氯胺酮臨床應(yīng)用進(jìn)展

江 敏 王曉斌

1.成都市第一人民醫(yī)院麻醉科，四川成都 610000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川瀘州 610000

氯胺酮臨床應(yīng)用進(jìn)展

江 敏1王曉斌2

1.成都市第一人民醫(yī)院麻醉科，四川成都 610000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川瀘州 610000

氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，曾經(jīng)因其不良反應(yīng)和其它新的靜脈麻醉藥的出現(xiàn)，而逐漸減少了臨床使用，近年來其新的作用及作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，使得醫(yī)學(xué)界對(duì)它的熱情重新升溫。為了以后能對(duì)氯胺酮有更好的更深入的臨床研究，本文就氯胺酮近年臨床應(yīng)用的進(jìn)展做一綜述。

氯胺酮；臨床應(yīng)用；抗抑郁；術(shù)后認(rèn)知功能

氯胺酮這種古老的靜脈麻醉藥，最早于1962年合成，1965年用于人體，1970年被FDA正式批準(zhǔn)用于臨床。其典型的“分離麻醉”及短效確切的鎮(zhèn)痛使得它曾紅極一時(shí)，但是隨后被發(fā)現(xiàn)精神方面的副作用及其他靜脈麻醉藥物的迅速發(fā)展使得氯胺酮的臨床使用大大減少。近10年來，隨著對(duì)氯胺酮用法用量的研究，及其抗炎，抗抑郁，神經(jīng)保護(hù)等的作用被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)界對(duì)氯胺酮的興趣重新高漲。該文對(duì)近年來氯胺酮的研究進(jìn)展做一綜述。

1 氯胺酮在臨床麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展

一直以來，氯胺酮具有的強(qiáng)力鎮(zhèn)痛，遺忘，同時(shí)能保留自主呼吸和氣道保護(hù)性反射，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等作用使得氯胺酮在院前麻醉鎮(zhèn)痛中的作用不容忽視[1]。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮復(fù)合咪達(dá)唑侖，丙泊酚，右美托咪啶在急診科和ICU都能提供安全有效的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛[2]。而對(duì)于人們所關(guān)注的氯胺酮給藥后的不愉快的夢(mèng)境，有研究發(fā)現(xiàn)正面的暗示有助于減少對(duì)這種夢(mèng)境的回憶。在小兒骶管麻醉中，為了提供更長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛，大不列顛和愛爾蘭兒科麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（APAGBI）中超過75%的成員會(huì)在骶管中加入氯胺酮（37.5%）或可樂定（42.2%）[3]。但據(jù)報(bào)道，近年由于擔(dān)心潛在的神經(jīng)毒性，在德國、瑞士及奧地利的醫(yī)師使用氯胺酮的比率有所下降[4]。A.Schnabel等[5]回顧分析了584例骶管中給予氯胺酮的病人后發(fā)現(xiàn)，在骶管中加入不含防腐劑的氯胺酮注射液，與加入單純的局麻藥相比能夠提供更長(zhǎng)更優(yōu)質(zhì)的鎮(zhèn)痛，而且不良反應(yīng)發(fā)生率很低；文章認(rèn)為雖然在給予單劑量0.25～0.5 mg/kg的氯胺酮后，并沒有相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥報(bào)道，但是關(guān)于其可能的神經(jīng)并發(fā)癥的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)仍然是有必要的。

2 氯胺酮神經(jīng)毒性研究進(jìn)展

近年來，全麻藥物對(duì)發(fā)育期大腦的神經(jīng)毒性作用引發(fā)大家的關(guān)注，而這種神經(jīng)毒性最常見于揮發(fā)性麻醉氣體，氯胺酮及丙泊酚，且呈劑量時(shí)間依賴性。1999年Ikonomidou等[6]發(fā)現(xiàn)氯胺酮能誘導(dǎo)發(fā)育期大腦神經(jīng)退行性變，從而引發(fā)了對(duì)氯胺酮用于小兒手術(shù)的安全性的熱烈討論。更多體內(nèi)和體外的動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)大劑量或重復(fù)劑量的氯胺酮的確能夠誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。2012年Dong[7]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)濃度的氯胺酮不會(huì)引起神經(jīng)干細(xì)胞的凋亡，但能夠轉(zhuǎn)變發(fā)育期大腦的正常的神經(jīng)干細(xì)胞的分化和增殖，并推論胎兒或新生兒使用氯胺酮可能會(huì)轉(zhuǎn)變其神經(jīng)形成及隨后的大腦發(fā)育。這些證據(jù)使得科學(xué)家們和臨床醫(yī)生重新考慮氯胺酮用于兒科患者的安全性。然而，2013年Liu等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，傷害性刺激能夠減輕氯胺酮在新生幼鼠中誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而麻醉藥物不僅能阻斷傷害性感受，而且能減弱手術(shù)麻醉中的神經(jīng)變性反應(yīng)，由此推論外科手術(shù)和疼痛能夠減弱氯胺酮誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Yang等[9]認(rèn)為疼痛和手術(shù)應(yīng)激也對(duì)神經(jīng)發(fā)育有影響，氯胺酮同時(shí)具有神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)作用，巨大的手術(shù)刺激理論上可能平衡麻醉的傷害，而氯胺酮能夠減輕手術(shù)傷害刺激引起的神經(jīng)認(rèn)知功能損害，氯胺酮到底引起神經(jīng)保護(hù)還是神經(jīng)損害不僅取決于使用氯胺酮的劑量，時(shí)間，頻率，還取決于外科刺激的強(qiáng)度。

3 氯胺酮對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是手術(shù)麻醉后的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以認(rèn)知，記憶力，專注力和社交能力受損等為特征，常見于老年患者，其機(jī)制目前并不清楚。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明老齡大鼠剖腹探查術(shù)后出現(xiàn)短暫的認(rèn)知功能障礙，可能與海馬區(qū)IL-6和TNF-α表達(dá)增多有關(guān)。Aubrun等[10]在開腹婦科手術(shù)中靜注小劑量氯胺酮，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比患者術(shù)后情緒，認(rèn)知功能及記憶功能并沒有改變。有研究者對(duì)50例接受氯胺酮麻醉的患兒進(jìn)行測(cè)試后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮全麻可以降低患兒術(shù)后6 h的認(rèn)知功能，但對(duì)術(shù)后24 h的認(rèn)知功能無影響。Hudetz等[11]發(fā)現(xiàn)在全麻誘導(dǎo)時(shí)給予0.5 mg/kg氯胺酮，能夠降低心臟手術(shù)術(shù)后1周的術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率，而這一作用可能與氯胺酮的抗炎作用有關(guān)。近年來，眾多的臨床實(shí)驗(yàn)都證實(shí)，術(shù)中單次小劑量的應(yīng)用氯胺酮能夠降低術(shù)后POCD發(fā)生率，但重復(fù)多次應(yīng)用則可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

4 氯胺酮對(duì)腦血流及顱內(nèi)壓影響的研究進(jìn)展

數(shù)十年來，因?yàn)樵黾幽X代謝率，腦血流量和顱內(nèi)壓，氯胺酮都被認(rèn)為不適合用于缺血性腦損傷的病人，但近年來更多的證據(jù)證明氯胺酮可能存在的對(duì)缺血性腦損傷發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)作用。研究證實(shí)，當(dāng)自主呼吸時(shí)，氯胺酮增加腦代謝率和腦血流量，而當(dāng)在機(jī)械通氣或鎮(zhèn)靜條件下時(shí)，氯胺酮并不增加機(jī)體的顱內(nèi)壓[12]。Schmidt等[13]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)占位性病變引起的顱內(nèi)高壓應(yīng)用外消旋氯胺酮或S-氯胺酮時(shí)并不會(huì)引起顱內(nèi)壓升高甚至可能降低顱內(nèi)壓，而外消旋氯胺酮可能優(yōu)于S-氯胺酮。一項(xiàng)大型的回顧分析研究認(rèn)為：氯胺酮在鎮(zhèn)靜或機(jī)械通氣時(shí)并不增加重型開放性顱腦損傷病人的顱內(nèi)壓，事實(shí)上還可能降低。但對(duì)于氯胺酮在開放性腦外傷手術(shù)中的使用，仍然缺乏高質(zhì)量的、隨機(jī)、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，其腦保護(hù)作用也依然是有爭(zhēng)議的。

5 氯胺酮與鎮(zhèn)痛

亞麻醉劑量的氯胺酮常被用于抗痛覺過敏，及急慢性疼痛的治療。研究證實(shí)麻醉誘導(dǎo)前氯胺酮鹽水混合液漱口，能明顯降低全麻氣管插管引起的術(shù)后咽痛發(fā)生率及嚴(yán)重程度[14]。術(shù)中阿片類藥物使用使得術(shù)后阿片類藥物鎮(zhèn)痛用量增加，這種效應(yīng)叫做阿片類藥物耐受。而臨床發(fā)現(xiàn)氯胺酮的使用能夠防止阿片類藥物耐受，還能夠逆轉(zhuǎn)嗎啡耐受，增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。亦有研究證實(shí)小劑量氯胺酮術(shù)中應(yīng)用能夠防止瑞芬太尼誘導(dǎo)的術(shù)后痛覺過敏。Cagla等[15]對(duì)膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的病人術(shù)后靜注氯胺酮0.15 mg/kg發(fā)現(xiàn)，氯胺酮能顯著提高術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度，且較氯胺酮復(fù)合咪達(dá)唑侖組鎮(zhèn)靜評(píng)分更低。Hang等[16]發(fā)現(xiàn)，在使用氯胺酮預(yù)防腹腔鏡膽囊切除術(shù)中復(fù)合瑞芬太尼引起的術(shù)后痛覺過敏，其ED50和ED95分別是0.24 mg/kg,和0.33 mg/kg。但是，也有研究得出了不同的結(jié)果。Kathirvel等[17]在重大脊柱術(shù)中和術(shù)后第1個(gè)24 h分別輸注極低劑量氯胺酮[2 mg/(kg·min)]和鹽水對(duì)照后發(fā)現(xiàn)，并沒有改善病人術(shù)后的疼痛評(píng)分。而Aubrun等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲空白對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，在婦科開腹手術(shù)患者術(shù)中靜注小劑量氯胺酮后，患者的疼痛評(píng)分沒有得到改善，而且文章認(rèn)為這種藥物復(fù)合雖然是安全的，但缺乏足夠的益處，并不推薦常規(guī)使用。氯胺酮也被探討性地用于癌性鎮(zhèn)痛，但是，有研究人員認(rèn)為，目前并沒有充分的證據(jù)證明氯胺酮能改善阿片類藥物用于癌性鎮(zhèn)痛的有效性[18]。而且，有文章認(rèn)為氯胺酮通過上調(diào)哺乳動(dòng)物的mTOR起抗抑郁的作用[19]，而mTOR的上調(diào)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)，所以，在腫瘤病人中使用非必要的氯胺酮還應(yīng)謹(jǐn)慎。

6 氯胺酮肺保護(hù)的研究進(jìn)展

近年來，氯胺酮被發(fā)現(xiàn)具有顯著地肺保護(hù)作用。有臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胸科手術(shù)中單肺通氣前經(jīng)靜脈和霧化都能夠降低血中炎癥因子的水平，而霧化吸入對(duì)心血管系統(tǒng)和氣道壓更有好處，而肺通氣側(cè)霧化效果優(yōu)于雙肺霧化。氯胺酮在臨床中也常用于當(dāng)常規(guī)治療無效的致死性的哮喘發(fā)作的搶救，公認(rèn)的其使用能夠改善預(yù)后。Shlamovitz等[20]發(fā)現(xiàn)對(duì)于急性重癥發(fā)作的哮喘病人使用復(fù)合劑量0.75 mg/kg的氯胺酮，隨后以0.15 mg/(kg·h)的速度泵注，是一種能良好有效地避免哮喘重癥發(fā)作機(jī)械通氣的姑息治療措施。氯胺酮也被成功地用于嬰幼兒中毛細(xì)細(xì)支氣管炎引起的難治性哮喘，并且能避免氣管插管和機(jī)械通氣，但是在氯胺酮推薦為兒科哮喘常規(guī)治療手段之前，我們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)[21]。

7 氯胺酮抗抑郁研究進(jìn)展

7.1 氯胺酮的抗抑郁作用

2000年Berman[22]等首次報(bào)道單次靜脈注射亞麻醉劑量的氯胺酮（0.5 mg/kg，超過40 min靜注）后72 h內(nèi)超過50%的患者漢密頓抑郁量表評(píng)分減低50%以上。PAUL等[23]發(fā)現(xiàn)相對(duì)于消旋氯胺酮，S-氯胺酮具有相似的抗抑郁作用，但精神方面副作用更小。近幾年，較多的動(dòng)物和臨床研究[24-25]進(jìn)一步證實(shí)氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)。氯胺酮也被用于抑郁病人電休克治療的麻醉[26]。

7.2 氯胺酮抗抑郁的作用機(jī)制

氯胺酮抗抑郁的機(jī)制十分復(fù)雜，可能與抑制 NR2B型的NMDA受體，增強(qiáng)AMPA受體，影響突觸的可塑性有關(guān)。CHUN等[27]提出氯胺酮的抗抑郁可能與下調(diào)IL-1β和 IL-6的水平有關(guān)。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的大鼠，腹腔注射氯胺酮組不動(dòng)時(shí)間減少，海馬區(qū)BDNF及m-TOR明顯增加，推論氯胺酮抗抑郁也可能通過增加海馬區(qū)和皮質(zhì)BDNF的水平起作用。Autry等[28]認(rèn)為，BDNF的快速短暫的上調(diào)是氯胺酮抗抑郁的重要機(jī)制。有臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了抗抑郁藥治療后BDNF水平的變化與抑郁量表的評(píng)分具有相關(guān)性。由此可見，血清BDNF水平可以反映抑郁癥狀，并與治療的有效性相關(guān)。

8 結(jié)語

近年的研究結(jié)果讓廣大學(xué)者對(duì)氯胺酮有了新的認(rèn)識(shí)，對(duì)氯胺酮的臨床應(yīng)用的研究也得到了井噴式的發(fā)展。但氯胺酮的作用機(jī)制復(fù)雜，仍然不明了。其相關(guān)的許多作用仍然需要精心設(shè)計(jì)的大型隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

[1]Green SM,Roback MG,Kennedy RM,et al.Clinical practice guideline for emergency department ketamine dissociative sedation:2011 update[J]. Annals of Emergency Medicine,2011,57(5):449-461.

[2]Sener S,Eken C,Schultz CH.Ketamine with and without midazolam for emergency department sedation in adults:a randomized controlled trial[J]. Annals of Emergency Medicine,2011,57(2):109-114.

[3]Menzies R,Congreve K,Herodes V,et al.A survey of paediatric caudal extradural anesthesia practice[J].Pediatric Anesthesia,2009,19(9):829-836.

[4]Eich C,Strauss J.Prompt and powerful effect of a practice guideline on caudal additives[N].Pediatric Anesthesia,2009,19(3):271-272.

[5]Schnabel A,Poepping DM,Kranke P,et al.Efficacy and adverse effects of ketamine as an additive for paediatric caudal anaesthesia:a quantitative systematic review of randomized controlled trials[J].British Journal of Anaesthesia,2011,107(4):601-611.

[6]Ikonomidou C,Bosch F,Miksa M,et al.Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain[J].Science,1999,283(5398):70-74.

[7]Dong C,Rovnaghi CR,Anand KJS.Ketamine alters the neurogenesis of rat cortical neural stem progenitor cells[J].Critical Care Medicine,2012, 40(8):2407-2416.

[8]Liu JR,Liu Q,Li J,et al.Noxious Stimulation Attenuates Ketamine-induced Neuroapoptosis in the Developing Rat Brain[J].Anesthesiology, 2013,117(1):64-71.

[9]Yang J,Jiang H.Dual Effects of Ketamine:Neurotoxicity Versus Neuroprotection in Anesthesia for the Developing Brain[J].J Neurosurg Anesthesiol,2014,26(2):155-160.

[10]Aubrun F，Gaillat CD，Dupuis M，et al.Effect of a low-dose ketamine regimen on pain,mood,cognitive function and memory after major gynaecological surgery:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].European Journal of Anaesthesiaology,2008,25(2):97-105.

[11]Hudetz JA,Iqbal Z,Gandhi SD,et al.Ketamine attenuates post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery[J].Acta Anaesthesiology Scandinavica,2009,53(7):864-872.

[12]Himmelseher S,Durieux M.Revising a dogma:ketamine for patients with neurological injury?Anesth Analg,2005,101(2):524-534.

[13]Schmidt A.Racemic,S(+)-and R(-)-ketamine do not increase elevated intracranial pressure[J].Acta Anaesthesiologica Scandinavica,2008, 52(8):1124-1130.

[14]Canbay O,Celebi V,Sahin A,et al.Ketamine gargle for attenuating postoperative sore throat[J].British journal of anaesthesia,2008,100(4): 490-493.

[15]Akkurt BCO,Inanoglu K,Kalaci A,et al.Effects of Intravenous Small Dose Ketamine and Midazolam on Postoperative Pain Following Knee Arthroscopy[J].Pain Practice,2009,9(4):289-295.

[16]Hang LH,Shao DH,Gu YP.The ED50 and ED95 of ketamine for prevention of postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anaesthesia in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy[J].Swiss medical weekly,2011,141(1):w13195.

[17]Subramaniam K，Akhouri V,Glazer PA,et al.Intra-and Postoperative Very Low Dose Intravenous Ketamine Infusion Does Not Increase Pain Relief after Major Spine Surgery in Patients with Preoperative Narcotic Analgesic Intakepm[J].Pain Medicine,2011,12(8):1276-1283.

[18]Bell RF,Eccleston C,Kalso E.Ketamine as adjuvant to opioids for cancer pain.A qualitative systematic review[J].J Pain Symptom Manage,2003,26(3):867-875.

[19]Li N,Lee B,Liu RJ,et al.mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA Antagonists[J].Science, 2010,329(5994):959-964.

[20]Shlamovitz GZ,Hawthorne T.Intravenous ketamine in a dissociating dose as a temporizing measure to avoid mechanical ventilation in adult patient with severe asthma exacerbation[J].The journal of emergency medicine,2011,41(5)：492-494.

[21]Jat KR,Azad C,Guglani V.Use of ketamine for refractory wheezing in an infant[J].Indian pediatrics,2012,49(7):587-588.

[22]Berman RM,Cappielb A,Anand A,et al.Antidepressant effects of ketamine in depressed patients[J].Biol Psychiatry,2000,47(4):351-354.

[23]Paul R.Comparison of racemic ketamine and S-ketamine intreatmentresistant major depression:Repeat of two case[J].The world journal of biological psychiatry,2009,10(3):241-244.

[24]Parise EM.Repeated ketamine exposure induces an enduring resistant phenotype in adolescent and adult rats[J].Biol Psychiatry,2013,74(10): 750-759.

[25]Murrough JW,Perez AM.Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression:A two-site randomized controlled trial[J].Am J Psychiatry,2013,170(10):1134-1142.

[26]Wang XB,Chen YL,Zhou X,et al.Effects of propofol and ketamine as the combined anesthesia for electroconvulsive therapy in patients with depressive disorder[J].J of ECT,2012,28(2):128-132.

[27]Yang C,Hong T.Ketamine exerts antidepressant effects and reduces IL-1β and IL-6 levels in rat prefrontal cortex and hippocampus[J]. Experimental and therapeutic medical,2013,5(4):1093-1096.

[28] Autry AE,Montoqqia LM.Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatry disorders[J].Pharmacol Rev,2012,64(2):238-258.

The Progress of Clinical Application of Ketamine

JIANG Min1WANG Xiaobin2
1.Department of Anesthesiology,Chengdu First People's Hospital,Chengdu,Sichuan Province,610000,China;2.Department of Anesthesiology,The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou,Sichuan Province,610000,China

Ketamine is a NMDA receptor antagonist.Because of its adverse reactionsand and clinic application of other new intravenous anesthetics,its clinical use was gradually reduced,but its new effect and mechanism found in recent years make the interesting for ketamine warm up again.The paper is written to summarize the progress of clinical application of ketamine in recent years for further and better clinical study of ketamine in the future.

Ketamine;Clinical application;Anti-depression;Postoperative cognitive function

R173

A

1674-0742（2014）10（b）－0192-03

2014-07-03）

國家自然科學(xué)基金（81271478）。

江敏（1979-），女，四川眉山人，本科，主治醫(yī)師，研究方向：小劑量氯胺酮抗抑郁。

王曉斌（1967-），男，四川瀘州人，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：MicroRX1As在抑郁癥及氯胺酮抗抑郁中的作用及機(jī)制研究。