丹紅注射液治療椎-基底動(dòng)脈供血不足隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

劉 震 喬 陽(yáng) 郭利平 任 明

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073）

·研究報(bào)告·

丹紅注射液治療椎-基底動(dòng)脈供血不足隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

劉 震 喬 陽(yáng) 郭利平 任 明△

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹紅注射液治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈的療效與安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)2007年1月至2014年12月丹紅注射液治療椎-基底動(dòng)脈供血不足的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)并手工檢索相關(guān)期刊和會(huì)議論文，參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，并用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共8篇共包含870名患者，方法學(xué)質(zhì)量較低；Meta分析結(jié)果表明，在臨床總有效率、臨床痊愈率和臨床顯效率方面丹紅注射液?jiǎn)为?dú)治療椎-基底動(dòng)脈供血不足的療效是肯定的，在這8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，沒(méi)有不良反應(yīng)出現(xiàn)。結(jié)論丹紅注射液具有促進(jìn)椎動(dòng)脈血流速度改善、治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈的作用，且安全性較高。然而因納入研究質(zhì)量低且樣本量小，在不同程度上影響了上述結(jié)論的可靠性，故上述結(jié)論尚需進(jìn)行設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

椎-基底動(dòng)脈供血不足 丹紅注射液 復(fù)方丹參注射液 Meta分析 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

椎-基底動(dòng)脈供血不足（VBI）又稱后循環(huán)缺血，主要是因椎基底動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化、血黏度增高等導(dǎo)致大動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致血管腔病變、血流動(dòng)力學(xué)改變，因而引起腦干、小腦等腦組織缺血，出現(xiàn)以眩暈為主的主要臨床癥狀。VBI的臨床癥狀包括眩暈、嘔吐、一側(cè)共濟(jì)失調(diào)、言語(yǔ)艱澀、視野缺損等［1］。

VBI病發(fā)以老年人居多，椎-基底動(dòng)脈及分支大部分發(fā)生硬化，血黏度增高，血流速變緩，血栓逐漸形成，造成大腦缺血。隨著社會(huì)的快速發(fā)展、生活壓力增大，VBI發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。本研究旨在評(píng)價(jià)丹紅注射液治療VBI的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選取 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)組以丹紅注射液治療，對(duì)照組以復(fù)方丹參注射液治療；文獻(xiàn)出版年限為2007年1月至2014年12月；試驗(yàn)要有明確的結(jié)局指標(biāo)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT試驗(yàn)；無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)或結(jié)局指標(biāo)；剔除數(shù)據(jù)錯(cuò)誤及不完整的文獻(xiàn)、聯(lián)合用藥治療對(duì)比不明顯的文獻(xiàn)、無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。3）患者類型：VBI發(fā)病期、性別不限，年齡35歲以上；研究對(duì)象診斷符合公認(rèn)的權(quán)威的VBI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；所選患者均經(jīng)TCD證實(shí)存在椎基底動(dòng)脈供血不足；排除過(guò)敏者不配合治療者及資料不全者。4）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用丹紅注射液，對(duì)照組采用復(fù)方丹參注射液，試驗(yàn)組與對(duì)照組均為靜脈點(diǎn)滴，每日1次，治療7 d以上，劑量不限。5）結(jié)局指標(biāo)：預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)明確，治療結(jié)束或隨訪期末VBI療效以痊愈（眩暈及伴隨癥狀消失，在觀察期內(nèi)無(wú)眩暈發(fā)作）、顯效（眩暈癥狀明顯減輕，但不伴有自身及視物旋轉(zhuǎn)感）、有效（眩暈減輕，伴隨輕微視物旋轉(zhuǎn)感）、無(wú)效（癥狀無(wú)緩解或者加重）表示；不良反應(yīng)發(fā)生，過(guò)敏和不明原因的器官功能異常（如肝臟、腎臟、胃腸、血液、心臟、呼吸系統(tǒng)等）等，不良反應(yīng)評(píng)估至少包括上述一種不良事件的發(fā)生狀況。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CNKI（2007年1月至2014年12月）、中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)（2007年1月至2014年12月）、中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) （2007年1月至2014年12月）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，2007年 1月至 2014年 12月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（2007年1月至2014年12月）；手工檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄。

1.3 數(shù)據(jù)收集 剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題和摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)收集和分析由2位研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如有分歧，聽(tīng)取第3位研究者意見(jiàn)解決。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)，對(duì)RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性等）推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具包括6個(gè)方面，即隨機(jī)分配方法、分配隱藏、患者和結(jié)果評(píng)估盲法、完整地結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)、其他偏倚［3］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量結(jié)果采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，連續(xù)性變量用WMD來(lái)表示。分類變量和連續(xù)性變量區(qū)間都用95%CI可信區(qū)間表示。各試驗(yàn)間異質(zhì)性用χ2統(tǒng)計(jì)來(lái)評(píng)估，當(dāng)統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（P＞0.1或者I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型分析。如果統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（P＜0.1或者I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。選擇臨床總有效率、臨床痊愈率和臨床顯效率作為主要分類變量進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索 見(jiàn)表1。與納入研究特征排除54個(gè)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、信息不全或錯(cuò)誤的研究，最終納入8個(gè)RCT共870例患者。所有納入的RCT均在中國(guó)進(jìn)行，均對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線情況（包括年齡、性別和病情嚴(yán)重程度）進(jìn)行了比較，患者入院時(shí)均有不同情況的VBI癥狀，療程在7 d以上。采用的基礎(chǔ)治療降壓、降脂以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物及對(duì)癥支持治療的常規(guī)用藥。

表1 納入研究的基本特征

2.2 療效及安全性分析 1）治療VBI有效率。見(jiàn)圖1。有8個(gè)RCT報(bào)道了治療VBI發(fā)作的臨床總有效率，各試驗(yàn)問(wèn)異質(zhì)性較?。≒=0.98，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模進(jìn)行Meta分析。結(jié)果示，丹紅注射液組治療VBI有效率較高［RR=1.21，95%CI（1.15-1.28）；Z=7.45，P＜0.00001］。2）有8個(gè)RCT報(bào)道了治療VBI發(fā)作的臨床痊愈率。見(jiàn)圖2。各試驗(yàn)問(wèn)異質(zhì)性較小 （P=0.96，I2= 0%），故采用固定效應(yīng)模進(jìn)行Meta分析。結(jié)果示，丹紅注射液組治療VBI有效率較高 ［RR=1.48，95%CI（1.26-1.73）；Z=4.74，P＜0.00001］。3）有7個(gè)RCT報(bào)道了治療VBI發(fā)作的臨床顯效率。見(jiàn)圖3。各試驗(yàn)問(wèn)異質(zhì)性較?。≒=0.69，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模進(jìn)行Meta分析。結(jié)果示，丹紅注射液組治療VBI有效率較高［RR=1.36，95%CI（1.08-1.72）；Z=2.57，P=0.01］。4）不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。所有納入研究在治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，故無(wú)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。5）死亡與生存質(zhì)量評(píng)價(jià)。所有納入研究在治療期間均未出現(xiàn)死亡，故無(wú)生存質(zhì)量評(píng)價(jià)。6）風(fēng)險(xiǎn)偏倚。見(jiàn)圖4。所有被納入的8篇試驗(yàn)均報(bào)道了“隨機(jī)分配”，但都未描述隨機(jī)分配方法，并且所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，可能導(dǎo)致選擇偏倚。只有1篇試驗(yàn)采用了盲法，其他均未提到，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚，并且都未提及分配隱藏。在所有試驗(yàn)中的結(jié)果評(píng)估和選擇性報(bào)告均未描述，可能導(dǎo)致測(cè)量偏倚和報(bào)告偏倚。凡是提及隨機(jī)、盲法、分配隱藏、完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，本研究都設(shè)為低風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)。

3 討 論

丹紅注射液是根據(jù)中醫(yī)藥驗(yàn)方經(jīng)過(guò)現(xiàn)代科技提取加工而成，于2005年由步長(zhǎng)制藥公司研制成功，目前使用范圍僅限于我國(guó)境內(nèi)［12］。筆者通過(guò)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，所有研究均針對(duì)我國(guó)人群，納入的8篇文獻(xiàn)也均為國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)丹紅注射液治療VBI。我國(guó)從2007年開始相關(guān)報(bào)道逐漸增多，故檢索起始年限定為2007年1月。復(fù)方丹參注射液是我國(guó)治療VBI應(yīng)用比較成熟的藥物，因此選擇其作為對(duì)照進(jìn)行檢索。

圖1 丹紅注射液治療VBI臨床總有效率的Meta分析

圖2 丹紅注射液治療VBI臨床痊愈率的Meta分析

圖3 丹紅注射液治療VBI臨床顯效率的Meta分析

圖4 Risk of bias graph

本研究采用Meta分析方法對(duì)丹紅注射液和復(fù)方丹參注射液治療VBI臨床總有效率、臨床痊愈率和臨床顯效率進(jìn)行了逐一分析。結(jié)果示與復(fù)方丹參注射液相比，丹紅注射液在改善VBI癥狀方面的療效是肯定的。本研究評(píng)價(jià)納入研究均未針對(duì)是否采用分配隱藏進(jìn)行描述，僅有1篇文獻(xiàn)提到使用盲法，但未加以說(shuō)明，文獻(xiàn)均未說(shuō)明使用何種隨機(jī)方法，反映出目前國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)水平和醫(yī)護(hù)人員對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法學(xué)應(yīng)用的意識(shí)和能力尚處于較低水平，亟待提高。此外，因?qū)﹄S訪重視不夠，導(dǎo)致隨訪數(shù)據(jù)不盡全面，無(wú)可靠的依賴率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，故丹紅注射液在降低VBI遠(yuǎn)期殘疾率方面的效果尚需進(jìn)一步開展大樣本多中心的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

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Systematic Review of Danhong Injection on Vertebra Basilar Insufficiency

LIU Zhen，QIAO Yang，GUO Liping，et al.Tianjin University of TCM，Tianjin 300073，China

Objective:To systematically assess the efficacy and safety of Danhong injection for the patients with VBI（Vertebra Basilar Insufficiency）compared with the compound salvia injection of the control group.Methods: Databases were electronically searched from CNKI，VIP，and Wanfang Data（January，2007 to December，2014），and reference lists of all papers identified according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions and evaluated by two assessors.Revman5.3 were used to undertake Mata-analysis.Results:Eight trials involving 870 patients were included.Meta-analysis showed that：Danhong injection was to be confirmed that it had a significant curative effect for VBI.No adverse reactions were reported in the 8 RCTs.Concluion:Danhong injection can effectively enhance the vertebral artery blood flow velocity，and appeared more curative and safer. Further high quality RCTs are required to provide reliable evidence on the treatment of the patients with VBI.

Danhong Injection；Compound salvia injection；VBI；Metaanalysis；Systematic review

R743

A

1004-745X（2015）08-1317-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.08.001

2015-1-24）

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃 （973計(jì)劃）課題（2012CB518401）；教育部 “創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”（No. IRT1276）；天津市高等學(xué)校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)培養(yǎng)計(jì)劃；天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地）

△通信作者（電子郵箱：renming2008＠126.com）