晚期惡性腫瘤合并惡性腹腔積液患者引流及灌注治療的療效分析

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

晚期惡性腫瘤合并惡性腹腔積液患者引流及灌注治療的療效分析

顧筱莉，陳萌蕾，劉明輝，張 哲，成文武

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，大量腹腔積液不僅影響患者生活質(zhì)量，更會(huì)進(jìn)一步繼發(fā)呼吸、循環(huán)、消化等系統(tǒng)功能障礙。如何處理晚期癌癥患者惡性腹腔積液，成為姑息治療工作者面臨的常見問題。該研究回顧性分析71例晚期惡性腫瘤合并惡性腹腔積液患者的腹水性質(zhì)，評(píng)價(jià)引流及灌注治療效果，分析影響惡性腹腔積液臨床獲益率的影響因素，以期更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。方法：回顧性分析71例腹腔積液患者臨床資料。療效評(píng)估參考世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：腹水完全消失，癥狀緩解并持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解(PR)：腹水減少50%以上，癥狀緩解并持續(xù)1個(gè)月以上；穩(wěn)定(SD)：腹水減少不足50%，癥狀部分緩解；進(jìn)展(PD)：腹水無減少或增加，癥狀加重。CR+PR為有效率，CR+PR+SD為臨床獲益率。計(jì)量資料間的比較采用單因素方差分析，多組之間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)影響療效的因素進(jìn)行單因素分析。結(jié)果：接受腹腔積液引流的患者，平均引流量為8 537 mL，中位引流量為5 750 mL。平均持續(xù)引流時(shí)間為7 d。其中16例患者接受2次以上重復(fù)穿刺。71例納入研究的患者獲得CR 7例，PR 19例，SD 34例，PD 11例，有效率為36.62%(CR+PR)，臨床獲益率為 84.51%(CR+PR+SD)。分析影響臨床獲益率的相關(guān)因素，年齡、性別、原發(fā)病灶及患者KPS評(píng)分均同療效無明顯相關(guān)性。腹水相關(guān)因素中，患者腹水中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)含量為影響腹水處理療效的因素(P=0.04)。經(jīng)腹腔灌注順鉑(DDP)60 mg+香菇多糖10 mg的患者較其他患者有較好的獲益率(P=0.013)，其余因素包括腹水性狀、引流量等均同療效無明顯相關(guān)性。結(jié)論：腹腔積液引流結(jié)合香菇多糖聯(lián)合順鉑腹腔灌注，在不明顯增加不良反應(yīng)的同時(shí)，較為有效地控制了晚期惡性腫瘤患者的惡性腹腔積液，值得臨床進(jìn)一步推廣實(shí)踐。

晚期惡性腫瘤；惡性腹腔積液；腹腔灌注化療

惡性腹腔積液是疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的結(jié)果，常繼發(fā)于胃腸道惡性腫瘤、卵巢癌及乳腺癌等［1］。大量腹腔積液不僅影響患者生活質(zhì)量，更會(huì)進(jìn)一步繼發(fā)呼吸、循環(huán)、消化等系統(tǒng)功能障礙。如何處理晚期癌癥患者惡性腹腔積液，成為姑息治療工作者面臨的常見問題［2］。

惡性腹腔積液的處理目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，利尿劑仍是最常用及安全的方法。腹腔靜脈分流術(shù)(peritovenous shunts，PVS)最早用于治療肝硬化腹水，因?yàn)槠淇刂聘顾?、緩解癥狀等方面的優(yōu)勢(shì)曾經(jīng)一度應(yīng)用于治療惡性腹腔積液，但因其高達(dá)25%～50%的并發(fā)癥，目前已較少用于晚期癌癥患者中［3］。腹腔穿刺結(jié)合置管引流可以使90%的腹腔積液患者癥狀得到控制，但復(fù)發(fā)率高，單純行腹腔積液引流的患者97%在1個(gè)月內(nèi)重聚［4］。采用腹腔置管灌注給藥則通過使腹膜黏連、肥厚、通透性降低減少腹水的滲出。使用腹腔灌注化療藥物及免疫制劑可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，以達(dá)到控制腹水的目的［5］。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合治療科針對(duì)晚期惡性腫瘤合并腹腔積液患者，采用腹腔穿刺結(jié)合置管引流，并根據(jù)患者情況采用腹腔灌注治療。本文回顧性分析71例惡性腹腔積液患者的腹水性質(zhì)，評(píng)價(jià)引流及灌注治療效果，以期更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合治療科2010年3月—2012年3月共收治晚期惡性腫瘤患者345例，其中98例患者合并惡性腹腔積液。其中資料完整，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的71例患者列入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 原發(fā)腫瘤均經(jīng)過病理證實(shí)，且無法耐受手術(shù)、放療和全身靜脈化療等相關(guān)抗腫瘤治療。入院接受腹腔積液引流及最佳支持治療。② 腹腔積液引流液中找到癌細(xì)胞。③腹水量經(jīng)B超測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月接受過腹腔積液引流或腹腔藥物灌注治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

腹腔積液患者，經(jīng)B超測(cè)定腹腔積液最深處直徑，定位選擇最佳穿刺點(diǎn)。采用美國Arrow公司生產(chǎn)的中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行腹腔積液穿刺置管術(shù)并引流腹腔積液。首次引流量<1 500 mL，首次腹水引流液送腹水生化及細(xì)胞學(xué)檢查。細(xì)胞學(xué)送檢以找到癌細(xì)胞為止。后根據(jù)患者情況持續(xù)或間斷引流，在患者可耐受的情況下盡可能排凈腹腔積液。復(fù)查B超，明確腹腔積液情況。必要時(shí)，重新穿刺直至無法引流后結(jié)束引流。引流結(jié)束，通過留置導(dǎo)管視情況注入順鉑(cisplatin，DDP)60 mg或DDP 60 mg+香菇多糖10 mg或香菇多糖10 mg。用藥時(shí)均用0.9%氯化鈉溶液20 mL稀釋灌注。用藥后適當(dāng)水化。灌注治療后，囑患者變動(dòng)體位，以利于藥物均勻分布。以首次抽取腹水日期以起點(diǎn)，以30 d為截點(diǎn)。復(fù)查B超，評(píng)估療效。

1.2.2 研究方法

回顧性分析71例患者腹腔積液引流后腹水控制有效率。分析腹腔積液臨床獲益率的影響因素。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

療效參考WHO標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete response，CR)：腹水完全消失，癥狀緩解并持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解(partial release，PR)：腹水減少50%以上，癥狀緩解并持續(xù)1個(gè)月以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)：腹水減少不足50%，癥狀部分緩解；進(jìn)展(progression disease，PD)：腹水無減少或增加，癥狀加重。CR+PR為有效率，CR+PR+SD為臨床獲益率。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料間的比較采用單因素方差分析，多組之間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)影響療效的因素進(jìn)行單因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腹水控制近期療效

2010年3月—2012年3月共收治腹腔積液患者345例，其中71例行腹腔積液引流術(shù)。均有病理證實(shí)為惡性腫瘤。71例患者的平均年齡為58歲。男性28例，女性43例。原發(fā)腫瘤部位分別為卵巢癌13例(18.31%)，肝癌12例(16.90%)，結(jié)腸癌11例(15.50%)，胰腺癌10例(14.08%)。41例(57.75%)患者合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最常見臟器轉(zhuǎn)移部位為肝，有42例(59.15%)。其中33例(46.48%)患者合并胸腔積液，12例(16.9%)患者合并腸梗阻。71例接受腹腔積液引流患者，平均引流量為8 537 mL，中位引流量為5 750 mL。平均持續(xù)引流時(shí)間為7 d。其中16例患者接受2次以上重復(fù)穿刺。71例納入研究的患者獲得CR 7例，PR 19例，SD 34例，PD 11例，有效率為36.62%(CR+PR)，臨床獲益率為84.51% (CR+PR+SD)。

2.2 影響療效相關(guān)因素分析

分析影響臨床獲益率的相關(guān)因素、年齡、性別、原發(fā)灶及患者KPS評(píng)分均同療效無明顯相關(guān)性。腹水相關(guān)因素中，患者腹水中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)含量為影響腹水處理療效的因素(P=0.04)。經(jīng)腹腔灌注DDP 60 mg+香菇多糖10 mg的患者相比較其他患者有較好的獲益率(P=0.013)，其余因素包括腹水性狀、引流量等均同療效無明顯相關(guān)(表1～2)。

2.3 不良反應(yīng)

患者的不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，白細(xì)胞下降12例，其中Ⅰ度10例，Ⅱ度2例，無Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降。無患者出現(xiàn)發(fā)熱及過敏反應(yīng)。71例患者中出現(xiàn)眩暈15例，惡心、嘔吐3例，經(jīng)對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)，其余無明顯不良反應(yīng)。71例患者均無明顯肝腎功能異?；蜻M(jìn)展。

表1 71例惡性腹腔積液患者近期療效及相關(guān)一般情況分析Tab. 1 General characteristics of 71 patients with malignant astites and its relationship with the controlled rate

表2 71例惡性腹腔積液患者近期療效及腹水相關(guān)情況分析Tab. 2 The characteristics of the 71 patients with malignant ascites and its relationship with the controlled rate

3 討 論

惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤晚期常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)惡性腫瘤均可致腹腔積液。據(jù)統(tǒng)計(jì)中位生存期由幾周至幾個(gè)月，1年生存率<10%［6］?；颊叱Ｒ?yàn)楦姑洠p下肢重度水腫，呼吸急促而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，且患者往往已喪失全身靜脈化療及局部放療機(jī)會(huì)。腹腔穿刺引流通過引流腹腔積液，減輕腹部壓力，緩解患者癥狀。后續(xù)給予腹腔灌注化療使藥物最大限度發(fā)揮藥效的同時(shí)，盡量減輕全身不良反應(yīng)。而既往研究中，局部灌注療效亦不盡人意。

本文通過回顧性分析71例惡性腹腔積液患者腹腔引流及后續(xù)治療，評(píng)價(jià)腹腔灌注治療的有效率及其臨床獲益。

腹腔積液LDH含量作為腹腔積液常規(guī)生化檢測(cè)指標(biāo)之一，其測(cè)定有助于漏出液與滲出液的鑒別。惡性積液時(shí)，LDH指標(biāo)常常升高。本研究分析提示積液中LDH含量的高低同腹水控制的臨床獲益率相關(guān)，可能預(yù)示LDH的升高同腫瘤高負(fù)荷相關(guān)。

順鉑作為第一代鉑類抗腫瘤藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，是一種高效廣譜抗癌藥，能使癌細(xì)胞DNA發(fā)生交聯(lián)導(dǎo)致DNA失活。順鉑經(jīng)腹腔給藥后，不易通過腹膜屏障，使其在腹腔的濃度高于血漿濃度，可達(dá)血濃度的2.5～8倍［7］，并維持較長時(shí)間的有效濃度，起到殺傷癌細(xì)胞，抑制腹水的產(chǎn)生；同時(shí)腹腔灌注用藥相比靜脈用藥，腎毒性反應(yīng)較少［8］。香菇多糖是由日本科學(xué)家從香菇的子實(shí)體中提取、分離、純化的一組多糖成分，具有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用，是T淋巴細(xì)胞的特異免疫佐劑，能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原刺激的免疫反應(yīng)。其通過刺激免疫細(xì)胞分化和增值，改善機(jī)體免疫平衡，達(dá)到恢復(fù)和提高宿主細(xì)胞對(duì)淋巴因子、激素的反應(yīng)性，使受抑制的輔助性T淋巴細(xì)胞功能恢復(fù)，從而具有抗腫瘤活性［9］。國外研究證實(shí)，香菇多糖局部給藥亦可促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)纖維增生的間質(zhì)反應(yīng)性增強(qiáng)，同時(shí)可以促發(fā)局部產(chǎn)生化學(xué)性腹膜炎、使腹膜增厚、粘連、腹膜腔閉塞，減輕腹水的產(chǎn)生［10］。兩藥的聯(lián)合使用可以充分發(fā)揮藥物的優(yōu)勢(shì)，互相補(bǔ)充，達(dá)到協(xié)同增效的作用，使之更有效地殺傷癌細(xì)胞，以達(dá)到控制腹腔積液的目的［11］。其原因可能是生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑改變了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的通透性和腫瘤抗原對(duì)免疫制劑的敏感性。

血管內(nèi)皮抑制劑聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹腔積液具有較好的療效，但因?yàn)槠漭^昂貴的價(jià)格，較難在晚期癌癥患者中大規(guī)模使用。而香菇多糖及順鉑較易獲得晚期癌癥患者及家屬的認(rèn)可，更易于臨床推廣使用。

本研究使用B超對(duì)腹水客觀緩解率進(jìn)行評(píng)價(jià)，具有一定的局限性。B超因?yàn)槠浞奖阈约盁o創(chuàng)性在晚期癌癥患者的評(píng)估中具有重要的價(jià)值，但因患者體位、腹水分布等因素，其對(duì)腹腔積液深度的診斷仍具有一定的限制。而結(jié)合患者癥狀改善、生存質(zhì)量評(píng)估等的綜合療效判斷應(yīng)成為進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

綜上所述，香菇多糖聯(lián)合順鉑在不明顯增加不良反應(yīng)的同時(shí)，較為有效地控制了晚期惡性腫瘤患者的惡性腹腔積液，但其更確切的治療效果仍需進(jìn)一步前瞻性臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。此外，療效的觀察指標(biāo)、長期療效隨訪等都需要在后續(xù)的研究中改進(jìn)。

［1］ ADAM R A, ADAM Y G. Malignant ascites: Past, present, and future［J］. J Am Coll Surg, 2004, 198(6): 999-1011.

［2］ CAVAZZONI E, BUGIANTELLA W, GRAZIOSI L, et al. Malignant ascites: pathophysiology and treatment［J］. Int J Clin Oncol, 2013, 18(1): 1-9.

［3］ CLARA R, RIGHI D, BORTOLINI M, et al. Role of different techniques for the placement of Denver peritoneovenous shunt (PVS) in malignant ascites［J］. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2004, 14(4): 222-225.

［4］ YU W, WHANG I, SUH I, et al. Prospective randomized trial of early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant to resectable gastric cancer［J］. Ann Surg, 1998, 228(3): 347-354.

［5］ 余漢毅. 順鉑聯(lián)合香菇多糖治療惡性胸腔積液32例療效觀察［J］. 醫(yī)師進(jìn)修雜志, 2003, 26(6): 16-17.

［6］ HARRIS K M, ADAMS H, LLOYD D C, et al．The effect on apparent size of simulated pulmonary nodules of using three standard CT window settings［J］. Clin Radiol, 1993, 47(4): 241.

［7］ 胡蓉環(huán), 蔡 婧, 劉安文, 等. 靜脈化療聯(lián)合腹腔灌注化療治療晚期胃癌的療效［J］. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué), 2011, 12(3): 15-16.

［8］ ANTOS F, SERCLOVA Z, GILBERT Z, et al. The Czech experience in peritonectomy and hyperthermic perioperative cytostatic lavage in the treatment of peritoneal malignancy［J］. Zentralbl Chir, 2004, 129(2): 153-156.

［9］ 湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)［M］. 3版. 上海: 上海醫(yī)科大學(xué)出版社, 2000.

［10］ 王 忠, 吳起龍, 李寶平, 等. 香菇多糖白細(xì)胞介素-2及干擾素胸腔內(nèi)注射聯(lián)合節(jié)拍式化療治療惡性胸腔積液16例分析［J］. 中國藥物與臨床, 2008, 8(10): 819-821.

［11］ 李師鵬, 安利國. 真菌多糖免疫活性的研究進(jìn)展［J］. 菌物學(xué)報(bào), 200l, 20(4): 581-587.

Management of malignant asictes in terminally ill cancer patients

GU Xiaoli, CHENG Menglei, LIU Minghui, ZHANG Zhe, CHENG Wenwu(Department of Palliative Care, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

CHENG Wenwu E-mail: cwwxxm@sina.com

Background and purpose:Malignant ascites is defined as abnormal accumulation of fluid within the peritoneal cavity caused by the intraperitoneal spread of original cancer. Ascites-related symptoms seriously affect patients’ quality of life. Therapies for these patients are generally aimed to relieve ascites-related symptoms, alleviate patients’ sufferings and improve their quality of life. The aim of this research was to analyze the effectiveness of abdominal paracentesis and peritoneal drainage in management of malignant ascites of terminally ill cancer patients.Methods:The data from 71 patients who received abdominal paracentesis in Palliative Care Department were collected from Mar. 2010 to Oct. 2012. The treatment responses of complete remission (CR), partial response (PR), stable disease (SD) and progressive disease (PD) by World Health Organization (WHO) criteria were used to assess the effectiveness of the drainage and infusion.Results:The average volume of drainage fluid was 5 750 mL. The mean duration for drainage was 7 days. Sixteen patients received repeated paracentesis. Twenty-six patients (36.62%) were considered effective (CR+PR), and 60 patients (84.51%) got a clinical benefit (CR+PR+SD), while 11 patients (15.49%) were PD. The median relief time for ascites was 18 days. The biological characteristics of the ascites and primary tumor site had no relationship with the effect of the ascite control. Lactate dehydrogenase (LDH) level in the ascites (P=0.04)and intraperitoneal injection (DDP 60 mg and lentinan 10 mg) (P=0.013) were related with the benefit.Conclusion:Combined use of abdominal drainage and infusion is still an effective method for relieving symptoms in terminally ill cancer patients with malignant ascites, although the median relief time is short. How to prolong the relief time with few adverse effects for these patients is deserved to be further studied.

Advanced cancer; Palliative care; Malignant asictes

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.12.013

R730.58

A

1007-3639(2015)12-0994-05

2014-07-11

2015-10-16）

成文武 E-mail:cwwxxm@sina.com