Ph+急性淋巴細胞白血病與慢性粒細胞白血病急淋變的臨床特征分析

莊賢栩+裴仁治+陸瀅+張丕勝+劉旭輝+馬俊霞+吳靜怡

[摘要] 目的 比較Ph+急性淋巴細胞白血病（ALL）與慢性粒細胞白血?。–ML）急淋變的臨床特征。 方法 回顧性分析Ph+ALL患者24例和CML急淋變患者 28例的臨床資料，比較兩組患者的臨床資料、細胞免疫表型分析結(jié)果以及臨床療效。 結(jié)果 CML急淋變組肝腫大和脾臟腫大比例顯著高于Ph+ ALL組（P<0.05或P<0.01）。CML急淋變組WBC>10×109/L比例顯著高于Ph+ ALL組（P<0.05）。治療前兩組融合基因拷貝數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。16例Ph+ALL患者治療后達到緩解，Bcr/abl融合基因拷貝數(shù)平均（0.4±0.1），10例CML急淋變患者達到血液緩解，Bcr/abl融合基因拷貝數(shù)平均（50.1±15.4），兩組比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01）。Ph+ALL組CR發(fā)生率顯著高于CML急淋變組（P<0.05），平均生存率顯著長于CML急淋變組（P<0.01）。 結(jié)論 Ph+ALL與CML急淋變具有不同的臨床特征和不同的遺傳性特征。Ph+ALL誘導完全緩解后，Ph染色體呈陰性，而CML急淋變誘導緩解后Ph染色體仍然存在。Ph+ ALL完全緩解率高于CML急淋變患者，平均生存時間長于CML急淋變患者。

[關鍵詞] Ph+急性淋巴細胞白血病；慢性粒細胞白血病急淋變；細胞免疫表型分析

[中圖分類號] R733.71 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）34-0035-04

急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是起源于白血病干細胞的一種疾病，兒童ALL治療效果好，預后相對較好。慢性粒細胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）根據(jù)疾病發(fā)展過程分為慢性期、加速期及急變期，急變期是其終末階段。Ph染色體是CML的標志性染色體，也存在某些ALL中以及少數(shù)急性髓系白血病、真性紅細胞增多癥、骨髓增生異常綜合征中，是ALL常見的不良預后因素，Ph+ ALL占成人ALL的20%～40%，具有耐藥率高、易復發(fā)和預后差等特點[1-4]。20%～30%的CML急變?yōu)榧绷茏?，而CML急淋變與Ph+ALL比較，具有不同的臨床特點。本研究回顧性分析PH+ALL 患者24例和CML急淋變患者 28例的臨床資料，探討其臨床特征、預后等情況。現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

病例來源為2008～2012年在我院治療的Ph+ ALL患者24例和CML急淋變患者28例，隨訪時間超過12個月。Ph+ ALL組男14例，女10例，平均年齡（45.1±12.4）歲；CML急淋變組男16例，女12例，平均年齡（42.5±14.7）歲。

1.2 研究方法

回顧性分析患者臨床資料以及免疫表型和隨訪結(jié)果，比較兩組患者臨床特征、免疫表型特征以及隨訪結(jié)果。（1）免疫表型分析方法：骨髓標本2～4 mL，肝素抗凝，淋巴液梯度離心單個核細胞，活細胞免疫熒光法標記，淋系單抗包括T系和B系，髓系單抗，干/祖細胞抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR），CD34等。胞漿抗原、CD34≥10%，其他表型≥20%為陽性。（2）bcr/abl融合基因檢測：骨髓標本肝素抗凝，提取骨髓液單個細胞，采用酸性異硫氰酸胍-酚-氯仿提取總DNA，QT-PCR法獲得bcr/abl融合基因轉(zhuǎn)錄本。（3）形態(tài)學分型：骨髓標本涂片，瑞吉染色以及組織化學染色，包括過氧化物酶染色、堿性磷酸酶染色、特異性酯酶染色、非特異性酯酶染色、糖原染色，進行形態(tài)學分型。

1.3 治療方案

1.3.1誘導方案 均給予標準VDCLP方案，第1、8、15、21天，長春新堿（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20043326）1.5 mg/m2；第1、2、3、15、16、17天柔紅霉素（阿特維斯（佛山）制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20100552）40 mg/m2；第1、15天環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32020856）800 mg/m2；第15～24天左旋門冬酰胺酶（協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社，H20030570）1萬U/d；第1～28天潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021520）40 mg/m2。

1.3.2 鞏固治療 患者完全緩解后，序貫給予COAP、CHOP、EA、MAE方案治療。O為長春新堿，M為米托蒽醌（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H32020 964），A為阿糖胞苷（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20054695），E為依托泊苷（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H10940003）。第1天長春新堿1.5 mg/m2；第1～3天柔紅霉素40 mg/m2；第1天環(huán)磷酰胺800 mg/m2；第1～7天阿糖胞苷150 mg/m2，第1～7天潑尼松40 mg/m2，第1～3天米托蒽醌12 mg/m2；第1～7天依托泊苷75 mg/m2。經(jīng)濟條件允許的患者家用伊馬替尼（Novartis Pharma Schweiz AG，進口藥品注冊證號：H20100238）400 mg/d。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計學軟件，計數(shù)資料除了表3中“伴T細胞系抗原表達”項采用Fisher精確概率法檢驗外其他均采用χ2檢驗。計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組患者性別比和平均年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；CML急淋變組肝臟腫大比例和脾臟腫大比例顯著高于Ph+ ALL組（P<0.05或<0.01）。見表1。24例Ph+ ALL 患者中22例患者為典型Ph染色體異常，28例CML急淋變患者26例患者為典型Ph染色體異常（圖1）。

2.2 實驗室結(jié)果比較

兩組PLT<50×109/L、Hb<60 g/L、肝功能異常比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。CML急淋變組WBC>10×109/L比例顯著高于Ph+ ALL組（P<0.05）。見表2。

2.3兩組免疫表型比較

兩組免疫表型比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。24例Ph+ ALL患者，18例表現(xiàn)為單純B淋巴細胞系抗原HAL-DR，CD10、19、79a；1例患者伴表達T淋巴細胞抗原CD2、3、7；5例患者伴表達髓系抗原CD13、33。28例CML急淋變患者中17例表達單純B淋巴細胞系抗原HAL-DR，CD10、19、34；1例患者伴表達T淋巴細胞抗原CD2、3、7；10例患者伴表達髓系抗原CD13、33。

2.4 Bcr/abl融合基因檢測結(jié)果

治療前，Ph+ALL患者融合基因拷貝數(shù)平均（70.1±18.5），CML急淋變患者平均（73.8±21.7），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（t=0.656，P>0.05）。16例Ph+ ALL患者治療后達到緩解，Bcr/abl融合基因拷貝數(shù)平均（0.4±0.1），10例CML急淋變患者達到血液緩解，Bcr/abl融合基因拷貝數(shù)平均（50.1±15.4），兩組比較差異有高度統(tǒng)計學意義（t=15.788，P<0.01）。

2.5 臨床療效和不良反應

Ph+ ALL組CR發(fā)生率顯著高于CML急淋變組（P<0.05），平均生存率顯著長于CML急淋變組（P<0.01）。Ph+ ALL組21例患者出現(xiàn)不良反應，CML急淋變組24例出現(xiàn)不良反應，主要為惡心嘔吐、腹瀉、便秘、皮疹、脫發(fā)、消化道不良反應、皮疹，經(jīng)對癥處理后緩解。兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

目前依據(jù)ALL不同的生物學特性制定相應的治療方案已取得較好療效，約80%兒童和30%成人能獲得長期無病生存，且有治愈可能。伴Ph染色體，即t（9，22）（q34；q11）的急性淋巴細胞白血?。ˋLL）為極高危組，常伴附加染色體異常，免疫分型診斷以CD10+的前B細胞型為主，部分協(xié)同表達髓系抗原，CD34+患者占一半以上。Ph+ALL發(fā)生率隨年齡增加顯著高，在≤15歲、15～40歲、40～60歲以及≥60歲各年齡階段發(fā)生率為2%～5%、18%、46%和35%[5]。Ph+ALL具有發(fā)病年齡偏高（>10歲），初診時白細胞計數(shù)高，幼稚細胞數(shù)高，血小板計數(shù)較低，F(xiàn)AB-L2型，肝脾大和常有CNS-L等臨床特征[6]。雖然標準誘導緩解化療方案也可以取得完全緩解（CR），但由于疾病早期耐藥，獲得緩解期和生存期較短。中位生存時間為8～16個月，無病生存率不超過10%[7，8]。

CML是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，其特點是產(chǎn)生大量不成熟白細胞，其在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓正常造血；且能通過血液全身擴散，導致患者出現(xiàn)貧血、出血、感染及器官浸潤等[9]。CML的病因仍未明確，約90%～95%患者出現(xiàn)Ph染色體。Ph染色體是CML特異性染色體改變，成人20%～40%ALL和5%兒童ALL也會出現(xiàn)Ph染色體[12，13]。Ph染色體是22q11的bcr基因和9q34的abl基因形成融合基因bcr/abl，編碼原癌蛋白，原癌蛋白激活酪氨酸激酶，在CML的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[14]。因bcr基因的斷裂點存在差異，因此可形成不同的融合基因，典型的CML大部分融合基因在主要斷裂點簇集區(qū)內(nèi)斷裂而融合，編碼胞漿蛋白分子量210kD，即P210融合蛋白，其他較少見的融合基因主要編碼P190融合蛋白等。P210融合蛋白和P190融合蛋白均具有異常高的酪氨酸激酶活性，存在P190融合蛋白的ALL復發(fā)率、惡性程度均較存在P210融合蛋白的ALL患者。Bcr/abl是CML和Ph+ALL的啟動因子，但其在分子水平以及臨床特征等方面存在較大的差異。Ph+ALL拷貝數(shù)目異常以及bcr/abl下游發(fā)生突變，使Ph+ALL侵略性更強，并使其表現(xiàn)出很多附加的遺傳學變化[15]。在本研究中Ph+AAL組外周血白細胞計數(shù)顯著低于CML急淋變組，肝腫大、脾腫大比例顯著低于CML急淋變組，完全緩解率高于CML急淋變組，平均生存期顯著長于CML急淋變組。兩組免疫表型無顯著差異，主要表達B淋巴系的抗原，可伴隨髓系抗原或者T細胞抗原，表明Ph+ALL預后差、復發(fā)率高，而CML急變期常規(guī)化療效果也很差。CML急淋變的緩解率約50%，急髓變的緩解率低于20%，并且緩解期持續(xù)時間段，很快就會再次進入急變期。

Bcr/abl蛋白可異常持續(xù)激活酪氨酸激酶，后者催化磷酸基團從三磷酸腺苷轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基上，這是正常造血細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒栽煅毎暮诵?。伊馬替尼是2-苯胺基嘧啶衍生物的一個小分子，對bcr/abl酪氨酸激酶具有高選擇性的抑制作用[16]。造血干細胞抑制是治療ALL的有效方法，但是必須待疾病緩解后才能進行。雖然異基因造血干細胞移植療效優(yōu)于常規(guī)化療，但是目前接受異基因造血干細胞移植的患者比例較低，這與缺乏供者、耐藥性疾病、移植前復發(fā)、患者年齡高等因素有關。Ph+ALL患者行伊馬替尼治療后，接受造血干細胞移植的比例會顯著升高，且可獲得長期生存。Ph染色體大多僅在造血細胞的惡性克隆中存在，并隨著惡性造血細胞克隆消失而消失。本研究中Ph+ALL患者經(jīng)治療誘導達完全緩解后，Ph+骨髓細胞消失，而CML急淋變患者誘導緩解達完全緩解后，仍存在Ph染色體陽性的骨髓細胞，提示Ph+ALL經(jīng)化療達完全緩解后，細胞遺傳學、分子生物學異常均能得到糾正，而CML急淋變患者雖然血液學達完全緩解，但是細胞遺傳學并沒有完全緩解，也沒有糾正分子生物學異常。

總之，Ph+ALL與CML急淋變具有不同的臨床特征和不同的遺傳性特征，Ph+ALL誘導完全緩解后，Ph染色體呈陰性，而CML急淋變誘導緩解后Ph染色體仍存在。Ph+ALL完全緩解率高于CML急淋變患者，平均生存時間長于CML急淋變患者。

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（收稿日期：2014-08-19）

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（收稿日期：2014-08-19）

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（收稿日期：2014-08-19）