經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)對(duì)X 綜合征患者心率變異性的影響

熊 鹿，羅彩東，劉云兵，吳 屹，文 宇

心臟X 綜合征（cardiac syndrome X，CSX）是指患者具有典型心絞痛癥狀、 心電圖運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陽性，而冠狀動(dòng)脈造影正常的一種臨床綜合征。其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明， 多數(shù)研究認(rèn)為可能與冠脈微血管功能障礙、炎癥反應(yīng)、交感神經(jīng)張力增高、雌激素缺乏及疼痛閾值降低有關(guān)[1-3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CSX 患者心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能紊亂，交感神經(jīng)活動(dòng)占優(yōu)勢， 通過影響微血管張力改變導(dǎo)致冠脈儲(chǔ)備功能下降，可能是CSX 發(fā)病的重要原因[4]。目前，臨床上常用的抗心絞痛藥物治療CSX 效果均不理想，新藥研究進(jìn)展緩慢，而CSX 的非藥物治療研究甚少。 理論上，刺激迷走神經(jīng)能改善CSX 患者心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)不平衡現(xiàn)象， 從而達(dá)到治療的目的。 心率變異性（heart rate variability，HRV）分析是無創(chuàng)性評(píng)價(jià)與檢測心臟自主神經(jīng)功能的一種較好的方法。 本研究通過觀察經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，ta-VNS） 對(duì)CSX 患者心率變異性的影響， 探討ta-VNS 能否成為治療CSX 的新方法。

1 資料與方法

1.1 病例資料 根據(jù)中國人體研究法律和《赫爾辛基宣言》規(guī)定，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，該研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。 連續(xù)入選2012 年1 月～2014 年6 月在本院心臟中心確診為X綜合征的患者57 例，將患者按照就診順序編號(hào)，采用簡單隨機(jī)抽樣法分為迷走神經(jīng)刺激組（試驗(yàn)組）和藥物治療組（對(duì)照組）。 其中試驗(yàn)組29 例，男性4 例，女性25 例；年齡47～60(54.3±5.6)歲。 對(duì)照組28 例，男性5 例，女性23 例；年齡46～62 歲(55.8±4.9)歲。 兩組在年齡、性別、身高、體質(zhì)量指數(shù)、心率、血壓等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05，表1）。

表1 兩組基本臨床資料比較

X 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：具有典型勞力性心絞痛癥狀，平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性（ST 段缺血性壓低＞0.1 mV），冠脈造影正常者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：有吸煙、冠心病、心肌病、心律失常、心臟瓣膜病、高血壓病、糖尿病、肝腎疾病、腫瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病的患者。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組使用經(jīng)皮神經(jīng)電刺激儀（TENSsm；蘇州醫(yī)療器材有限公司）對(duì)迷走神經(jīng)耳支進(jìn)行電刺激，刺激方法、參數(shù)設(shè)置參考榮培晶等[6]采用經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激治療難治性癲癇的臨床試驗(yàn)研究。 刺激強(qiáng)度為1 mA，頻率為20～30 Hz，脈沖持續(xù)時(shí)間為1 ms，刺激間隔時(shí)間為10 s，30 min/次，2 次/d，8 w 為1 療程。 對(duì)照組口服比索洛爾5 mg，1次/d，連續(xù)治療8 w。

1.3 觀察指標(biāo) 患者于檢查前12 h 避免飲酒、飲用濃茶及咖啡。HRV 分析：治療前及治療后8 w，所有患者分別進(jìn)行24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢查， 采用美國DM 與北京美高儀公司生產(chǎn)的ECGLAB 型心電工作站，將動(dòng)態(tài)心電監(jiān)護(hù)儀（Holter）記錄的心電信號(hào)輸入分析系統(tǒng)，進(jìn)行24 h HRV 時(shí)域分析。分析指標(biāo)包括：24 h 內(nèi)所有竇性R-R 間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、24 h 內(nèi)每5 min 時(shí)段竇性R-R 間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、 全 程 全 部 竇 性R-R 間 期 的 平 方 根（RMSSD）、 兩相鄰竇性心動(dòng)周期差＞50 ms 的次數(shù)占所有竇性心動(dòng)周期的百分比（PNN50）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， 計(jì)量資料用表示， 采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HRV 時(shí)域指標(biāo)分析比較 治療結(jié)束時(shí)，兩組HRV 時(shí)域指標(biāo)較治療前均顯著升高（P ＜0.05）； 而兩組間治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0.05，表2）。

2.2 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組在治療期間或治療后有3例（10.34%）出現(xiàn)局部皮膚腫脹、瘙癢，2 例（6.90%）出現(xiàn)咳嗽、咽喉不適，1 例（3.45%）出現(xiàn)頭暈，但持續(xù)時(shí)間短暫，所有患者均未因此而中斷治療。 對(duì)照組未觀察到明顯不良反應(yīng)。

表2 兩組治療前后HRV時(shí)域指標(biāo)比較

3 討論

CSX 又稱為微血管性心絞痛（microvascular angina）， 臨床上CSX 患者占因胸痛而行心導(dǎo)管檢查患者的10%～30%[7]。 其預(yù)后相對(duì)良好，但頻繁發(fā)作的心絞痛、反復(fù)住院檢查嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者造成巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。 然而，CSX的治療較為棘手，目前臨床上用于治療CSX 的藥物包括硝酸酯類、β 受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，其效果均不理想。因此，開發(fā)新的藥物、 尋找新的治療方法成為CSX 臨床研究的重要課題。

頸部迷走神經(jīng)干主要成分為副交感神經(jīng)纖維，因此迷走神經(jīng)干受到刺激后， 可能通過激活的副交感神經(jīng)緊張效應(yīng)達(dá)到治療疾病的效果[8]。 植入式迷走神經(jīng)刺激術(shù)（invasive vagus nerve stimulation，i-VNS）自上世紀(jì)80 年代中期出現(xiàn)以來，被應(yīng)用于治療難治性癲癇和抑郁癥，其有效性和安全性得到證實(shí)[9-11]。美國FDA 于1997 年正式批準(zhǔn)迷走神經(jīng)電刺激療法用于12 歲以上難治性癲癇患者的輔助治療[12]。 迷走神經(jīng)耳支是迷走神經(jīng)在體表的唯一分支， 分布于耳廓外側(cè)面耳甲腔及耳輪腳根部，是面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)的混合支。 理論上，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激也能取得類似i-VNS 的治療效果。 Stefan 等[13]對(duì)經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激治療藥物難治性癲癇的安全性和有效性進(jìn)行了研究， 結(jié)果證實(shí)經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激是治療藥物難治性癲癇的一種安全有效的輔助性方法。 國內(nèi)榮培晶等[6]采用經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激治療難治性癲癇也得出同樣的結(jié)論，認(rèn)為ta-VNS 與i-VNS 作用類似，能夠抑制癲癇的發(fā)作，且該方法具有無創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，有更好的臨床應(yīng)用前景。

采用經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)治療CSX 國內(nèi)外鮮有報(bào)道，其理論出發(fā)點(diǎn)是刺激耳迷走神經(jīng)可以改變冠脈微血管的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)， 提高冠脈儲(chǔ)備功能。 HRV 是評(píng)價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感-副交感神經(jīng)張力及其平衡的重要指標(biāo)，HRV 降低提示心臟迷走神經(jīng)活性的降低或交感神經(jīng)活性的激活。比索洛爾是臨床上常用的β 腎上腺素受體阻滯劑，能阻斷擬交感胺類對(duì)心率和心肌收縮力的刺激作用，從而緩解因交感神經(jīng)張力增高所致的心絞痛發(fā)作。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療8 w 后，HRV 各參數(shù)較治療前均顯著改善，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ta-VNS 在改善CSX 自主神經(jīng)功能方面與比索洛爾效果相似。 本研究結(jié)果未顯示出ta-VNS 在改善CSX 自主神經(jīng)功能方面優(yōu)于比索洛爾，其原因可能與本研究的治療參數(shù)設(shè)置有關(guān)。本研究治療參數(shù)的設(shè)置僅僅是參照ta-VNS 治療難治性癲癇的方法，鑒于兩種疾病的病因和發(fā)病機(jī)制存在較大差異，治療參數(shù)也應(yīng)該有所區(qū)別。 因此，今后將進(jìn)一步研究最佳治療參數(shù)，希望能夠進(jìn)一步提高治療效果。

然而，本研究也存在一定的局限性：（1）樣本量較??；（2）治療參數(shù)設(shè)置單一、缺乏對(duì)比；（3）僅僅觀察到ta-VNS 治療CSX 前后HRV 的變化，并未量化評(píng)估治療的效果， 就此推斷其有效性尚為時(shí)過早。因此，如何優(yōu)化治療參數(shù)以及定量評(píng)價(jià)治療效果是未來研究的方向。

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