循環(huán)血EPCs及FMD與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性研究

徐雅+黃鶴

[摘要] 目的 探討循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（FMD）與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系。方法 選擇69例冠狀動(dòng)脈造影（CAG）陽(yáng)性的冠心病患者為CHD組，根據(jù)Gensini積分分為低、中、高區(qū)間，各區(qū)間隨機(jī)抽樣10例分為低分組、中分組和高分組，另選擇同期CAG陰性受試者44例為對(duì)照組。檢測(cè)CHD組和對(duì)照組外周血EPCs百分比和FMD，低分組、中分組和高分組及對(duì)照組隨機(jī)抽樣10例EPCs遷移能力、黏附能力、增殖能力。 結(jié)果 CHD組循環(huán)EPCs百分比及FMD均較對(duì)照組顯著降低（P<0.05），經(jīng)隨機(jī)在兩組抽樣， CHD組抽樣30例的遷移能力、粘附能力、增殖能力均較對(duì)照組抽樣顯著減弱（P<0.05）。低、中、高分組EPCs百分比、遷移能力、黏附能力、增殖能力及FMD差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），EPCs百分比、遷移能力、粘附能力、增殖能力及FMD與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.559，-0.452，-0.464，-0.413，-0.512，P均<0.05）。EPCs百分比、遷移能力、粘附能力、增殖能力均與FMD呈正相關(guān)（r=0.452，0.419，0.435，0.395，P均<0.05）。 結(jié)論 冠心病患者循環(huán)EPCs數(shù)量、遷移能力、粘附能力、增殖能力及FMD較非冠狀動(dòng)脈病變者下降，EPCs數(shù)量和功能的下降與FMD功能障礙一致，血管內(nèi)皮功能明顯下降與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 冠狀動(dòng)脈病變；內(nèi)皮祖細(xì)胞；內(nèi)皮依賴性血管舒張功能；內(nèi)皮功能

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）34-0018-04

血管內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈病變的始動(dòng)因素，在多種危險(xiǎn)因素的共同作用下推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄、閉塞引發(fā)心肌細(xì)胞缺血、缺氧、壞死的心臟病，冠心病是危害人類健康的首要致死病因[1-2]。內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells ，EPCs）是源自骨髓的多能干細(xì)胞，進(jìn)入循環(huán)可最終分化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞，研究認(rèn)為其可參與損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)和改善內(nèi)皮功能，引起研究者的廣泛關(guān)注[3-4]。而國(guó)內(nèi)對(duì)EPCs功能及內(nèi)皮功能與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系研究仍較少，本研究針對(duì)EPCs數(shù)量、功能及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（flow mediated dilation ，F(xiàn)MD）之間關(guān)系進(jìn)行分析，為臨床進(jìn)一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

CHD組納入標(biāo)準(zhǔn)：2013年4月～11月在紹興市中心醫(yī)院心內(nèi)科收治診斷為冠心病；年齡≥18歲；行冠狀動(dòng)脈造影（CAG）檢查，冠狀動(dòng)脈左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈至少1支狹窄>50%[5]。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：同期行CAG為陰性；年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：心腦血管事件病史、合并嚴(yán)重心力衰竭、近2個(gè)月服用他汀類降脂藥物、近3個(gè)月外科手術(shù)史、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、增生性視網(wǎng)膜病變、感染性疾病、凝血功能異常、肝腎功能不全、惡性腫瘤及無(wú)法耐受CAG完成檢查。CHD組共納入69例，男48例，女21例，年齡（56.93±8.95）歲，Gensini積分7～41分，依據(jù)Gensini積分分為3個(gè)區(qū)間，低分區(qū)間（<15分）、中分區(qū)間（15～29分）、高分區(qū)間（≥30分）[6]，各區(qū)間隨機(jī)抽樣10例分為低分組、中分組和高分組。對(duì)照組共納入44例，男30例，女14例，年齡（54.39±8.73）歲。

1.2循環(huán)血EPCs檢測(cè)[7-8]

EPCs計(jì)數(shù)：所有受試者于CAG當(dāng)日清晨空腹抽取外周靜脈血，采用CD34、VEGFR-2單克隆抗體標(biāo)記，采用EPICS ALTRA流式細(xì)胞儀檢測(cè)EPCs占外周百分比。CHD組低分、中分、高分組共30例及對(duì)照組隨機(jī)抽樣10例采用Ficoll密度梯度離心分離單個(gè)核細(xì)胞，接種培養(yǎng)板加入培養(yǎng)基恒溫培養(yǎng)7 d。EPCs遷移能力檢測(cè)：提取貼壁細(xì)胞加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子加入改良Boyden小室下室，培養(yǎng)6 h，刮去未移動(dòng)細(xì)胞，染色后隨機(jī)3個(gè)×400視野計(jì)數(shù)遷移細(xì)胞；EPCs粘附能力檢測(cè)：提取貼壁細(xì)胞，制成濃度1×109/L懸濁液，加入包被人纖維連接蛋白的培養(yǎng)板進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)30 min，PBS沖洗未粘附細(xì)胞，染色后隨機(jī)3個(gè)×200視野計(jì)數(shù)貼壁細(xì)胞；EPCs增殖能力：提取貼壁細(xì)胞，接種包被人纖維連接蛋白的培養(yǎng)板培養(yǎng)，培養(yǎng)4 h，加二甲基亞砜，充分振蕩，采用Molecular Devices酶標(biāo)儀測(cè)A490 nm值。

1.3 FMD檢測(cè)[9]

所有受試者于CAG前1日采用GE LOGIQ9彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)肱動(dòng)脈FMD，取仰臥位，采用7.5MHz探頭于肘橫紋上3～15 cm縱向探測(cè)，至少3個(gè)心動(dòng)周期，獲取肱動(dòng)脈最大內(nèi)徑部位，靜息狀態(tài)下內(nèi)肱動(dòng)脈內(nèi)徑均數(shù)為基礎(chǔ)內(nèi)徑（D0），于同一部位連續(xù)測(cè)量3次取均值；袖帶加壓后減壓測(cè)量舒張期肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1）。FMD=（D1-D0）/D0×100%。

1.4病變嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]

Gensini評(píng)分依據(jù)病變部位和狹窄程度進(jìn)行評(píng)分，左主干5分、左前降支或回旋支近段2.5分，左前降支中段1.5分，左前降支遠(yuǎn)端1分，左回旋支中遠(yuǎn)端1分，右冠狀動(dòng)脈1分，小分支0.5分；狹窄1%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，全閉塞32分?？偡譃椴∽儾课慌c狹窄程度評(píng)分乘積。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)及單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析及Speaman等級(jí)相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHD組和對(duì)照組基線資料比較

兩組性別、年齡、BMI、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而吸煙、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），CHD組具備更多動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。

2.2 CHD組和對(duì)照組循環(huán)EPCs及FMD比較

CHD組循環(huán)EPCs百分比及FMD均較對(duì)照組顯著降低（P<0.05），經(jīng)隨機(jī)在兩組抽樣，CHD組抽樣包括Gensini積分低、中、高分區(qū)間，檢測(cè)EPCs遷移能力、黏附能力、增殖能力，CHD組抽樣30例的遷移能力、黏附能力、增殖能力均較對(duì)照組抽樣顯著減弱（P<0.05），見(jiàn)表2，3。

2.3冠心病病變嚴(yán)重程度與循環(huán)EPCs及FMD的關(guān)系

低、中、高分組EPCs百分比、遷移能力、粘附能力、增殖能力及FMD差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），經(jīng)Speaman等級(jí)相關(guān)分析，EPCs百分比、遷移能力、粘附能力、增殖能力及FMD與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.559，-0.452，-0.464，-0.413，-0.512， P均<0.05），見(jiàn)表4。

2.4冠心病循環(huán)EPCs與FMD的關(guān)系

經(jīng)Pearson直線相關(guān)分析，EPCs百分比、遷移能力、粘附能力、增殖能力均與FMD呈正相關(guān)（r=0.452， 0.419，0.435，0.395，P均<0.05）。

3討論

冠狀動(dòng)脈病變是重要的血管病變，血管內(nèi)皮是血管病變過(guò)程中最早也是最易受損的部位，而內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致?lián)p傷和修復(fù)失衡及FMD障礙則血管內(nèi)皮破壞、血管彈性下降持續(xù)發(fā)展。吸煙、高血壓、高血糖、血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇升高和高密度脂蛋白膽固醇降低是誘發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積和進(jìn)展為動(dòng)脈斑塊重要危險(xiǎn)因素[11]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，血管壁順應(yīng)性下降，斑塊、血栓形成冠狀動(dòng)脈主要支干狹窄，使心肌細(xì)胞缺血受損[12]，一旦左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈等主要冠狀動(dòng)脈發(fā)生閉塞，則可發(fā)生大范圍的心肌壞死，導(dǎo)致心源性猝死的發(fā)生，嚴(yán)重危害患者生命健康。早期發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙，早期預(yù)防和干預(yù)血管病變，對(duì)減少動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生有重要的臨床意義。

本研究CHD組和對(duì)照組基線資料對(duì)比可見(jiàn)，CHD組較對(duì)照組具備更多的危險(xiǎn)因素尤其是吸煙、高血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇升高，提示CHD組患者存在嚴(yán)重血管內(nèi)皮受損及功能障礙。由于糖尿病是血管內(nèi)皮損害的重要獨(dú)立病因，本研究排除合并糖尿病患者減少高血糖對(duì)研究結(jié)果的干擾。同時(shí)對(duì)照組受試者選擇也是通過(guò)CAG檢測(cè)陰性篩選，因此通過(guò)觀察對(duì)照組基線質(zhì)量，各項(xiàng)指標(biāo)均屬正常范圍，而具備對(duì)照意義。利用流式細(xì)胞儀技術(shù)可較快速地檢測(cè)循環(huán)EPCs的百分比反映EPCs的數(shù)量，本研究CHD組和對(duì)照組全部患者均進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，CHD組循環(huán)EPCs百分比顯著低于非冠狀動(dòng)脈病變的健康對(duì)照組，且血流介導(dǎo)的FMD顯著低于對(duì)照組，均與基線資料對(duì)比提示的血管內(nèi)皮損傷危險(xiǎn)因素聚集相符。Cristina等[13]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者外周血EPCs數(shù)量較正常人群降低約40%。

在Gensini積分低、中、高分區(qū)間隨機(jī)抽樣和對(duì)照組隨機(jī)抽樣的循環(huán)血液樣本進(jìn)行體外培養(yǎng)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHD組不僅EPCs數(shù)量較對(duì)照組少，其遷移能力、粘附能力、增殖能力等功能指標(biāo)都明顯下降。Michael等[14]也得到相同的研究結(jié)果，冠心病患者循環(huán)EPCs數(shù)量及功能活性均顯著降低。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)冠狀動(dòng)脈病變不同嚴(yán)重程度與EPCs數(shù)量、功能及FMD的關(guān)系研究尚未深入探討。本研究對(duì)本組患者Gensini積分進(jìn)行三分，并分別抽樣，對(duì)比結(jié)果顯示，低、中、高分組EPCs數(shù)量、功能及FMD均存在顯著差異，且隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度升高而明顯降低，存在顯著的等級(jí)負(fù)相關(guān)性。冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重說(shuō)明血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞和內(nèi)皮功能受損越重，而EPCs數(shù)量減少則提示由于內(nèi)皮功能障礙，自身修復(fù)功能下降，在危險(xiǎn)因素的持續(xù)作用下，呈連鎖反應(yīng)式的逐漸減少，并促進(jìn)病變逐漸加重而形成惡性循環(huán)[15-16]。而在數(shù)量減少之外，EPCs的活性也受到明顯的抑制，提示遷移、粘附至受損部位進(jìn)一步其分化發(fā)展為成熟內(nèi)皮細(xì)胞參與受損內(nèi)皮修復(fù)的能力逐漸減弱。EPCs可視為內(nèi)皮功能的儲(chǔ)備，而其缺乏和活性降低使得已嚴(yán)重受損的內(nèi)皮功能障礙加劇，F(xiàn)MD也隨之降低[17]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)MD與EPCs百分比、遷移能力、黏附能力、增殖能力均呈線性正相關(guān)。

綜上所述，循環(huán)EPCs數(shù)量和功能的降低與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，血流介導(dǎo)的FMD也隨著病變嚴(yán)重加劇而降低，且與EPCs數(shù)量和功能密切相關(guān)，提示循環(huán)EPCs可作為血管內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物。

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（收稿日期：2014-06-27）

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（收稿日期：2014-06-27）

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（收稿日期：2014-06-27）