前列腺素D2（PGD2）及其受體的生物學(xué)功能

任雪平

摘 要 前列腺素D2（Prostaglandin D2，PGD2）是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)含量最豐富的一種前列腺素。研究表明PGD2是最強(qiáng)效的內(nèi)源性睡眠促進(jìn)物質(zhì)，誘導(dǎo)生理性睡眠；哮喘的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程中有PGD2參與；并且前列腺素D2及其受體與哺乳動(dòng)物的生殖密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞 前列腺素D2 受體 生理性睡眠

中圖分類號(hào)：R562 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于動(dòng)物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的、具有多種生理作用的活性物質(zhì)。最早發(fā)現(xiàn)它存在于人的精液中，當(dāng)時(shí)以為這一物質(zhì)是由前列腺釋放的，因而定名為前列腺素?，F(xiàn)已明了精液中的前列腺素主要是來(lái)自精囊腺，全身許多組織細(xì)胞都能產(chǎn)生前列腺素。按其結(jié)構(gòu)的不同，前列腺素可分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型。不同類型的前列腺素具有不同的生物學(xué)功能。本文主要綜述前列腺素D2及其前列腺素D2受體的結(jié)構(gòu)和生理功能。前列腺素D2（Prostaglandin D2，PGD2）是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)含量最豐富的一種前列腺素。研究表明PGD2是最強(qiáng)效的內(nèi)源性睡眠促進(jìn)物質(zhì)，誘導(dǎo)生理性睡眠；哮喘的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程中有PGD2參與；并且發(fā)現(xiàn)前列腺素D2及其受體與哺乳動(dòng)物的生殖密切相關(guān)。

1 PGD2的合成及代謝過(guò)程

PGD2的結(jié)構(gòu)是具有五元脂肪環(huán)、帶有兩個(gè)側(cè)鏈（上側(cè)鏈7個(gè)碳原子、下側(cè)鏈8個(gè)碳原子）的20個(gè)碳不飽和脂肪酸衍生物。在機(jī)體內(nèi)外環(huán)境條件的刺激下，細(xì)胞膜上的磷脂被磷脂酶A轉(zhuǎn)化成花生四烯酸，接著在環(huán)氧化酶的作用下， 花生四烯酸被分解成不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物前列腺素H2，接著前列腺素H2又被三種不同的酶即前列腺素D合成酶，前列腺素E合成酶及前列腺素F合成酶轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的PGD2，PGE2，PGF2。COX包括COX-1和COX-2。COX-1是所有細(xì)胞中均有的一類酶系，屬于“管家基因” 的表達(dá)產(chǎn)物，對(duì)維持細(xì)胞基本生命活動(dòng)是必需的。COX-2是COX的可誘導(dǎo)型形式，在細(xì)胞活性因子、致敏原和佛波脂等引起的應(yīng)答過(guò)程中被誘導(dǎo)表達(dá)。PGD合成酶也有兩種不同的酶系分別為脂質(zhì)運(yùn)載蛋白型PGD合成酶（LPGDS）和造血型PGD合成酶（ HPGDS）。LPGDS為非谷胱甘肽依賴型，HPGDS為谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶， 是前列腺素系列的關(guān)鍵酶系。HPGDS主要在人胎盤(pán)、腦、肺等組織表達(dá)，定位于肥大細(xì)胞和TH2淋巴細(xì)胞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，LPGDS主要分布于蛛網(wǎng)膜、側(cè)腦室脈絡(luò)叢和少突膠質(zhì)細(xì)胞；HPGDS主要分布于小膠質(zhì)細(xì)胞。

2 PGD2的受體及其分布

人類前列腺素D2受體（DP）是異質(zhì)性三磷酸鳥(niǎo)苷結(jié)合蛋白復(fù)合體，視紫紅質(zhì)型受體，由359個(gè)氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量40.276ku。人類前列腺素D2受體蛋白有3個(gè)N-糖基化位點(diǎn)（Asn-10、Asn-90和Asn-297）分別位于氨基末端、細(xì)胞外第一和第三結(jié)構(gòu)區(qū)域，還有2個(gè)蛋白激酶磷酸化位點(diǎn)（Ser-50、Thr-145）分別位于細(xì)胞質(zhì)第一、第二結(jié)構(gòu)區(qū)域。另外，在羥基末端有6個(gè)磷酸化位點(diǎn)（5個(gè)絲氨酸殘基，1個(gè)蘇氨酸殘基），它們可能對(duì)受體脫敏起重要作用。當(dāng)前列腺素D2與前列腺素D2受體結(jié)合，能引起受體改變形狀并與細(xì)胞內(nèi)非活性狀態(tài)的G蛋白結(jié)合。這種結(jié)合使G蛋白放棄GDP，接受GTP。 GTP使G蛋白一個(gè)小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)變形，G蛋白就被分解成兩部分——其中攜帶GTP的 亞基沿膜移動(dòng)直至遇到腺苷酸環(huán)化酶，小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合， 促使其下游的腺苷酸環(huán)化酶被激活，然后在腺苷酸環(huán)化酶的催化作用下將細(xì)胞內(nèi)ATP轉(zhuǎn)變成第二信使cAMP而引發(fā)靶細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。前列腺素D2受體在體內(nèi)廣泛分布于內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，并表達(dá)于多種炎癥細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、表皮郎罕氏細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞，肺泡上皮細(xì)胞等。

3 前列腺素D2及其受體的生物學(xué)特性

3.1 睡眠調(diào)節(jié)作用

研究表明前列腺素D2（PGD2）是最強(qiáng)效的內(nèi)源性睡眠促進(jìn)物質(zhì)，可誘導(dǎo)生理性睡眠。當(dāng)前列腺素D2與前列腺素D2受體結(jié)合后，能升高位于端腦和間腦腹側(cè)的基底前腦部位的細(xì)胞外腺苷水平。腺苷與腺苷A2A受體結(jié)合后能激活腹外側(cè)視前區(qū)的睡眠調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)元，并通過(guò) -氨基丁酸（GABA）抑制下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭核覺(jué)醒調(diào)節(jié)中樞的組胺能神經(jīng)元而導(dǎo)致睡眠。腦脊液中的前列腺素D2的水平呈晝夜節(jié)律性波動(dòng)，睡眠時(shí)濃度降低，在睡眠剝奪后明顯升高 。夜間，在覺(jué)醒期大鼠第三腦室內(nèi)注射前列腺素D2，可劑量依賴性增加慢波睡眠和快波睡眠，且睡眠性質(zhì)與生理性睡眠相似。給予大鼠前列腺素的選擇性抑制劑SeCl4，抑制前列腺素D2合成后，大鼠睡眠量減少，并呈現(xiàn)時(shí)間和劑量依賴性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 前列腺素D2在生理性睡眠調(diào)節(jié)中能夠激活睡眠，抑制覺(jué)醒。對(duì)前列腺素D2睡眠調(diào)節(jié)作用及其調(diào)節(jié)機(jī)理進(jìn)行研究，有望開(kāi)發(fā)出新型的鎮(zhèn)靜催眠藥物。①

3.2 與支氣管哮喘密切相關(guān)

支氣管哮喘是最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病之一，是由嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和 T 細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞參與的氣道慢性非特異性炎癥。 一般認(rèn)為前列腺素D2在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。前列腺素D2的產(chǎn)生是作為過(guò)敏原刺激的一種反應(yīng)，由肥大細(xì)胞、Th2 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞合成分泌的。研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的支氣管及肺泡的灌洗液中，前列腺素D2的水平較正常人的支氣管及肺泡灌洗液的前列腺素D2的水平明顯升高。所以研究者認(rèn)為前列腺素D2是一種促炎因子，可能在哮喘的發(fā)病中起著重要作用。前列腺素D2主要通過(guò) DP1 受體、CRTH2 受體和TP 受體發(fā)揮作用。前列腺素D2可引起強(qiáng)烈的支氣管收縮，使血管通透性增加、促進(jìn)過(guò)敏性炎癥反應(yīng)，吸入后哮喘患者氣道呈現(xiàn)高反應(yīng)性。 最近也有研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素D2在一些環(huán)境中可能有抑制炎癥的作用，前列腺素DP1受體的活化可通過(guò)調(diào)節(jié)肺樹(shù)突狀細(xì)胞功能和誘導(dǎo)調(diào)節(jié) T細(xì)胞來(lái)抑制哮喘； 前列腺素D2能抑制肺內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的遷移，這提示前列腺素D2也有可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏性炎癥的消退，因此推測(cè)前列腺素D2可能通過(guò)與不同的受體結(jié)合而產(chǎn)生促炎或抑制炎癥的生理效應(yīng)。深入研究這一機(jī)制有利于設(shè)計(jì)新的治療哮喘的方案和藥物研發(fā)。②endprint

3.3 PGD2與生殖的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)前列腺素D2不僅與精子在女性生殖道中運(yùn)行有關(guān)，也可能與免疫性不育有關(guān)。

已經(jīng)證明Lipocalin型前列腺素D合成酶（L-PGDS）在男性生殖系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，其表達(dá)程度與男性生殖器官的發(fā)育成熟有關(guān)。 用結(jié)合Southern印跡的逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分析小鼠不同組織中LPGDS mRNA，結(jié)果顯示：L-PGDS mRNA見(jiàn)于腦、睪丸、附睪、肝及腎等組織，生精小管管壁的支持細(xì)胞和精原細(xì)胞及附睪均表達(dá)L-PGDS。精子在附睪內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)期間，精子膜磷脂從膜上丟失，脫落的膜磷脂通過(guò)磷脂酶A2轉(zhuǎn)化成花生四烯酸，進(jìn)而被附睪液中的COX 酶系轉(zhuǎn)變?yōu)镻GD2。子宮的蠕動(dòng)可以使精子快速通過(guò)子宮到達(dá)輸卵管，精漿中的PGD2能通過(guò)PGD2受體介導(dǎo)而促進(jìn)子宮平滑肌的松弛，PGE2和PGF2有潛在收縮子宮的作用，有可能是精漿中的PGD2和PGE2、PGF2相互協(xié)調(diào)作用，促進(jìn)子宮蠕動(dòng)使精子快速通過(guò)。

PGD2可能與免疫性不育有關(guān)?？咕涌贵w經(jīng)常見(jiàn)于全身血循環(huán)或局部生殖道內(nèi)，可致不育。最近研究顯示，灌注PGD2入鼠直腸，可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞對(duì)植物血凝素的免疫應(yīng)答降低。以此推測(cè)PGD2可能在生殖道局部起免疫抑制作用，能降低抗精子抗體的產(chǎn)生。③

有研究發(fā)現(xiàn)PGD2能抑制炎性細(xì)胞和炎性因子的黏附，并阻止血小板凝集。王維娜等研究發(fā)現(xiàn)apoA-Ⅰ具有上調(diào) THP-1 細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞中L-PGDS mRNA 以及 PGE2和 PGD2蛋白的表達(dá)。因此推測(cè)PGD2具有抗動(dòng)脈粥樣硬化（ atherosclerosis，AS）的作用。④

隨著對(duì)PGD2研究的深入進(jìn)行，其生物學(xué)功能將會(huì)被逐漸發(fā)現(xiàn)。了解PGD2生理功能及其生理機(jī)制，將有助于發(fā)現(xiàn)和研制新型藥物用于相關(guān)疾病的治療 。

注釋

① 李利華，庫(kù)寶善.慢波睡眠的激素與細(xì)胞因子調(diào)節(jié)[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2000.31（1）：30-34.

② 余忠技.前列腺素D2與哮喘[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006.43（3）：195-197.

③ 陸金春.Lipocalin型前列腺素D合成酶與男性生殖[J].中華男科學(xué)，2006.6（2）：119-122.

④ 王維娜，朱海燕.載脂蛋白 A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）促進(jìn)單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素 E2（ PGE2） 和前列腺素 D2（ PGD2）[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013.40（1）：10-14.endprint