棕櫚酸帕利哌酮注射液治療急性期精神分裂癥36例

許秋霞，孫菊水，王世鍇，靳西龍，郭衛(wèi)剛，戴熊凱

(浙江省湖州市第三人民醫(yī)院精神科，湖州 313000)

棕櫚酸帕利哌酮注射液治療急性期精神分裂癥36例

許秋霞，孫菊水，王世鍇，靳西龍，郭衛(wèi)剛，戴熊凱

(浙江省湖州市第三人民醫(yī)院精神科，湖州 313000)

目的 觀察棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效針劑在急性期精神分裂癥治療中的療效及安全性。方法 將72例急性期精神分裂癥患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各36例。治療組給予棕櫚酸帕利哌酮注射液，對(duì)照組給予利培酮，觀察時(shí)間13周。于治療前，治療第1， 2，5，9，13周末分別評(píng)定陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)，于治療前，治療第5，9，13周末分別評(píng)定個(gè)人和社會(huì)功能量表(PSP)。以治療時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評(píng)定藥物不良反應(yīng)，并檢測(cè)各觀察點(diǎn)血常規(guī)、生化、性激素、心電圖的變化，以藥物滿(mǎn)意度問(wèn)卷(MSQ)評(píng)定患者主觀滿(mǎn)意度。 結(jié)果 治療組有效率69.44%，與對(duì)照組63.89%比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組起效更快，治療第1周末時(shí)PANSS總分即明顯下降(P<0.05)。兩組患者治療后PSP評(píng)分均較治療前明顯改善(P<0.01)，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低(P<0.05)，且藥物治療滿(mǎn)意度更好(P<0.05)。 結(jié)論 棕櫚酸帕利哌酮治療急性期精神癥療效較好，起效較快，社會(huì)功能改善明顯，且使用方便，患者滿(mǎn)意度高。

帕利哌酮，棕櫚酸；精神分裂癥，急性期；注射劑，長(zhǎng)效

精神分裂癥是一組反復(fù)發(fā)作的常見(jiàn)慢性精神疾病，患者常有嚴(yán)重的精神癥狀、認(rèn)知功能損害及自制力缺損，其社會(huì)功能損害較明顯，致殘率較高。目前臨床上絕大部分患者使用口服抗精神病藥物來(lái)治療，但因服藥不方便、易漏服及暴露隱私等原因，精神分裂癥患者服藥依從性差，甚至在服藥的最初幾周已有35%患者服藥不依從[1]，這勢(shì)必導(dǎo)致患者的照料困難及治療效果欠佳。長(zhǎng)效抗精神病針劑的出現(xiàn)對(duì)于服藥依從性差的患者無(wú)疑是一個(gè)良好的選擇。棕櫚酸帕利哌酮(paliperidone palmitate，PP)長(zhǎng)效注射劑是最新的第2代長(zhǎng)效針劑，也是首個(gè)每個(gè)月注射1次的非典型抗精神病針劑，于2011年12月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)批準(zhǔn)用于急性期和維持期精神分裂癥的治療。棕櫚酸帕利哌酮注入人體后在注射部位聚集成團(tuán)，緩慢進(jìn)入人體循環(huán)，然后快速水解為帕利哌酮[2]。帕利哌酮為利培酮在體內(nèi)代謝的活性產(chǎn)物，其藥理學(xué)特點(diǎn)與利培酮相似，通過(guò)阻斷5-羥色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2(D2)受體發(fā)揮抗精神病作用[3]。國(guó)外多中心、大樣本研究[4-5]表明棕櫚酸帕利哌酮治療急性期精神分裂癥療效確切，不亞于利培酮微球長(zhǎng)效針劑治療，可作為精神分裂癥急性期治療的理想藥物，國(guó)內(nèi)近年來(lái)也有研究報(bào)道[6]。因該藥進(jìn)入臨床時(shí)間較短、費(fèi)用較高等原因，目前該藥在國(guó)內(nèi)應(yīng)用不多，臨床使用體會(huì)較少，但對(duì)于經(jīng)濟(jì)能承受、對(duì)治療有較高要求的患者來(lái)說(shuō)不失為一個(gè)較好的選擇。2012年7月—2013年9月，筆者采用13周時(shí)間驗(yàn)證棕櫚酸帕利哌酮針對(duì)于急性期精神分裂癥患者的療效，本研究采用國(guó)外文獻(xiàn)較多采用的首劑復(fù)合給藥，以利培酮片為對(duì)照進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年7月—2013年9月曾在我院精神科住院治療的急性期精神分裂癥患者。入組前最長(zhǎng)篩選期7 d，用于洗脫禁止使用的抗精神病藥物和進(jìn)行口服耐藥性測(cè)試，既往無(wú)明確利培酮或帕利哌酮使用記錄的患者，給予帕利哌酮緩釋片6 mg，4 d。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)足以下所有標(biāo)準(zhǔn)的受試者方能被納入本研究，①符合世界衛(wèi)生組織(WHO)《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》第10次修訂本(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者；②篩選時(shí)患者處于急性期，陽(yáng)性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)[7]總分≥60且≤120[4]；③年齡18～60歲，體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥17.0 kg·(m2)-1且<40.0 kg·(m2)-1[4]住院患者，受試者在研究開(kāi)始的前14 d必須住院治療；④患者和法定監(jiān)護(hù)人能夠閱讀、理解和簽署知情同意書(shū)(雙簽)。排除標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)足下列任一條件者，將不能參加本研究，①合并各種嚴(yán)重軀體疾?。虎诤Y查前3個(gè)月內(nèi)，使用氯氮平系統(tǒng)治療，或注射用利培酮微球；③篩查前6周內(nèi)，使用電休克治療；④曾經(jīng)或目前存在遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的患者；⑤曾有抗精神病藥物惡性綜合征病史的患者；⑥懷孕或者哺乳的女性患者；⑦受試者正在使用精神活性物質(zhì)或已知有物質(zhì)依賴(lài)史(在過(guò)去的6個(gè)月內(nèi))；⑧存在暴力傷人或者自傷自殺傾向的患者；⑨已知對(duì)利培酮或帕利哌酮緩釋片存在超敏反應(yīng)。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①撤銷(xiāo)知情同意；②不能耐受藥物不良反應(yīng)或出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；③需要使用研究方案中禁止使用的藥物；④妊娠；⑤失訪；⑥研究者集體協(xié)商考慮患者病情認(rèn)為需要退出研究。共有72例符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各36例。治療組男15例，女21例，年齡(33.22±9.48)歲，病程(77.97±49.47)個(gè)月，住院(2.61±1.36)次(含此次)，家族史陽(yáng)性5例(13.89%)；對(duì)照組男、女各18例，年齡(32.14±9.19)歲，病程(72.36±47.12)月，住院(2.53±1.23)次(含此次)，家族史陽(yáng)性4例(11.11%)。兩組一般資料比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 治療組給予棕櫚酸帕利哌酮注射液(商品名：善思達(dá)，西安楊森公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110587)，使用劑量有75 mg，eq(equate，相當(dāng)于帕利哌酮含量)；100 mg，eq；150 mg，eq。第1針和第2針的劑量、注射部位、注射時(shí)間固定，分別是治療第1天150 mg，eq，第8天100 mg，eq，注射部位為三角肌(兩側(cè)更替)，體質(zhì)量≥90 kg，選用3.81 cm(1.5英寸)22G針頭，體質(zhì)量<90 kg選用2.54 cm(1英寸)23G針頭。之后每4周注射一次(±7 d)，如第3針在第36天±7天，可根據(jù)患者病情選擇藥物劑量，注射部位可選三角肌或臀肌，每次注射更換左右側(cè)或肌內(nèi)注射部位，臀肌注射選用3.81 cm(1.5英寸)22G針頭。治療組第3針劑量為(123.61±25.32) mg，eq，第4針劑量(115.97±24.75) mg，eq，第5針劑量(98.61±15.75) mg， eq。對(duì)照組給予利培酮(商品名：維思通，西安楊森公司生產(chǎn)， 規(guī)格：每片1 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010310)，每日口服利培酮片，起始劑量1 mg·d-1，1周內(nèi)加至2～4 mg·d-1，每日分2次服用，以后根據(jù)病情調(diào)整藥物劑量，不超過(guò)6 mg·d-1。對(duì)照組治療前及治療第1，2，5，9，13周末利培酮?jiǎng)┝糠謩e為(3.11±0.75)，(4.01±0.83)，(4.19±0.95)，(4.03±0.81)，(3.92±0.81) mg。治療期間不聯(lián)用其他抗精神病藥物，有睡眠障礙者可短期使用勞拉西泮片?？墒褂帽胶Ｋ髌委熷F體外系癥狀，但不作為預(yù)防性使用。

1.3 療效和安全性評(píng)價(jià) 以研究結(jié)束治療有效率為患者主要療效指標(biāo)，于基線，治療第1， 2， 5， 9， 13周末分別評(píng)定PANSS。PANSS減分率(%)=(基線分-觀察點(diǎn)分)/(基線分-30)×100%，以減分率≥80%為臨床治愈，減分率50%～<80%為顯著進(jìn)步，減分率30%～<50%為進(jìn)步，減分率<30%為無(wú)效。有效率(%)=(痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。以個(gè)人和社會(huì)功能量表(personal and social performance scale，PSP)[8]評(píng)分變化為次要療效指標(biāo)，于基線、治療第5， 9，13周末分別評(píng)定PSP，以評(píng)價(jià)患者社會(huì)功能變化。以治療時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評(píng)定藥物不良反應(yīng)，并檢測(cè)各時(shí)點(diǎn)血常規(guī)、肝腎功能、性激素、心電圖變化，記錄藥物不良事件及合并用藥情況。以上各量表由兩名主治醫(yī)師評(píng)定，一致性檢驗(yàn)Kappa值0.88。

2 結(jié)果

2.2 PANSS比較 結(jié)果見(jiàn)表2。治療組治療第1周末時(shí)PANSS總分及一般精神病理分已較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以后各觀察點(diǎn)PANSS總分及各因子分均較治療前進(jìn)一步下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組則從治療第1周末起PANSS總分及各因子分開(kāi)始下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組間各時(shí)點(diǎn)PANSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示治療組起效較對(duì)照組更快，但至研究結(jié)束兩組總體療效相當(dāng)。

2.3 PSP評(píng)分比較 結(jié)果見(jiàn)表3。表3顯示兩組均從治療第5周末起PSP評(píng)分明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

表1 兩組患者治療后臨床療效比較 n=36

2.4 藥物治療滿(mǎn)意度比較 兩組患者藥物滿(mǎn)意度問(wèn)卷(MSQ)測(cè)評(píng)顯示：治療組測(cè)評(píng)“滿(mǎn)意及以上”的受試者28例(77.8%)，對(duì)照組20例(55.6%)，兩組滿(mǎn)意率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.000，P<0.05)，提示患者對(duì)棕櫚酸帕利哌酮治療主觀滿(mǎn)意度高，接受程度好。

2.5 藥物不良反應(yīng) 治療組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率33.33%(12/36)，較對(duì)照組58.33%(21/36)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.531，P<0.05)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表4。

2.6 脫落 治療組共脫落4例，其中3例分別于治療第5，6周因療效差脫落，1例患者于治療第9周時(shí)出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩脫落。對(duì)照組共脫落3例，其中2例患者于治療第6，7周因療效差脫落，1例患者于治療第3周時(shí)因EPS脫落。兩組脫落率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.158，P>0.05)。

3 討論

本研究中，治療組起效較快，治療第1周末PANSS總分及一般精神病理分較基線下降(P<0.05)。既往研究發(fā)現(xiàn)，7.5 ng·mL-1帕利哌酮血漿濃度能使藥物與大約60%中樞D2受體結(jié)合[9]，而發(fā)揮抗精神病療效需要60%～80%中樞D2受體結(jié)合率[10]。PANDINA等[4]研究顯示，第1天注射棕櫚酸帕利哌酮150 mg，eq，第4天帕利哌酮血漿濃度>7.5 ng·mL-1，即能夠快速和恒定達(dá)到有效治療濃度。本研究中治療組采用間隔1周復(fù)合注射的給藥方法，可以在沒(méi)有口服藥物補(bǔ)充的情況下最快達(dá)到治療濃度及穩(wěn)態(tài)濃度[2]。另外，帕利哌酮與其母藥利培酮受體作用譜及作用強(qiáng)度不完全相同，也導(dǎo)致兩藥臨床治療學(xué)特點(diǎn)不同[11-12]。

值得指出的是，在研究初期，治療組有3例患者分別于治療第5，6周因療效差而脫落，分析該時(shí)期患者病情易產(chǎn)生波動(dòng)，可能與帕利哌酮血漿濃度降低有關(guān)。分析PANDINA等[13]研究發(fā)現(xiàn)，前2針復(fù)合給藥后，第15天時(shí)帕利哌酮血漿濃度達(dá)最高點(diǎn)，但之后下降較快，至36 d時(shí)濃度明顯降低。故之后的研究中我們常提前7 d注射，并提高第3針劑量，較多選用150，100 mg，eq，之后發(fā)現(xiàn)患者病情波動(dòng)情況減少，能繼續(xù)完成研究。

表2 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分比較 n=36

與本組治療前比較，*1P<0.01

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較 n=36，例

至研究結(jié)束，兩組治療有效率相似，顯示總體療效相當(dāng)，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[6]一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸帕利哌酮治療能使患者PSP評(píng)分明顯改善，于治療第5周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。PSP是一種快速評(píng)估精神分裂癥患者個(gè)人和社會(huì)功能的有效可靠工具[12]，其分?jǐn)?shù)的提高顯示患者社會(huì)功能的恢復(fù)。由于社會(huì)心理功能缺陷是精神分裂癥的一項(xiàng)核心特征，精神分裂癥患者的長(zhǎng)期有效治療除減少精神病理癥狀外必須考慮社會(huì)心理的成功重新整合[13]。棕櫚酸帕利哌酮治療帶來(lái)的PSP評(píng)分顯著改善可成為抗精神病治療選擇時(shí)的重要臨床考慮因素[12，14]。

治療組總體藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組輕(P<0.05)，兩組藥物錐體外系反應(yīng)相當(dāng)(P>0.05)。另外，治療組中有1例患者于治療第61天時(shí)發(fā)生顯著心動(dòng)過(guò)緩(心率40次·min-1)，回顧資料發(fā)現(xiàn)患者在篩選期時(shí)有心電圖QT間期輕度延長(zhǎng)(452 ms)的問(wèn)題，于治療61 d時(shí)發(fā)現(xiàn)患者心率減慢，考慮與棕櫚酸帕利哌酮治療可能相關(guān)，故退出研究并聯(lián)用氯氮平治療，之后患者心率恢復(fù)正常。故認(rèn)為QT間期延長(zhǎng)患者可能對(duì)棕櫚酸帕利哌酮耐受性差，警示臨床醫(yī)生遇到該類(lèi)患者應(yīng)慎用此藥。另外本研究MSQ評(píng)分顯示治療組較對(duì)照組高(P<0.05)，表示患者主觀滿(mǎn)意度高，對(duì)藥物接受程度好，考慮可能與棕櫚酸帕利哌酮減少每日服藥病恥感、迅速控制臨床癥狀、不良反應(yīng)較輕、使用方便等有關(guān)。

綜上所述，經(jīng)13周研究發(fā)現(xiàn)棕櫚酸帕利哌酮能有效改善急性期精神分裂癥患者的精神癥狀及社會(huì)功能，藥物不良反應(yīng)輕。其每個(gè)月一次給藥方法使用方便，患者滿(mǎn)意度高，尤其對(duì)急性期口服藥物不依從的患者提供另一條有效治療途徑。本研究不足的是，樣本量小，脫落率稍高，脫落數(shù)據(jù)采用LOCF補(bǔ)充，可能發(fā)生一定的分析偏倚。另外本研究觀察時(shí)間短，未采用雙盲對(duì)照研究，故對(duì)相關(guān)結(jié)論需審慎看待，尚有待改進(jìn)方法進(jìn)一步觀察驗(yàn)證。

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2014-05-12

2014-10-28

許秋霞(1982-)，女，浙江湖州人，主治醫(yī)師，學(xué)士，從事精神科臨床工作。電話(huà)：(0)18267296226，E-mail：xqx518@sina.com。

孫菊水(1965-)，女，浙江余姚人，主任醫(yī)師，從事重癥精神疾病的診治和研究工作。電話(huà)：0572-2290553，E-mail：fhp9010@163.com。

R971.4；R749.3

B

1004-0781(2015)10-1304-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.011