多潘立酮致心臟不良反應(yīng)回顧性分析

張　慶，陳世耀（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)科，上海 200032）

多潘立酮致心臟不良反應(yīng)回顧性分析

張慶，陳世耀（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)科，上海 200032）

目的：提高對(duì)多潘立酮導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索有關(guān)多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)患者的性別、年齡、原患疾病、藥物使用情況及心臟不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)等數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共收集14例多潘立酮導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道，其中心律失常8例，心臟驟停2例，心絞痛1例，QT間期延長(zhǎng)1例，QT間期延長(zhǎng)并室性心動(dòng)過(guò)速2例。結(jié)論：多潘立酮致心臟的不良反應(yīng)有室性早搏（室早）、室性心動(dòng)過(guò)速（室速）、心室顫動(dòng)（室顫）、心臟驟停、QT間期延長(zhǎng)，及時(shí)停藥并對(duì)癥處理后多可好轉(zhuǎn)。應(yīng)用多潘立酮時(shí)應(yīng)注意其不良反應(yīng)，確保安全用藥。

多潘立酮；心律失常；心臟驟停；心源性猝死；藥品不良反應(yīng)

多潘立酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于一種合成的苯并咪唑類衍生物。該藥是強(qiáng)效外周性多巴胺受體拮抗劑，可不透過(guò)血腦屏障而直接阻斷胃腸道的D2受體，從而達(dá)到發(fā)揮胃動(dòng)力效應(yīng)的用藥目的。該藥具有抗嘔吐作用，其藥物作用部位主要為血腦屏障之外的第四腦室底部的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)。多潘立酮與胃腸道的DA2受體有較強(qiáng)的親和力，占據(jù)該受體后可阻斷多巴胺胃腸道平滑肌的抑制作用，從而增強(qiáng)胃動(dòng)力，促進(jìn)胃排空[1]。在我國(guó)，多潘立酮（嗎丁啉）主要用于慢性胃炎、萎縮性胃炎、胃排空延緩引起的惡心、嘔吐、腹痛、腹脹及消化不良，尤其適用于功能性、器質(zhì)性、飲食性及藥物引起的惡心、嘔吐[2]。近年，多潘立酮所致的心臟不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道，本文對(duì)多潘立酮導(dǎo)致的心臟不良反應(yīng)的個(gè)案進(jìn)行回顧性分析，旨在提高臨床對(duì)此不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)以促進(jìn)合理用藥。

1　資料與方法

以多潘立酮、心律失常、心臟驟停（心源性猝死）、不良反應(yīng)等為，檢索中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集1990 – 2014年的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道；以domperidone、cardiac arrhythmias、cardiac arrest（sudden cardiac death）、adverse drug reactions為[3-13]。

檢索PubMed、Web of Science、Medline，收集1982 – 2014年相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，剔除綜述、重復(fù)病例報(bào)告以及患者年齡、性別、用藥情況等資料不全的文獻(xiàn)，共獲得國(guó)內(nèi)外病例報(bào)道14例

2　結(jié)果

2.1一般資料

14例由多潘立酮導(dǎo)致的心臟不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道中，男性8例，女性6例，年齡4個(gè)月～ 69歲，平均年齡（45.45±16.85）歲，年齡中位數(shù)50.50歲?；颊吣挲g分布詳見(jiàn)表1。

表1　14例多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的年齡分布及構(gòu)成比Tab 1　Age distribution and constituent ratio of 14 domperidone-induced cardiac adverse drug reactions

2.2原患疾病

14例個(gè)案報(bào)道中應(yīng)用多潘立酮的原因分別是6例化療患者止吐用藥；5例反酸、噯氣、消化不良；1例胃食管反流；1例慢性胃炎；1例未提及。

2.3不良反應(yīng)類型

多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的類型見(jiàn)表2。

表2　多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的類型Tab 2　Types of domperidone-induced cardiac adverse drug reactions

2.4不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間最早為3 min，最晚為28 d，其中10例患者于當(dāng)天出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，2例于次日出現(xiàn)，1例于28 d出現(xiàn)，1例不詳。

2.5多潘立酮用法用量及療程

14例不良反應(yīng)中，6例靜脈給藥，8例口服給藥。靜脈給藥的病例中1例給藥劑量為200 mg，st；1例為60 mg，st；2例為50 mg，st；2例為20 mg，st；口服給藥的病例中1例給藥劑量為10 mg，st；3例為10 mg，bid，用藥1 d；1例為10 mg，tid，用藥1 d；1例為20 mg，st；1例為180 mg，qd，用藥時(shí)間不詳；1例為1.8 g·kg-1（總量不詳），qd，連用28 d。

2.6治療方法及轉(zhuǎn)歸

14例病例在出現(xiàn)不良反應(yīng)后即刻停藥，并做相應(yīng)的對(duì)癥處理：1例室顫病例予利多卡因靜注后仍死亡；1例室性早搏病例予100 mg利多卡因靜注后好轉(zhuǎn)；1例室性早搏病例予利多卡因300 mg靜注后好轉(zhuǎn)；1例室速病例予胺碘酮150 mg靜注后好轉(zhuǎn)；1例心絞痛病例予硝酸甘油10 mg靜滴后好轉(zhuǎn)；6例停藥后自行好轉(zhuǎn)；余3例亦好轉(zhuǎn)（具體治療方式不詳）。

3　討論

3.1多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的作用機(jī)制

有研究[14-16]表明多潘立酮可逆性地阻斷心室肌細(xì)胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流（IKr），使心肌復(fù)極時(shí)間及動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)，而IKr的過(guò)度抑制可能引起心律失常，甚至猝死。

3.2多潘立酮致心臟不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[17]

（1）給藥途徑：靜脈用藥更易導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)[18]，故注射劑型已于1985年撤市。（2）遺傳易感性：目前已知的家族性長(zhǎng)QT綜合征的相關(guān)基因[19]有KvLQT1（位點(diǎn)11p15.5）、SCN5A（位點(diǎn)3p21-p23）、KCNE1(位點(diǎn)21q22.1-p22)、MiRP1(位點(diǎn)21q11.1)、HERG(位點(diǎn)7q35-q36)。有長(zhǎng)QT綜合征家族史的患者，可能存在上述相關(guān)基因的缺陷，用藥后可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，進(jìn)而誘發(fā)心律失常。（3）器質(zhì)性心臟病。（4）電解質(zhì)紊亂：低鉀、低鎂、低鈣血癥，以低鉀血癥最多見(jiàn)[3]。（5）聯(lián)用顯著抑制CYP3A4酶的藥物[20-22]：多潘立酮主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，與顯著抑制CYP3A4酶的藥物（如唑類抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑等）合用，會(huì)導(dǎo)致多潘立酮的血藥濃度升高。（6）聯(lián)用其他延長(zhǎng)QT間期的藥物，可能增加誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3臨床用藥的國(guó)內(nèi)外差異

在我國(guó)多潘立酮為非處方藥，主要用于治療惡心、嘔吐、腹痛、腹脹及消化不良，成人口服用藥10 ～20 mg，tid，兒童宜用混懸液0.3 mg·kg-1，tid。該藥不良反應(yīng)有：輕度腹部痙攣、口干、皮疹、頭痛、腹瀉、神經(jīng)過(guò)敏、倦怠、嗜睡、頭暈等。有時(shí)導(dǎo)致血清泌乳素水平升高、溢乳、男子乳房女性化等，但停藥后好轉(zhuǎn)[2]。由于多潘立酮不良反應(yīng)少且多在停藥后好轉(zhuǎn)，患者耐受性好，故通常認(rèn)為其用藥安全性高，因而在臨床應(yīng)用廣泛。然而，國(guó)內(nèi)外的兩項(xiàng)病例對(duì)照研究[17，23]表明口服多潘立酮與心源性猝死及嚴(yán)重室性心律失常的危險(xiǎn)性升高有關(guān)，故國(guó)外對(duì)多潘立酮的臨床應(yīng)用更為謹(jǐn)慎。2012年3月2日加拿大衛(wèi)生部[24]指出多潘立酮有導(dǎo)致心源性猝死及突發(fā)室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，特別是年齡超過(guò)60歲，每天用藥超過(guò)30 mg的患者。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）及有關(guān)學(xué)者[25-26]認(rèn)為多潘立酮對(duì)于改善胃腸道癥狀的療效有限而心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)很高，或其已不再適合臨床使用。同樣出于對(duì)多潘立酮安全性的擔(dān)憂，英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）[27]亦呼吁將其撤市。2014年3月7日，歐洲藥品管理局下屬的藥物安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（ EMA's Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）[28]在評(píng)估現(xiàn)有的多潘立酮療效和安全性數(shù)據(jù)后認(rèn)為，其明顯增加可能危及生命的心臟風(fēng)險(xiǎn)，故推薦在歐盟范圍內(nèi)該藥僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，同時(shí)限制其給藥劑量，推薦成人和體質(zhì)量≥35 kg的青少年口服多潘立酮的劑量應(yīng)減少至10 mg，tid；對(duì)于體質(zhì)量＜ 35 kg的兒童和少年，口服劑量應(yīng)為0.25 mg·kg-1，每日不超過(guò)3次。用藥時(shí)間不應(yīng)超過(guò)1周。

盡管我國(guó)的食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）尚未對(duì)EMA最近有關(guān)多潘立酮的風(fēng)險(xiǎn)警告作出回應(yīng)，亦未修改多潘立酮的適應(yīng)證及用法用量，但參考國(guó)外的相關(guān)資料，在臨床應(yīng)用中還是應(yīng)重視多潘立酮可能導(dǎo)致的心臟不良反應(yīng)，嚴(yán)格掌握藥品間的配伍禁忌，避免與抑制CYP3A4酶的藥物及其他可致長(zhǎng)QT間期的物質(zhì)合用；選擇合適的使用人群,避免用于電解質(zhì)紊亂、先天性長(zhǎng)QT綜合征患者[29]。對(duì)于一些合并心血管疾病的高危人群建議在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥或者更換其它安全性更高的藥物。

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Retrospective analysis of cardiac adverse reactions induced by domperidone

ZHANG Qing, CHEN Shi-yao(Department of Internal Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Objective:To deepen understanding of cardiac related adverse drug reactions (ADRs) induced by domperidone and provide references for rational use of drugs.Methods:Literature about domperidone-induced cardiac ADRs were collected from several databases and analyzed statistically in respect of patients' gender, age, primary disease, drug use and clinical manifestations of cardiac ADRs.Results:A total of 14 cases of domperidone-induced cardiac ADRs were collected, including 8 cases of cardiac arrhythmias, 2 cases of sudden cardiac arrest, 1 case of angina pectoris, 1 case of QT interval prolongation, 2 cases of QT interval prolongation and ventricular tachycardia.Conclusion:Domperidone-induced adverse reactions such as premature ventricular beats, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, sudden cardiac arrest, QT interval prolongation, which can be improved due to withdrawal or symptomatic treatment. Cardiac related ADRs of domperidone should be paid attention to in clinical use, in order to ensure the safety of medication.

Domperidone; Cardiac arrhythmias; Cardiac arrest; Sudden cardiac death; Adverse drug reaction

R975

A

1672 – 8157(2015)02 – 0098 – 04

陳世耀，男，主任醫(yī)師，教授，主要從事胃腸病肝病的診療及內(nèi)鏡下治療。E-mail：chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

張慶，女，醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病的研究。E-mail：zhang.qing@zs-hospital.sh.cn

（2014-11-03

2015-01-14）