcholesterol-lowering treatment：prospective meta-analysis of datafrom 90，056 participants in 14 randomized trials of statins[J].Lancet，2005，366(9493)：1267-1278.

[9]Miettinen TA，Gylling H，Lindbohm N，et al.Serum noncholesterol sterols during inhibition of cholesterol synthesis by statins[J].J Lab Clin Med，2003，141(2):131-137.

[10]Pearson TA，Denke MA，McBride PE.A communitybased，randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients:the ezetimibe add-on to statin for effectiveness(EASE)trial[J].Mayo Clin Proc，2005，80(5):587-595.

[11]胡文志,孫烈,楊季明,等.聯(lián)合檢測(cè)肌鈣蛋白T、高敏C反應(yīng)蛋白和B型鈉尿肽對(duì)非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征預(yù)后診斷的價(jià)值[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2007,15(1):61-63.

[12]Devin M.Mann,Daichi Shimbo,Mary Cushman,et al.C-reactive protein level and the incidence of eligibility for statin therapy:the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)[J].Clin Cardiol.Jan，2013，36(1):15-20.

[13]Ballantyne CM，Houri J，Notarbartolo A，et al.Effect of ezetimibe coadministeredwithatorvastatinin628patientswithprimary hypercholesterolemia:a prospective，randomized，double-blind trial[J]. Circulation，2003，107:2409-2415.

[14]張桂娟,趙頌,張香梅.冠心病患者血漿中內(nèi)皮素和前列環(huán)素變化的臨床意義及其與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的關(guān)系[J].中國(guó)綜合臨床,2002,18 (5):419-420.

Effectiveness of Atorvastatin Co-administration with Ezetimibe in Patients with Unstable Angina

MAO YoulinHUANG QiongYU LiWANG RuiminLI JingCHEN JianZHANG Yu
Department of Cardiology，Zhengzhou No.7 Hospital，Zhengzhou 450017，China

[Abxtact] ObjectiveThe effect of atorvastatin and atorvastatin co-administration with ezetimibe on total cholesterol(TC)，triglycerin(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDLC)，high density lipoprotein cholesterol(HDLC)，prostacyclin(PGI2)and thromboxane a 2(TXA2)and c reactive protein(CRP)in patients with unstable angina were compared to evaluate the advantage and disadvantage.Methods186 patients with unstable angina enrolled from June 2012 to June 2014 were divided into atorvastatin group(20 mg qn)and co-administration group(atorvastatin 20 mg qn and ezetimibe 10 mg qn)randomly;TC，LDLC，PGI2,TXA2 and CRP were measured at admission and 12 weeks after treatment.ResultsThere was no significant difference in TC，TG,LDLC，HDLC,PGI2,TXA2 and CRP levels between.After 12 weeks,the level of TC，TG,LDLC,TXA2 and CRP in two groups were lower than pre-treatment，and the level of HDLC and PGI2 were higher.However，the level of TC，TG,LDLC,TXA2 and CRP were more lower and the level of HDLC and PGI2 were more higher 12 weeks after treatment in co-administration group than atorvastatin group.There was no serious side effect in both groups.ConclusionAtorvastatin combining ezetimibe was more effect on modifying lipid,vascular endothelial function and lowering inflammatory reaction than atorvastatin alone in unstable angina patients.

Ezetimibe；Atorvastatin；Unstable Angina；Lipid；Vascular Endothelial Function；C Reactive Protein

R4

A

1674-0742（2015）03（b）-0077-04

2014-12-21）

毛幼林（1973.10-），男，河南鄭州人，碩士，副教授，主要從事心血管病的治療。