表柔比星經(jīng)導(dǎo)管TACE介入治療對晚期原發(fā)性肝癌患者生存率的影響

周海平

[摘要] 目的 比較不同肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療模式對晚期原發(fā)性肝癌（HCC）患者生存時間和復(fù)發(fā)率的影響。方法 選擇2009年3月～2011年12月在我院接受TACE治療的晚期HCC患者74例，根據(jù)首次TACE術(shù)后的情況分為腫瘤消失組（46例）和非腫瘤消失組（28例）。前者每3～4個月復(fù)查CT，有腫瘤復(fù)發(fā)跡象時再次行TACE，后者間隔1～2個月繼續(xù)接受介入治療。隨訪分析患者的生存時間和復(fù)發(fā)率。 結(jié)果 74例患者完成研究，平均隨訪時間18個月（3個月～38個月）。全體患者中位生存期為17個月，第1、2、3年總體生存率分別為72.2%、38.9%和31.9%；Cox回歸多因素分析表明腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤血供和Child-Pugh分級是影響患者生存的獨(dú)立危險因素；腫瘤消失組第1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為56.5%、76.1%和80.4%，經(jīng)Cox回歸多因素分析，只有腫瘤血供是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。腫瘤消失組中位生存期為18個月，第1、2、3年生存率分別為73.9%、41.3%和34.8%；非腫瘤消失組中位生存期為16個月，第1、2、3年生存率分別為69.2%、34.6%和26.9%，兩組生存情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.732，P=0.392）。 結(jié)論 多次進(jìn)行TACE治療并不能提高HCC患者的生存時間，應(yīng)根據(jù)術(shù)后影像學(xué)資料確定治療次數(shù)和間隔，同時腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤血供和Child-Pugh分級影響HCC預(yù)后，而腫瘤血供與TCAE術(shù)后復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌；肝動脈栓塞化療術(shù)；表柔比星；治療模式；生存率

[中圖分類號] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）34-0061-04

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）確診時大多為晚期，同時由于患者身體條件、腫瘤轉(zhuǎn)移以及受醫(yī)療條件限制，整體的手術(shù)切除率并不高，此外HCC進(jìn)行全身化療又幾乎無效[1]。中晚期肝癌經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）較為安全可靠，已得到學(xué)界廣泛認(rèn)可，成為不能手術(shù)切除HCC患者的首選[2]。在國內(nèi)TACE多為大劑量聯(lián)合化療[3]，而在歐美國家一般選用單藥化療。目前最常用的化療藥物是鹽酸表柔比星，但具體操作次數(shù)及間隔尚未達(dá)成共識[4]。本研究的目的是探索不同TACE治療模式對HCC預(yù)后及復(fù)發(fā)的影響，為合理進(jìn)行TACE治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年3月～2011年12月在我院行TACE 治療的HCC 患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合2011年衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，不能或不愿接受手術(shù)切除的晚期HCC患者，性別、年齡不限；②既往未接受過TACE治療；③肝功能分級為Child-Pugh A 或B 級，ECOG 體力狀態(tài)評分0～2分，④了解研究內(nèi)容并愿意配合隨訪，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療藥物過敏史；②凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正；③門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；④合并活動性感染且不能同時治療者；⑤腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期<3個月者；⑥惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；⑦腫瘤占全肝比例≥70%癌灶；⑧外周血白細(xì)胞計數(shù)<3.0×109/L，血小板計數(shù)<60×109/L；⑨伴其他可能影響患者隨訪和評估的因素。

1.2 治療方案

參考診療規(guī)范操作標(biāo)準(zhǔn)，所有患者常規(guī)采用Seldinger技術(shù)行股動脈穿刺，導(dǎo)管插管至靶血管一級分支（肝總動脈、腸系膜上動脈），連接高壓注射器行診斷性造影，以明確肝癌位置、數(shù)目、供血情況；向腫瘤供血動脈序貫灌注溶解于鹽水的明膠海綿顆粒和含50 mg表柔比星[10 mg/瓶，輝瑞制藥（無錫）有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000496]、3～6 mL碘油（煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022398）的混合乳化劑，栓塞材料和乳液劑量由腫瘤的大小決定，栓塞后動脈血液消失采用數(shù)字減影血管造影（DSA）證實(shí)[5]。

1.3評價方法

腫瘤消失是指首次TACE術(shù)后一個月通過螺旋CT或MRI掃描，顯示肝臟的瘤灶內(nèi)的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無增大和無新病灶。該部分病例停止介入治療，后期每3～4個月復(fù)查CT，如有腫瘤復(fù)發(fā)跡象再次行TACE。非腫瘤消失組患者間隔1～2個月后繼續(xù)接受介入治療，基本療程為3次，整體時間為3～6個月。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

以SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)性分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）表示；中位生存時間采用Kaplan-Meier 方法計算，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；Cox模型分析其相關(guān)因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

74例患者均順利完成TACE治療，數(shù)據(jù)納入分析；平均隨訪時間為18個月（3個月～38個月）；首次TACE治療后46例患者達(dá)腫瘤消失標(biāo)準(zhǔn)，各組患者的人口學(xué)及病情資料見表1。

2.2 總體生存情況

全組患者中位生存期17個月，第1、2、3年生存率分別為72.2%、38.9%和31.9%；Cox回歸多因素分析表明，腫瘤最大直徑（cm）、腫瘤數(shù)目（單發(fā)vs 多發(fā)）、腫瘤血供（豐富vs 較少）和Child-Pugh分級（A vs B）四項(xiàng)是影響患者生存的獨(dú)立危險因素，見圖1和表2。

2.3 復(fù)發(fā)情況

腫瘤消失組第1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為56.5%、76.1%和80.4%，經(jīng)Cox回歸多因素分析，只有腫瘤血供（豐富vs 較少）是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，見圖2和表3。endprint

2.4 生存率比較

腫瘤消失組中位生存期為18個月，第1、2、3年生存率分別為73.9%、41.3%和34.8%；非腫瘤消失組中位生存期為16個月，第1、2、3年生存率分別為69.2%、34.6%和26.9%；兩組生存情況經(jīng)Kaplan-Meier分析，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.732，P=0.392），見圖3。

3 討論

TACE可明顯提高不可切除中晚期HCC患者的生存率，在國內(nèi)外廣泛使用[6]。該技術(shù)治療HCC主要是基于肝癌和正常肝組織血供的差異，即95%～99%的肝癌血供來自肝動脈，而正常肝組織血供的70%～75%來自門靜脈，肝動脈血供僅占20%～25%[1]。TACE能有效阻斷肝癌的動脈供血，同時持續(xù)釋放高濃度的化療藥物打擊腫瘤，使其缺血壞死并縮小，而對正常肝組織影響較小[7]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)業(yè)已表明，TACE能有效控制肝癌生長，明顯延長患者生存期，使肝癌患者獲益，已成為不能手術(shù)切除的中晚期HCC首選和最有效的治療方法之一，但關(guān)于治療的具體步驟未達(dá)成共識，特別是治療次數(shù)和間隔爭議頗多[7]。歐美等國家將TACE定位成一種間歇、姑息性治療（如每3月一次），多數(shù)研究都支持定期重復(fù)TACE治療[8]，張岳林等[9]也認(rèn)為HCC根治術(shù)后給予3次預(yù)防性TACE能明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)高峰期的復(fù)發(fā)率，延長肝癌患者術(shù)后的無瘤生存時間。然而有研究認(rèn)為TACE的遠(yuǎn)期療效不如射頻消融（RFA）等其他治療，因?yàn)榉磸?fù)TACE可對肝臟造成不可逆的損害，導(dǎo)致肝臟儲備功能下降甚至出現(xiàn)急性肝衰竭，最終影響患者的遠(yuǎn)期療效[10]。

日本的相關(guān)指南則建議腫瘤復(fù)發(fā)時再進(jìn)行重復(fù)治療，Takayasu等[11]根據(jù)CT、MRI資料在HCC復(fù)發(fā)時施行TACE，2年生存率達(dá)到63%。我國多數(shù)學(xué)者也認(rèn)為根據(jù)影像學(xué)檢查決定是否再次手術(shù)更合理，可以最大限度的保護(hù)殘余肝功能，因?yàn)楦喂δ軐CC患者生存期有明顯影響，因此衛(wèi)生部肝癌治療規(guī)范建議第1次TACE治療后4～6周時復(fù)查CT和/或MRI，至于后續(xù)復(fù)查則視患者的具體情況，可間隔l～3個月，介入治療的頻率應(yīng)依隨訪結(jié)果而定[1]。

本研究表明單次TACE療效并不滿意，腫瘤消失組1年復(fù)發(fā)率高達(dá)56.5%，頗令人失望。而多次TACE似乎也未能增加HCC患者的生存時間，生存率與腫瘤消失組基本相當(dāng)。一項(xiàng)納入1067例TACE患者的臨床研究表明，1年、3年、5年生存率分別達(dá)到77%、46%、23%，與本研究接近，而作者認(rèn)為該結(jié)果與外科手術(shù)切除及肝移植相當(dāng)[12]，可見任何一種單一治療模式，都難以治愈HCC，提高總體療效依賴于綜合治療已成共識[13]。

對影響HCC患者預(yù)后各因素進(jìn)行分析，腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤血供和Child-Pugh分級均為生存時間的獨(dú)立危險因素。肝癌患者主要的死亡原因是肝功能衰竭，不難解釋Chlid -Pugh B級成為患者死亡的獨(dú)立危險因素，因此我們預(yù)估疾病進(jìn)展時，不單要觀察腫瘤組織的擴(kuò)散，殘留的肝功能也是一個必須考慮因素，而前三者因?yàn)閷ACE治療效果有直接影響，與生存時間相關(guān)也是情理之中。腫瘤血供作為影響腫瘤復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立因素，是因?yàn)槌渥愕难┦潜ＷCTACE療效發(fā)揮的基礎(chǔ)，Wu等[14]以吲哚氰綠清除試驗(yàn)（ICG-15 min）作為反映肝臟血供及肝功能的主要指標(biāo)，認(rèn)為其可以作為判斷HCC預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素，當(dāng)肝臟血供較差時ICG-15 min結(jié)果會提高，因此復(fù)發(fā)率相應(yīng)增加。

本研究也存在不足之處：①單中心、小樣本數(shù)據(jù)，同時病例并非隨機(jī)分配，代表性較差；②影響HCC患者生存時間的因素很多，特別是本單位為基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，部分療效較差的患者后期到上級單位進(jìn)一步治療，對預(yù)后判斷有一定影響；③TACE療效與操作者水平有很大關(guān)系，本單位引入該技術(shù)時間并不長，技術(shù)或未到國內(nèi)平均水平。

綜上所述，多次進(jìn)行TACE治療并不能提高HCC患者的生存時間，應(yīng)根據(jù)術(shù)后影像學(xué)資料確定治療次數(shù)和間隔，同時腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤血供和Child-Pugh分級明顯影響HCC預(yù)后，而腫瘤血供與TACE術(shù)后復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。

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（收稿日期：2014-10-13）endprint

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