3D打印在中藥制劑研究中的應用

范凱燕，楊帆，，林啟鳳，于麗萍，陳燕忠

3D打印在中藥制劑研究中的應用

范凱燕1，楊帆1，2，林啟鳳2，于麗萍1，陳燕忠2

(廣東藥學院1.藥科學院；2.廣東省藥物新劑型重點實驗室，廣東廣州510006)

3D打印技術(shù)作為一種新型的成型技術(shù)，引起了社會的廣泛關(guān)注。文章介紹了3D打印技術(shù)的起源、工作原理、常用的打印技術(shù)以及國內(nèi)外在藥物制劑中的應用，并就3D打印在中藥個體化給藥、貴重藥材及揮發(fā)油制劑的應用進行了論述。

3D打印；制藥領(lǐng)域；個體化給藥；貴重藥材；揮發(fā)油

1 三維打印技術(shù)概述

三維打印(three dimension printing，3DP，又稱3D打印)的核心思想最早起源19世紀末的美國[1]，但是直到20世紀80年代中期才有了雛形，1986年美國人Charles Hull發(fā)明了第一臺3D打印機[2]。我國是從1990年代開始研究3D打印技術(shù)的，2000年前后這些工藝開始從實驗室研究逐步向工程化、產(chǎn)品化方向發(fā)展，2013年7月習近平總書記在武漢東湖高新區(qū)考察時，明確提出3D打印技術(shù)很重要，要抓緊產(chǎn)業(yè)化。胡迪·利普森(Hod Lipson)等[3]所著的《3D打印:從想象到現(xiàn)實》書中，都將3D打印制造技術(shù)作為第三次工業(yè)革命的重要標志，并指出盡管仍有待完善，但3D打印技術(shù)市場潛力巨大，在傳統(tǒng)制造業(yè)向智能化、數(shù)字化制造業(yè)不斷演進的階段，勢必成為引領(lǐng)未來制造業(yè)趨勢的眾多突破之一，并推動新業(yè)態(tài)、新模式、新機制、新技術(shù)和新領(lǐng)軍人物的異軍突起[4]。

2009年美國材料與試驗協(xié)會(ASTM)定義:3D打印是一種基于三維數(shù)字模型的，根據(jù)離散、堆積成型原理，采用逐層制造方式將材料結(jié)合起來的工藝。它融合了計算機輔助設計、數(shù)控技術(shù)、新材料技術(shù)等當代高新技術(shù)。其工作原理是:先用計算機軟件設計三維模型，然后把三維數(shù)字模型離散為點、線和面，再通過3D打印設備分層堆積，最后變成一個三維的實物。3D打印具有以下特點[5]:①可生成高復雜度的物體，因為它是在三維的逐層堆積，所以制造過程幾乎和零件的復雜程度沒有多大關(guān)系。②高度柔性，它是全新的數(shù)字化制造系統(tǒng)，僅需對CAD模型進行改動，不受零件的形狀和結(jié)構(gòu)的任何約束就可以生產(chǎn)出不同的想要的物體。③成型速度快、方便，不需要傳統(tǒng)先制作模具的工序而直接STL文件格式將CAD模型傳輸?shù)娇焖俪尚蜋C直接制造出實體模型。④可用材料廣泛，包括金屬、塑料、陶瓷、紙張、石膏、樹脂等材料，可以根據(jù)制作物體的需要而有廣闊的選擇空間。⑤3D打印屬于綠色制造“省材、節(jié)能、降耗”，可以防止傳統(tǒng)制造過程中大量原料變成“邊角料、廢品”的發(fā)生。⑥高度技術(shù)集成，可實現(xiàn)了設計制造一體化。⑦原型的復制性、互換性高。因此，3D打印可以克服一些傳統(tǒng)制造上無法達成的設計，制作出更復雜的結(jié)構(gòu)。常用的3D打印技術(shù)[6]見表1。

表1 常用3D打印技術(shù)Table 1 Technologies of three dimension printing

2 3D打印在制藥領(lǐng)域中的應用

3D打印技術(shù)最初應用于制造業(yè)、航空航天及工業(yè)設計等領(lǐng)域，隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展和成熟，這一新興的科技開始進入醫(yī)藥領(lǐng)域，如在醫(yī)學模型制造[7]、組織器官再生[8]、臨床修復治療[9]和藥物研發(fā)試驗[10]等方面都取得了一系列的研究成果，2013年起3D打印在全球醫(yī)藥市場的應用規(guī)模將以每年15.4%的復合增長率增長，預計在2019年達到9.7億美元[11]。2015年8月5日第一個由Aprecia制藥公司采用3D打印技術(shù)制備的SPRITAM(左乙拉西坦，levetiracetam)口崩片被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，并將于2016年正式上市，這意味著3D打印技術(shù)繼打印人體器官后進一步向制藥領(lǐng)域邁進。目前3D打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域的研究主要有以下幾個方面。

2.1 藥品生產(chǎn)更加精準

藥品工業(yè)化生產(chǎn)提高了生產(chǎn)效率，但也帶來了生產(chǎn)過剩的問題，據(jù)數(shù)據(jù)顯示，我國每年因藥品過期造成的藥品浪費就超過1 500萬千克[12]。3D打印技術(shù)和制藥技術(shù)融為一體，通過把藥品配方轉(zhuǎn)化為二進制信息，醫(yī)生可以根據(jù)診斷情況為患者提供3D打印藥品，實現(xiàn)了「按需制藥」，減少甚至取消了庫存問題，并且讓醫(yī)生的治療更加精確。如圖1。

圖1 未來患者看病取藥流程圖Figure 1 Flow chart of treating in the future

2.2 實現(xiàn)藥物的特殊需求

3D打印藥片可精確控制劑量、形狀，實現(xiàn)個性化給藥。對于移植手術(shù)后的兒童，由于他們在不斷成長，他們實際所需要的藥物劑量是不斷變化的，嚴格說來每周都會有所不同，而且孩子們都不喜歡吃藥，3D打印制藥可以根據(jù)孩子喜歡什么動物將藥物打印成他們喜歡的顏色和形狀。如圖2。

圖2 彩色卡通兒童制劑Figure 2 Colorful cartoon preparations

3D打印藥片可顯著改變藥物釋放速度。第一個獲FDA批準上市的3D打印左乙拉西坦速溶片，主要用于治療患有癲癇癥的兒童和成人，該藥片只需要一口水就能快速溶解，尤其是對于一次性服用大劑量藥物的患者來說，這種3D打印“速溶片”可以極大地減輕患者服藥的痛苦。我國余燈廣等[13]采用3D打印技術(shù)制備的鹽酸二甲雙胍漂浮緩釋片能夠在10 h內(nèi)控制藥物以恒定速率釋放，具有很好的初浮力、持浮效果和控釋性能。

2.3 打印新的化合物

臺灣學者陳語謙[14]在《Drug Printer:print any drug instantly》中提到新的化合物可以通過大數(shù)據(jù)云計算進行設計，計算機系統(tǒng)可以從數(shù)據(jù)庫中搜索出化學鍵之間相互作用的最佳合成條件，然后該化合物可以通過許多微小的反應器一步制成。藥物打印機使用光鑷技術(shù)逐個原子合成藥物，具有快速、精確、無副產(chǎn)品、節(jié)約試劑、環(huán)保、小批量、大品種等優(yōu)勢，這種納米加工技術(shù)將徹底顛覆當前的藥物制造方式，并將在不久的將來引發(fā)制藥領(lǐng)域的巨大革命。如圖3。

圖3 藥物打印機打印流程圖Figure 3 The printing process of drug printer

總之，結(jié)合了數(shù)字化、信息化技術(shù)和材料科學、精密機械的3D打印技術(shù)已成為制藥領(lǐng)域的研究熱點和重要發(fā)展方向。未來藥物設計和制造很可能會從限定劑量的片劑(或膠囊)的大批量生產(chǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍蝹€患者限定劑量的即時制造[15]。為了應對這一挑戰(zhàn)，制藥行業(yè)需要評估和接受新的制造技術(shù)，其中一項具有潛在應用可能的技術(shù)就是3D打印。

3 3D打印制備中藥制劑的優(yōu)勢

中藥是指在中醫(yī)藥學基本理論指導下用以防治疾病的特殊物質(zhì)，千百年來為我國勞動人民的健康作出了不可磨滅的貢獻[16]。同病不同治是中醫(yī)治療疾病的靈魂，但是工業(yè)化生產(chǎn)出來的中成藥難以實現(xiàn)個體化給藥，而采用3D打印中藥制劑不僅可以解決傳統(tǒng)中藥制劑存在的問題，而且制備工藝簡單、可實現(xiàn)中醫(yī)辯證施治，一人一方的最佳治療效果，特別是將3D打印應用于以下3個方面的中藥制劑更具優(yōu)勢。

3.1 實現(xiàn)中藥的個體化給藥

臨床中醫(yī)師依據(jù)中醫(yī)藥理論辨證用藥，根據(jù)患者的不同體質(zhì)、不同臨床表現(xiàn)而確立不同處方，但傳統(tǒng)中藥制劑存在煎煮不方便、穩(wěn)定性差，攜帶、服用、儲存不方便等問題；若制成片劑或丸劑，需加入大量輔料，不僅服用劑量大，而且藥物溶出困難，影響療效。而采用3D打印中藥制劑，通過計算機CAD模型控制，依據(jù)實體模型離散層面的數(shù)字信息將粘合劑噴射到中藥粉末上，使中藥粉末層層疊加，打印出疏松多孔的片劑。因無須加入大量輔料、造粒、干燥、加壓、滾圓等工藝，不僅可以解決上述傳統(tǒng)中藥制劑的問題，而且可實現(xiàn)中藥的個體化給藥。

3.2 有利于貴重藥材精確分劑量

為了達到平衡陰陽、賠補五臟、扶止祛邪、調(diào)和氣血等功效，某些患者的處方中常含有各種貴重藥材，如阿膠、龜甲膠、鹿角膠等，然而這些膠劑的使用劑量通常較小，卻需要砸塊、粉碎、烊化等操作，因此，醫(yī)院藥房對于這些膠劑的準確分劑量非常困難，結(jié)果劑量常常不夠準確、盤點時這些貴重藥材常常虧損。而采用3D打印技術(shù)將經(jīng)過處理后的貴重藥材，根據(jù)分裝劑量要求，按照設計好的三維圖形打印成適宜的立體形狀，使原本不易分劑量和使用貴重藥材的問題迎刃而解。

3.3 改善中藥揮發(fā)油的穩(wěn)定性

揮發(fā)油及一些具芳香性氣味的中藥，如麝香、牛黃、冰片、蘇合香等，在治療心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等疾病上發(fā)揮著重要的作用[17-20]。例如:中藥川芎被喻為“血中之氣藥”，具有活血行氣、祛風止痛的功效，而揮發(fā)油是其重要的活性成分，但其中的藁本內(nèi)酯和丁基苯酞等成分很不穩(wěn)定，易分解，隨貯存時間的增加，顏色加深，含量逐漸下降，有關(guān)藥理作用明顯下降甚至消失[21]。因此，改善揮發(fā)油穩(wěn)定性的研究倍受關(guān)注，對保證和提升中藥揮發(fā)性成分制劑的質(zhì)量具有重要意義。

傳統(tǒng)處理揮發(fā)性成分最常見方法為噴灑法和吸附法，即將揮發(fā)油直接噴灑在原、輔料或半成品中，或使用載體吸附物吸附揮發(fā)油再制成各種劑型。這類方法簡便易行，成本低，但藥物易揮發(fā)損失，劑量不精確、不能長時間儲存[22]。目前也有采用包合技術(shù)以及微囊化技術(shù)來提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性，但是包合技術(shù)操作步驟多，輔料比例大；微囊化技術(shù)的揮發(fā)油的保留率過低，大多在制備過程中損失[23]，揮發(fā)油的劑量不能得到保證。而3D打印技術(shù)可以將中藥揮發(fā)油封裝于打印噴頭中，根據(jù)設定好的程序和三維圖形，直接打印于片劑中心，減少了藥物的揮發(fā)，增加了藥物的穩(wěn)定性、保證了療效，而且制備工藝簡單，同時還能起到掩味的作用。3D打印工作流程圖見圖4。

圖4 3D打印工藝過程Figure 4 Flow chart of three dimension printing

綜上所述，中藥作為中華民族的瑰寶，如何將其發(fā)揚光大是中醫(yī)藥工作者面臨的問題。對于中藥制劑的系統(tǒng)研究應當與現(xiàn)代科學技術(shù)相結(jié)合，3D打印技術(shù)在實現(xiàn)中藥個體化給藥方面具有其獨特的優(yōu)勢，可以解決目前中藥應用中存在的諸多問題，幫助臨床中醫(yī)師根據(jù)中醫(yī)理論實現(xiàn)辨證施治、合理使用中藥。應該抓住革命性技術(shù)機遇發(fā)揚中國的傳統(tǒng)藥，推進中藥現(xiàn)代化、國際化的進程。

[1]JACK G Z，DANIEL H，CALVIN C C.Parametric process optimization to improve the accuracy of rapid prototyped stereolithography parts [J].Int J Mach Tools and Manu，2000，40(3):363-379.

[2]SOODA K，OHDAR R K，MAHAPALRA S S.Parametric appraisal of mechanical properly of fused deposition modeling processed part[J] Mater Design，2010，(31):287-295.

[3]胡迪·利普森，梅爾芭·庫曼，賽迪研究院專家組譯.3D打印:從想象到現(xiàn)實[M].北京:中信出版社，2013.

[4]王文濤，劉燕華.3D打印制造技術(shù)發(fā)展趨勢及對我國結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型的影響[J].科技管理研究，2014，34(6):22-30.

[5]楊小玲，周天瑞.三維打印快速成形技術(shù)及其應用[J].浙江科技學院學報，2009，21(3):186-189.

[6]李昕.3D打印技術(shù)及其應用綜述[J].鑿巖機械氣動工具，2014，39(4):36-41.

[7]LIU Yunfeng，XU Liangwei，ZHU Hui，et al.Technical procedures for template-guided surgery for mandibular reconstruction based on digital design and manufacturing[J].Biomed Eng Online，2014，13 (1):1-22.

[8]LEE J S，HONG J M，JUNG J W，et al.3D printing of composite tissue with complex shape applied to ear regeneration [J]. Biofabrication，2014，6(2):24103.

[9]KüHL S，PAYER M，ZITZMANN N U，et al.Technical accuracy of printed surgical templates for guided implant surgery with the coDiagnostiXTMsoftware[J].Clin Implant Dent Relat Res，2015，17 (1):e177-e182.

[10]余燈廣，劉潔，楊勇，等.三維打印成形技術(shù)制備藥物梯度控釋給藥系統(tǒng)研究[J].中國藥學雜志，2006，41(14):1080-1083.

[11]ANONYMITY.3D Printing in medical applications market is expected to reach USD 965.5 million globally in 2019:transparency market research[J].Metal Powd Rep，2015，70(1):41.

[12]管曉東，張宇晴，信梟雄.國外過期藥品回收制度介紹及對我國的啟示[J].中國藥房，2015，26(22):3036-3039.

[13]余燈廣，孫望強，楊祥良.應用三維打印技術(shù)制備鹽酸二甲雙胍胃漂浮緩釋片[C]//2005年中國機械工程學會年會論文集.重慶:中國機械工程學會，2005:80-85.

[14]CALVIN.Drug printer:print any drug instantly[J].Drug Disc Today，2014，31(27):1-24.

[15]GOYANES A，ROBLES M P，BUANZ A，et al.Effect of geometry on drug release from 3D printed tablets[J].Int J Pharm，2015.4(69): 1-7.

[16]陳進輝，林燕.中藥臨床應用安全性分析[J].醫(yī)學信息，2010，5 (9):2634.

[17]阮琴，季芳，王雅琴.川芎及川芎揮發(fā)油對牛蛙心臟活動的影響[J].浙江師范大學學報，2003，25(2):173.

[18]吳軍凱，霍金海，都曉偉.黑水纈草揮發(fā)油對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用的研究[J].中藥材，2007，30(8):977-980.

[19]陳奕雯，陳華，許愛萍.中藥香囊揮發(fā)油對呼吸道合胞病毒抑制作用研究[J].北方藥學，2014，11(7):74-75.

[20]高云娟，吳迪，吳國泰.當歸揮發(fā)油對大鼠十二指腸慢波肌電活動的作用研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30(6):68-71.

[21]朱林，彭國平，李存玉，等.川芎揮發(fā)油中內(nèi)酯類成分的穩(wěn)定性考察[J].中國實驗方劑學，2013，19(20):14-17.

[22]杜光，孫明輝，尹雄章.中藥揮發(fā)油在制劑中的幾種處理方法[J].時珍國醫(yī)國藥，2003，14(3):150-151.

[23]THIMMA R T，TAMMISHETTI S.Study of complex coacervation of gelatin with sodium carboxymethyl guar gum:microencapsulation of clove oil and sulphamethoxazole[J].J Microencapsul，2013，20 (2):203-210.

(責任編輯:王昌棟)

Application of three dimension printing in Chinese medicine research

FAN Kaiyan1，YANG Fan1，2，LIN Qifeng2，YU Liping1，CHEN Yanzhong2
(1.School of Pharmacy；2.Key Laboratory of New Drug Formulations of Guangdong Province，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China)

As a newly molding technology，three dimension printing(3DP)has been widely concerned in the society.The characteristics of its origin，working principle，conventional printing technology and application in pharmaceutics will be briefly elucidated.The paper also discusses the application of 3DP in individualized dosing，precious herbs and volatile oil of Chinese medicine pharmaceutics.

3D printing；pharmaceutical preparations；individualized dosing；precious herbs；volatile oil

R283

:A

10.3969/j.issn.1006-8783.2015.05.029

1006-8783(2015)05-0688-04

2015-10-05

范凱燕(1990—)，女，2013級碩士研究生，Email:510075325＠qq.com；通信作者:陳燕忠(1965—)，男，博士，教授，從事藥物新劑型與新技術(shù)的研究，電話:020-39352505，Email:Doctor.c＠163.com。

時間:2015-10-14 14:23

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20151014.1423.002.html