食管鱗狀細(xì)胞癌組織中CCL26的表達(dá)及其臨床意義

楊小冬，喬俊靜，秦艷茹

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000

食管鱗狀細(xì)胞癌組織中CCL26的表達(dá)及其臨床意義

楊小冬1，喬俊靜2，秦艷茹1

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000

背景與目的：趨化因子在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，但趨化因子CCL26在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)功能報(bào)道甚少。本研究旨在探討趨化因子CCL26在人食管鱗狀細(xì)胞癌組織及正常食管黏膜組織中的表達(dá)水平，分析其與食管鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)臨床病理指標(biāo)之間的關(guān)系。方法：利用組織微陣列技術(shù)制作組織芯片，采用免疫組織化學(xué)ABC法分析197例食管鱗狀細(xì)胞癌組織和相應(yīng)癌旁正常食管黏膜組織中趨化因子CCL26的表達(dá)水平，并對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌中趨化因子CCL26的表達(dá)與患者年齡、性別、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及5年生存率等臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果：①趨化因子CCL26在食管鱗狀細(xì)胞癌組織及癌旁正常組織中均有表達(dá)，在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中趨化因子CCL26的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于癌旁正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(61.8% vs 20.6%，P<0.05)；②趨化因子CCL26的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與患者的年齡、性別、組織學(xué)類型、腫瘤細(xì)胞分化程度和大體分型等無(wú)關(guān)(P>0.05)；③趨化因子CCL26陽(yáng)性表達(dá)的食管鱗狀細(xì)胞癌患者5年生存率明顯低于趨化因子CCL26陰性表達(dá)的食管鱗狀細(xì)胞癌患者。結(jié)論：趨化因子CCL26高表達(dá)可能與食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，導(dǎo)致5年生存率下降，檢測(cè)趨化因子CCL26可能為食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后判斷提供依據(jù)。

食管鱗狀細(xì)胞癌；趨化因子CCL26；組織芯片；免疫組化；預(yù)后

食管癌是世界上最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家，尤其太行山一帶，如河南省安陽(yáng)市林州，更是食管癌的高發(fā)地區(qū)，食管癌組織學(xué)類型主要以鱗狀細(xì)胞癌為主［1］。有調(diào)查研究表明，食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)在世界許多國(guó)家的5年總生存率大約在15%左右，嚴(yán)重威脅著人類的身心健康［2］。而造成其預(yù)后差、生存率低的主要原因之一是缺乏可靠的早期檢測(cè)指標(biāo)和個(gè)體化的治療手段［3］。

趨化因子是由白細(xì)胞分泌的可溶性小分子(8×103～14×103)蛋白，屬于小蛋白類的超家族，因在體內(nèi)操縱白細(xì)胞的移行而被熟知，如中性粒細(xì)胞向CXCL8的遷移，嗜酸性粒細(xì)胞向CCL11的遷移等。趨化因子和與它同源的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，從而介導(dǎo)一系列細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)，在調(diào)控免疫細(xì)胞的分化、發(fā)育及定向遷移等方面起到重要的作用［4］。趨化因子與人類的炎性反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，長(zhǎng)期的細(xì)菌、病毒等刺激因素導(dǎo)致的慢性炎性反應(yīng)可以使機(jī)體發(fā)生癌前病變的概率增加，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的形成。同時(shí)，趨化因子還可以通過(guò)內(nèi)分泌或旁分泌機(jī)制維持腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)血管的發(fā)生，幫助逃避機(jī)體的免疫監(jiān)測(cè)，趨化因子在腫瘤進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用［5-6］。

CCL26也稱之為Eotaxin-3，又稱巨噬細(xì)胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein 4-alpha)，該基因位于染色體7q11.2，誘導(dǎo)小細(xì)胞因子亞家族A，成員26(SCYA26)，是CC類趨化因子家族中的一員，作用于嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞；受體為CCR3。趨化因子受體及其相應(yīng)配體已被證明在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，趨化因子CCL26能夠介導(dǎo)炎性細(xì)胞的趨化、腫瘤細(xì)胞的增殖等生理、病理過(guò)程，特別是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力［7-8］。本研究采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了趨化因子CCL26在ESCC組織和癌旁正常食管黏膜組織中的表達(dá)水平，旨在進(jìn)一步了解趨化因子CCL26表達(dá)水平與ESCC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系，為研究食管癌的發(fā)病、轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后提供新的參考資料。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

197例ESCC組織及相應(yīng)的癌旁正常食管黏膜組織(距離腫塊組織5 cm以上)來(lái)自2005年1月—2009年12月在河南省林州市人民醫(yī)院的手術(shù)患者，均通過(guò)病理確診，并有完整的病史資料和隨訪結(jié)果。其中男性92例，女性105例；年齡<60歲者112例，≥60歲者85例；高分化32例，中分化116例，低分化49例；TNM分期(2009年AJCC分期)Ⅰ期23例，Ⅱ期106例，Ⅲ 期68例；髓質(zhì)型105例，潰瘍型67例，縮窄型11例，蕈傘型14例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者86例。食管癌組織標(biāo)本經(jīng)過(guò)常規(guī)4%多聚甲醛固定，石蠟包埋，切片、HE染色?；颊咝g(shù)前均未接受任何放療或化療，所有標(biāo)本經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性ESCC，癌旁正常食管組織取樣范圍內(nèi)不含腫瘤細(xì)胞?；颊咧椴⒑炞种橥鈺?，符合倫理的要求。

1.2 組織芯片制作

對(duì)所收集食管癌患者的組織切片進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，選擇腫瘤組織及癌旁正常食管組織具有代表性的組織區(qū)域，用組織陣列以支架上的X、Y軸刻度尺標(biāo)記后進(jìn)行取樣。預(yù)先制備一個(gè)35 mm×25 mm×5 mm大小的受體蠟塊，用組織芯片制作儀在受體蠟塊上打孔，孔的間距為0.9 mm，直徑1.0 mm，孔深約為3～4 mm。用組織芯片儀(廣州浩瀚儀器有限公司)在供體蠟塊相應(yīng)位置進(jìn)行穿刺取樣。然后，將用組織芯片儀穿刺所得的微小圓柱形組織植入到預(yù)先準(zhǔn)備好的受體蠟塊上的陣列孔中。

1.3 免疫組織化學(xué)檢測(cè)

采用卵白素-生物素-辣根過(guò)氧化氫酶復(fù)合物(ABC)法，主要試劑：兔抗人趨化因子CCL26多克隆抗體(Anti-Eotaxin 3抗體，ab115653)購(gòu)自英國(guó)Abcam公司；ABC試劑盒購(gòu)自德國(guó)Vector Laboratories公司，DAB底物試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，小牛凍干血清蛋白(BSA)購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。用生產(chǎn)第二抗體的正常動(dòng)物血清封閉非特異性免疫球蛋白反應(yīng)，并省略第一抗體作為空白對(duì)照，采用已知的陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照。嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明書步驟操作。主要步驟如下：組織切片常規(guī)脫蠟至水，PBS沖洗3次(每次5 min，下同)；3% H2O2室溫溫育20 min，PBS洗3次；滴加正常羊血清，室溫溫育20 min，封閉；加一抗，兔抗人趨化因子CCL26多克隆抗體(1∶100稀釋)，4 ℃冰箱溫育過(guò)夜，PBS洗3次；滴加第二抗體(羊抗兔IgG-Biotin)，溫育45 min(1∶200，稀釋)，PBS洗3次；ABC室溫溫育60 min(使用前30 min配制)，PBS洗3次；滴加DAB顯色劑，H2O2溫育2～10 min，蘇木精復(fù)染，顯微鏡下觀察結(jié)果；然后酒精梯隊(duì)脫水、二甲苯透明，中性樹(shù)膠封片。陽(yáng)性細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)胞胞質(zhì)出現(xiàn)黃棕色染色顆粒，顯微鏡高倍鏡(×200)下計(jì)數(shù)至少5個(gè)隨機(jī)視野。按陽(yáng)性細(xì)胞在總細(xì)胞中所占比例和著色強(qiáng)度分別進(jìn)行記分，①按陽(yáng)性細(xì)胞百分率記分：比例<5%為0分，5%～<25%為1分，25%～<50%為2分，50%～<75%為3分，≥75%為4分；②按著色強(qiáng)度記分：無(wú)著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。最后兩部分相乘得總分，總分0～1分為陰性，≥2分為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類資料采用 χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法分析生存率，比較2組間生存率的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 趨化因子CCL26在ESCC及癌旁正常食管組織中的表達(dá)

在197例ESCC與其相對(duì)應(yīng)的癌旁正常食管黏膜組織中，有32例出現(xiàn)脫片、染色不佳、腫瘤組織的細(xì)胞數(shù)少于100等無(wú)效檢測(cè)，即有效檢測(cè)患者為165例。趨化因子CCL26在165例食管鱗癌組織中呈中到強(qiáng)染色(圖1A)，表達(dá)陽(yáng)性率為61.8%(102/165)，癌旁正常食管黏膜組織中，呈較弱染色或無(wú)染色(圖1B)，表達(dá)陽(yáng)性率為20.6%；趨化因子CCL26在ESCC中的表達(dá)明顯高于癌旁正常食管組織，2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

圖1 趨化因子CCL26在ESCC和相應(yīng)癌旁正常組織黏膜中表達(dá)差異Fig. 1 The difference of CCL26 expression in ESCC and the corresponding normal tissues adjacent to carcinoma mucosa

表1 趨化因子CCL26在ESCC組織和正常組織中的表達(dá)Tab. 1 Expression of CCL26 in ESCC and paraneoplastic normal esophageal tissues

2.2 趨化因子CCL26與食管癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，在ESCC中，趨化因子CCL26的表達(dá)水平與年齡、性別、腫瘤細(xì)胞分化程度、TNM分期和大體分型無(wú)相關(guān)(P>0.05)，而趨化因子CCL26的陽(yáng)性表達(dá)率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性表達(dá)率為77.6%(52/67)，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性表達(dá)率為59.2%(58/98)，2者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 趨化因子CCL26表達(dá)與ESCC臨床病理參數(shù)的關(guān)系Tab. 2 CCL26 expression in ESCC and its relationship with clinical pathological parameters(n=165)

2.3 趨化因子CCL26表達(dá)與ESCC患者5年生存率的關(guān)系

Kaplan-Meier生存率分析顯示，趨化因子CCL26陽(yáng)性表達(dá)的ESCC患者5年生存率明顯低于趨化因子CCL26陰性表達(dá)的ESCC患者(圖2)。

圖2 趨化因子CCL26陽(yáng)性表達(dá)患者和陰性表達(dá)患者的5年生存率曲線圖Fig. 2 The 5-year survival rate curves of CCL26 positive patients and negative patients

3 討 論

本研究通過(guò)組織芯片技術(shù)和免疫組化技術(shù)分析了ESCC組織與相應(yīng)癌旁正常食管組織間趨化因子CCL26的表達(dá)差異，結(jié)果表明趨化因子CCL26在ESCC上呈高表達(dá)，并在此基礎(chǔ)上探討了趨化因子CCL26的表達(dá)水平與ESCC臨床病理參數(shù)以及患者5年生存率的關(guān)系。

趨化因子種類眾多，目前發(fā)現(xiàn)的趨化因子有50余種，按照半胱氨酸殘基的數(shù)量和位置可將趨化因子分為4類：CXC、CC、C、CX3C 4個(gè)亞類［9］。自1988年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)趨化因CCL2(MCP-1)以來(lái)，趨化因子及其受體的結(jié)構(gòu)、功能及在體內(nèi)的作用已經(jīng)成為眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)［10］。趨化因子及其受體相互作用，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化及凋亡等多種生理過(guò)程，并在炎性反應(yīng)、病原體感染、創(chuàng)傷修復(fù)及腫瘤形成和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮廣泛的生理和病理作用［11-12］。不同的趨化因子作用也不盡相同，有些趨化因子可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖，抑制凋亡，誘導(dǎo)血管生成等；而另一些趨化因子及其受體卻能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，減少腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

CC趨化因子由于其白細(xì)胞遷移功能，在炎性反應(yīng)、淋巴細(xì)胞歸巢及免疫反應(yīng)等方面起著重要的作用［13-14］。趨化因子CCL26是CCR3的激動(dòng)劑，但同時(shí)也是CCR1、CCR2、CCR5的拮抗劑，尤其對(duì)于CCR2(一個(gè)由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)的重要的促炎趨化因子受體)，有資料證明趨化因子CCL26能阻止單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1(CCR2的主要配體)反應(yīng)，還有報(bào)道稱某些IL-4和某些促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β和IFN-γ可以促進(jìn)趨化因子CCL26在人類單核細(xì)胞的合成，因此推斷，趨化因子CCL26在炎性反應(yīng)過(guò)程中可能起到重要的調(diào)節(jié)作用［15］。趨化因子CCL26基因的單核苷酸多態(tài)性和食管炎的發(fā)病增加有關(guān)，在嗜酸細(xì)胞性食管炎的病理活檢中，我們可以發(fā)現(xiàn)趨化因子CCL26的表達(dá)是明顯增加的，這和某項(xiàng)研究一致，該研究［16-18］表明趨化因子CCL26在嗜酸細(xì)胞性食管炎中呈高表達(dá)，并參與食管炎的一系列生理、病理過(guò)程，而反復(fù)的慢性炎性反應(yīng)刺激會(huì)使發(fā)生癌前病變的概率大大增加。雖然趨化因子CC基因的遺傳多態(tài)性與患食管癌風(fēng)險(xiǎn)之間的直接關(guān)系還鮮見(jiàn)報(bào)道，但這些基因的遺傳變異和自身免疫性疾病等有關(guān)，這也構(gòu)成了罹患食管癌的危險(xiǎn)因素。

眾所周知，轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要生物學(xué)特征之一，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞是很容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移等，這也是腫瘤患者失去最佳治療時(shí)機(jī)的重要原因之一，成為影響治療成功的重要障礙。然而，腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜、多步驟的過(guò)程，趨化因子及其相應(yīng)的受體在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著重要的角色［19］。目前，越來(lái)越多的趨化因子與趨化因子受體被證實(shí)與惡性腫瘤相關(guān)，趨化因子及相應(yīng)的受體在惡性腫瘤中的作用越來(lái)越引起人們的重視，這給腫瘤的治療帶來(lái)新的思路，并顯示出了良好的應(yīng)用前景。

本研究通過(guò)對(duì)165例ESCC組織中趨化因子CCL26的表達(dá)水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子CCL26在ESCC中呈高表達(dá)，明顯高于癌旁正常組織，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，由此推斷，趨化因子CCL26的高表達(dá)可能在ESCC的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。另外，通過(guò)趨化因子CCL26表達(dá)與ESCC臨床病理參數(shù)的關(guān)系及5年生存曲線圖表明，ESCC中趨化因子CCL26的表達(dá)與組織學(xué)類型、分化程度及TNM分期等無(wú)明顯相關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，趨化因子CCL26在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者表達(dá)高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，2者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，數(shù)據(jù)提示趨化因子CCL26陽(yáng)性表達(dá)的ESCC患者5年生存率較趨化因子CCL26陰性表達(dá)患者的低，趨化因子CCL26陽(yáng)性表達(dá)的ESCC可能具有更大的侵襲能力和轉(zhuǎn)移能力。由此推斷，ESCC患者的趨化因子CCL26的表達(dá)情況可能作為臨床預(yù)后指標(biāo)之一，檢測(cè)趨化因子CCL26表達(dá)對(duì)ESCC的診斷預(yù)后有一定的臨床價(jià)值。但是，由于趨化因子受體CCR3在ESCC中的作用常常有免疫細(xì)胞的參與，能通過(guò)免疫應(yīng)答來(lái)抑制腫瘤血管的生成，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等［20］，趨化因子CCL26及其受體CCR3效應(yīng)的作用發(fā)揮可能受到多種因素的影響；除此之外，在ESCC中，趨化因子CCL26的異常表達(dá)還受STAT6(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子)或者更多信號(hào)通路來(lái)調(diào)控［21］，這也提示趨化因子CCL26發(fā)揮作用有其復(fù)雜性。因此，對(duì)ESCC中趨化因子CCL26高表達(dá)的機(jī)制以及其信號(hào)通路還需做進(jìn)一步的研究。

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Expression of CCL26 in esophageal squamous cell carcinoma tissues and its clinical significance

YANG Xiaodong1, QIAO Junjing2, QIN Yanru1(1.Department of Clinical Oncology, the First Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou Henan 450052, China; 2.Department of Oncology, the Third Hospital of Zhengzhou, Zhengzhou Henan 450000, China)

QIN Yanru E-mail: yanruqin@163.com

Background and purpose:Chemokines play an important role in cancer occurrence and development. However, little about the function of CCL26 in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is reported. This study was designed to observe and study the expression of chemokine CCL26 in ESCC tissues and to analyze their association with pathological features of ESCC.Methods:Expressions of chemokine CCL26 in 197 ESCC tissues and their corresponding paraneoplastic normal esophageal tissues were determined by tissue array and immunohistochemistry (IHC) technique, and its correlations to age, gender, lymph nodes metastasis, TNM stage, general classification and 5-year survival rate of ESCC patients were further analyzed.Results:①CCL26 was expressed in both ESCC and paraneoplastic normal esophageal tissues. The expression of CCL26 in ESCC tissues was significantly higher than that in paraneoplastic normal esophageal tissues (61.8% vs 20.6%, P<0.05). ②The expression of CCL26 was correlated with lymph node metastasis, but not correlated with age, gender, tumor cell differentiation, and general classification (P>0.05). ③Survival analysis showed that the abnormal expression of CCL26 was associated with 5-year survival rate of patients with ESCC. The 5-year survival rate of ESCC patients with CCL26 positive expression was obviously lower than that of ESCC patients with CCL26 negative expression.Conclusion:CCL26 upexpression might play an important role in the progression and development of ESCC patients. The high level of CCL26 expression is correlated with lymph node metastasis and poor survival. Detection of CCL26 expression mayhave important prognostic values in ESCC patients.

Esophageal squamous cell carcinoma; CCL26; Tissue array; Immunohistochemistry; Prognosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.01.003

R735.1

A

1007-3639(2015)01-0013-06

2014-09-29

2014-12-31）

河南省衛(wèi)生廳基金資助項(xiàng)目(2011020021)；河南省科技廳基金資助項(xiàng)目(112102310618)。

秦艷茹 E-mail:yanruqin@163.com