中藥防治放射性食管炎22例臨床研究

劉 濤楊宇飛楊 杰

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京100091；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院放療科，新疆烏魯木齊830001）

中藥防治放射性食管炎22例臨床研究

劉 濤1楊宇飛1楊 杰2

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京100091；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院放療科，新疆烏魯木齊830001）

目的：觀察中藥預(yù)防和治療放射性食管炎的臨床療效和安全性。方法：將44例接受放射治療的食管癌患者隨機(jī)雙盲分為2組，自放療開始治療組予活血化瘀、養(yǎng)陰清熱的免煎顆粒口服，對照組服用安慰劑，直至放療結(jié)束。觀察2組患者放射性食管炎發(fā)生率、嚴(yán)重程度及治療效果。結(jié)果：治療組放射性食管炎發(fā)生率為86.36%，對照組為90.91%，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。放射性食管炎的治療有效率治療組為73.68%，明顯高于對照組的35.00%（P＜0.05）。結(jié)論：活血化瘀、養(yǎng)陰清熱中藥組方對放射性食管炎有較好的治療效果。

食管癌 放射療法 放射性食管炎 活血化瘀 養(yǎng)陰清熱 中藥復(fù)方

在胸部惡性腫瘤的放射治療中，食管不可避免地要接受一定劑量的照射，當(dāng)食管受量超過30Gy時放射性食管炎發(fā)生率幾乎會達(dá)到100%[1]。近年來，我們用中藥治療放射性食管炎取得了一定的療效，現(xiàn)將與安慰劑對照組對比觀察的結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 44例患者均為2011年4月至2013年10月期間在中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院及新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院就診者，均經(jīng)病理診斷為食管癌，未行手術(shù)治療。放射治療主要方式為外照射，采用4～6MV的X射線，常規(guī)分割，分次劑量為1.8～2.0Gy/f，5d/f，總劑量為50～70Gy。大多數(shù)患者采用了三維適形放射治療（3D-CRT）的技術(shù)。采用中心隨機(jī)法將44例患者隨機(jī)分為治療組與對照組，整個研究過程采用雙盲原則。治療組22例:男17例，女5例；平均年齡（65.77±8.77）歲；鱗癌20例，腺癌2例；食管癌部位頸段2例，胸上段7例，胸中段10例，胸下段3例；腫瘤分期Ⅱ期11例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例。對照組22例:男15例，女7例；平均年齡（64.36±9.67）歲；鱗癌20例，腺癌2例；食管癌部位頸段2例，胸上段3例，胸中段12例，胸下段5例；腫瘤分期Ⅱ期10例，Ⅲ期11例，Ⅳ期1例。2組患者性別、年齡、病理類型、腫瘤部位、腫瘤分期等一般情況經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）病理或細(xì)胞學(xué)診斷為食管癌擬行胸部放射治療；（2）年齡必須達(dá)到18歲或以上，且小于80歲；（3）能夠飲水或口服中藥沖劑；（4）一般狀況評分（KPS）＞50分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）食管癌原發(fā)病灶已手術(shù)切除；（2）已行食管內(nèi)支架置入成形術(shù)；（3）患者入選研究時已完全不能進(jìn)食，不能吞咽或口服試驗藥物；（4）妊娠、哺乳期婦女；（5）已知或懷疑對受試藥物過敏者。

1.4 脫落病例及其處理 本研究共入組48例患者，其中4例患者在入組1周內(nèi)即退出臨床試驗，這4例患者雖入組但缺乏第一次隨訪的結(jié)果，因此未進(jìn)入全分析集（FAS）。另有2例患者在治療過程中出組:1例因心功能不全而停止放射治療，此患者退出研究時放射性食管炎已發(fā)生，且治療時間超過2周，故進(jìn)入FAS集，此例患者放射性食管炎療效評價為“有效”（揭盲后顯示為“對照組”）；1例患者在第一次隨訪后家屬放棄治療，因其已發(fā)生放射性食管炎，故進(jìn)入FAS集，通過數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)，產(chǎn)生治療后數(shù)據(jù)，此例患者放射性食管炎療效評價為“無效”（揭盲后顯示為“治療組”）。另42例患者為符合方案集（PPS）。

2 治療方法

2.1 治療組 采用活血化瘀、養(yǎng)陰清熱法，劑型為免煎顆粒，用法為1袋/次，沖服，2次/d。自放療開始日起直至放療結(jié)束共口服5～7周，并確保當(dāng)放射性食管炎發(fā)生后服藥時間不少于2周。藥物組成:桃仁10g，紅花10g，當(dāng)歸10g，赤芍10g，川芎15g，丹參30g，熟地10g，重樓15g，鐵皮石斛12g。

2.2 對照組 給予安慰劑，服用方法同治療組。安慰劑主要成分為淀粉、塑形劑、色素、苦味素等。免煎顆粒與安慰劑標(biāo)簽一致，包裝一致，色澤、味道相似。

免煎顆粒及安慰劑均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司制作。治療組及對照組皆有可能接受必要的營養(yǎng)支持及止痛藥物等對癥治療。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 臨床主要的觀察指標(biāo)為放射性食管炎的臨床分級，采用美國RTOG急性放射食管損傷分級標(biāo)準(zhǔn)。0級為無變化；Ⅰ級為輕度吞咽困難或吞咽疼痛，須用表面麻醉劑或非麻醉性止痛藥，可能須進(jìn)軟食；Ⅱ級為中度吞咽困難或吞咽疼痛，可能須用麻醉性止痛藥，可能需進(jìn)流食；Ⅲ級為重度吞咽困難或吞咽疼痛伴脫水，或體重比治療前下降15%，須行鼻飼管或靜脈滴注液體或高營養(yǎng)物質(zhì)；Ⅳ級為完全梗阻，潰瘍，穿孔，瘺管形成。自放療開始起，每周對上述觀察指標(biāo)做一次記錄，判斷有無放射性食管炎發(fā)生，直至放療結(jié)束。如放療期間發(fā)生放射性食管炎，則每周記錄放射性食管炎RTOG分級等情況，直至放療結(jié)束后2周，并據(jù)此評價放射性食管炎治療療效。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 放療期間發(fā)生放射性食管炎患者根據(jù)RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，在2周內(nèi)放射性食管炎癥狀RTOG分級降低1級的為有效，分級升高或不變的為無效。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05將被認(rèn)為所檢驗的數(shù)據(jù)差別有統(tǒng)計學(xué)意義。不同組各次就診的計量資料將采用（±s）進(jìn)行統(tǒng)計描述。與入選時基線值進(jìn)行比較，采用配對t檢驗比較組內(nèi)治療前后差異。2組治療前后的差值比較采用卡方檢驗。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 放射性食管炎發(fā)生率比較 治療組22例患者19例發(fā)生了放射性食管炎，發(fā)生率86.36%；對照組22例患者20例發(fā)生了放射性食管炎，發(fā)生率為90.91%。經(jīng)Fisher精確概率法檢驗，P=1.000（P＞0.05），說明2組患者放射性食管炎發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

3.4.2 放射性食管炎臨床療效比較 治療組發(fā)生放射性食管炎的19例患者治療后，有效14例，無效5例，有效率73.68%；對照組發(fā)生放射性食管炎的20例患者2周后統(tǒng)計，有效7例，無效13例，有效率35.00%。經(jīng)Fisher精確概率法檢驗P=0.025（P＜0.05），治療組有效率明顯高于對照組。

3.4.3 RTOG最高分級比較 見表1。

表1 治療組與對照組發(fā)生放射性食管炎患者RTOG最高分級比較 例

3.5 不良反應(yīng) 治療組患者用藥期間均未出現(xiàn)與治療藥物有關(guān)的過敏反應(yīng)，治療前后肝腎功能檢查結(jié)果表明患者治療期間未發(fā)生肝腎功能損傷，提示中藥防治放射性食管炎無明顯毒副作用，安全可靠。

4 討論

放射性食管炎臨床以吞咽困難、胸骨后燒灼感、局部疼痛且進(jìn)食后加重等一系列癥狀為主要表現(xiàn)。急性放射性食管炎的臨床癥狀嚴(yán)重時使部分腫瘤患者拒絕繼續(xù)治療，從而影響腫瘤的局部控制及患者的長期生存。西醫(yī)防治放射性食管炎的主要措施為減少食管放射劑量，使用激素、抗生素類藥物，疼痛明顯時給予藥物止痛，進(jìn)食困難時予靜脈營養(yǎng)支持治療。此類治療療效一般，激素及抗生素副作用亦較為明顯，如免疫抑制、加重和誘發(fā)感染、菌群失調(diào)、消化道出血、血糖異常等[2]。近年來，中醫(yī)藥治療已經(jīng)成為防治包括放射性食管炎在內(nèi)的放射性損傷的新選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)治療組對放射性食管炎的有效率明顯高于對照組（P＜0.05），提示本研究所采用的活血化瘀、養(yǎng)陰清熱中藥對急性放射性食管炎有一定的治療作用。對于放射性食管炎的預(yù)防作用，本研究未顯示出陽性結(jié)論，其可能的原因為:本研究入組病例均為食管癌患者，食管為放射治療靶區(qū)，食管所接受的放射治療劑量與體積明顯大于其他接受放射治療的胸部腫瘤患者，從而加大了中醫(yī)預(yù)防放射性食管炎的難度，導(dǎo)致本研究未出現(xiàn)陽性結(jié)論；另一方面可能與樣本量小有關(guān)，亦有待更大樣本量的臨床觀察。本研究放射性食管炎患者的最高RTOG分級在治療組與對照組間沒有發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，沒有表現(xiàn)出中藥治療組發(fā)生較嚴(yán)重的放射性食管炎（Ⅲ、Ⅳ級）的患者所占的比例明顯低于安慰劑對照組的情況。這可能是因放射性食管炎的RTOG分級除與治療因素有關(guān)外，還與治療前食管腫瘤情況相關(guān)，即放射治療前腫瘤局部癥狀越明顯，放療后可能出現(xiàn)的放射性食管炎分級就越高，而2組腫瘤患者治療前腫瘤分期等食管腫瘤情況并無明顯差異。

中醫(yī)認(rèn)為，放射線屬火毒之邪[3]，有消灼陰液之特性，熱毒蘊(yùn)結(jié)于食管，致使氣血運(yùn)行不暢，故急性放射性食管炎表現(xiàn)為咽下困難、疼痛，熱盛傷陰故常見口干、大便秘結(jié)等癥。本病起病初多實(shí)證，后期易轉(zhuǎn)為虛證，多數(shù)為虛實(shí)夾雜證[4]。火毒之邪灼傷食管，血瘀肉腐、陰液虧虛是急性放射性食管炎發(fā)生的病機(jī)，因此我們采用活血化瘀、清熱養(yǎng)陰的中藥治療放射性食管炎。該組方的主要組成來源于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院自制成藥“清血顆?！?。組方重用丹參為君藥，性苦微寒，活血化瘀、涼血安神，重用為君突顯本方活血化瘀之功效；赤芍、當(dāng)歸、川芎三藥相配，共為臣藥，與君藥丹參合用，則活血化瘀、養(yǎng)血行氣之功益彰；熟地滋陰養(yǎng)血，和血斂陰，桃仁、紅花活血化瘀，三藥共為佐藥，配合君臣，加強(qiáng)化瘀之力外，兼顧養(yǎng)血滋陰；重樓苦涼，清熱解毒、涼血柔肝，加強(qiáng)活血涼血之力，亦不使全方過溫；加用鐵皮石斛，味甘性微寒，滋陰清熱、益胃生津，加強(qiáng)了原方養(yǎng)陰清熱的功效。

現(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀藥具有擴(kuò)張血管，改善循環(huán)，促進(jìn)炎癥吸收等作用[5]。鐵皮石斛等多數(shù)養(yǎng)陰類中藥具有免疫調(diào)節(jié)作用，鐵皮石斛中石斛多糖體外抗氧化性能研究表明，其對羥自由基有清除作用，具有較好的抗氧化活性，并因此存在一定的放射防護(hù)作用；此外，鐵皮石斛還含有鼓槌菲和毛蘭素兩種抗癌物質(zhì)，從而具有一定抑制腫瘤的作用[6]。重樓的藥理研究亦表明其具有抗菌消炎、鎮(zhèn)痛抗癌等多種作用[7]。另有研究表明，重樓煎劑對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等有不同程度的抑制作用，從而產(chǎn)生抗炎效果[8]。

放射性食管炎是胸部腫瘤放射治療過程中常見的并發(fā)癥，我們采用的活血化瘀、養(yǎng)陰清熱中藥組方對放射性食管炎有較好的治療效果，且用藥安全，為中醫(yī)辨證治療急性放射性食管炎提供依據(jù)。因時間及經(jīng)費(fèi)限制，本研究僅對急性放射損傷即放射性食管炎進(jìn)行了療效觀察，對急性放射性食管炎的治療是否能減少食管狹窄等晚期損傷的發(fā)生尚存疑問，此外，中藥對放射性食管炎的治療是否會對腫瘤放療療效產(chǎn)生影響也需要進(jìn)一步的觀察研究。

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編輯：吳 寧

R735.1

A

1672-397X（2015）05-0048-03

劉濤（1976—），男，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師，主要從事中藥防治放射性食管炎、放射性肺炎、放射性腸炎的科研工作。tao0716@aliyun.com

2014-10-24