中西醫(yī)結合防治心肌梗死后心室重構的研究進展*

趙斐然 王玉琦 顧 君 薛金貴

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

·綜 述·

中西醫(yī)結合防治心肌梗死后心室重構的研究進展*

趙斐然 王玉琦 顧 君 薛金貴△

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

心室重構 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 炎癥因子 基質金屬蛋白酶 生長因子 中西醫(yī)結合

心肌梗死（MI）是心內科的危重疾病，其近期及遠期預后均不佳，臨床上常見的并發(fā)癥有心律失常、室壁瘤、心臟破裂、心功能不全、乳頭肌斷裂、心梗后綜合癥、休克等。心室重構（VR）是發(fā)生心功能不全的主要原因［1-2］，是指心肌損傷后由于基因組表達改變引起的分子、細胞和間質的改變［3］，主要由血流動力學和神經(jīng)體液共同介導，它決定著心臟的功能和預后，是心臟基質成分合成與代謝失平衡的結果［4］。因此，抑制MI后VR為許多學者關注的主要方向。目前研究主要集中于抑制RAS的激活，降低炎癥因子、基質金屬蛋白酶、生長因子的表達，抑制膠原的聚集等方面，在西醫(yī)和中醫(yī)兩方面均有相應的進展。

1 RAS的抑制

交感神經(jīng)興奮性增強和RAS的激活是MI后VR的主要因素，交感神經(jīng)及RAS激活后，心肌組織中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）通過各種途徑使新的收縮蛋白合成增加，從而促使心肌重構［5］，VR程度與AngⅡ表達量呈正相關［6］。因此，許多學者致力于研究AngⅡ的抑制。目前研究比較成熟的主要為血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體阻滯劑（ARB），通過抑制RAS的激活有效的抑制AngⅡ的表達。亦有研究者發(fā)現(xiàn)抑制鈣調神經(jīng)磷酸酶（CaN）可抑制心肌細胞的生長，MI后RAS激活，AngⅡ濃度增加，導致鈣敏感CaN-NFAT3-GA-TA4信號通路的激活，阻斷該信號通路可有效抑制心肌細胞生長。說明CaN在心肌重構中起重要作用［7］。除此之外，中醫(yī)在RAS抑制方面亦有相應進展。李可老中醫(yī)自創(chuàng)的破格救心湯脫胎于四逆湯類方、四逆湯衍生方、參附龍牡救逆湯及張錫純氏來復湯，該方重用附子、山萸肉加麝香而成。實驗研究證明該方可降低陽虛水泛型MI大鼠血漿中AngⅡ水平，改善心臟后負荷［8］。中成藥麝香保心丸臨床應用已較成熟，其擴張冠狀動脈、促進血管新生的作用已被廣泛認同，方中麝香有擴張血管的功效；人參皂苷有抗氧化、正性肌力的作用；蟾酥有強心的效果，有研究者觀察香麝保心丸治療MI后VR，結果發(fā)現(xiàn)大劑量的麝香保心丸可使AngⅡ明顯下降，提示麝香保心丸可抑制循環(huán)中RAS過度激活［9］。

2 炎癥因子表達的抑制

MI發(fā)生后，心肌細胞的缺血損傷會導致多種細胞炎癥因子的生成及相關信號通路的活化，引發(fā)心肌纖維細胞過度增殖，造成細胞炎癥及纖維化。目前對于炎癥因子研究比較成熟的主要為腫瘤壞死因子α（TNF-α）與白細胞介素-6（IL-6）。TNF-α主要由單核巨噬細胞產(chǎn)生，發(fā)揮前炎癥因子作用，在心肌損傷后發(fā)揮著刺激心肌細胞肥大，促進心肌細胞壞死，誘導心肌細胞凋亡，調節(jié)心肌細胞外基質改變，影響膠原的合成促進基質分解的作用［10］。IL-6則作為一種多功能的炎癥細胞因子參與心臟功能的異常調節(jié)。醛固酮通過與心臟和血管上鹽皮質激素受體高親和力，誘導發(fā)生炎癥反應，包括TNF-α、IL-6在內的多種炎癥因子的轉錄和表達明顯升高，螺內酯與醛固酮有相似的化學結構，可與醛固酮競爭結合受體，減輕心肌細胞外基質膠原沉積、成纖維細胞增生從而抑制心肌纖維化［11］。宋占春等［12］研究替米沙坦對大鼠急性心肌梗死后炎癥因子IL-6的影響，結果表明，替米沙坦可阻斷前炎性因子AngⅡ的促炎作用，明顯降低大鼠血清中CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達。中醫(yī)研究認為，氣虛血瘀是VR的主要病機，益氣活血中藥可早期干預VR。中藥芪參益氣滴丸中黃芪具有調節(jié)細胞因子介導的心肌損傷的作用，三七總皂苷對多種實驗性炎癥模型具有良好的抗炎活性；丹參能通過抑制內毒素誘導的單核／巨噬細胞分泌炎性細胞因子從而抑制組織損傷。全方共奏益氣活血之效。研究表明芪參益氣滴丸是通過抑制IL-6、TNF-α的過度表達來減輕VR［13］。

3 基質金屬蛋白酶（MMPs）表達的抑制

MMPs是一組鋅離子依賴的內肽酶家族，能特異降解細胞外基質（ECM）［14］。MMPs和組織金屬蛋白酶抑制酶（TIMPs）均是調控細胞外基質代謝的重要酶類［15］。心肌早期重構階段MMPs被激活，心肌ECM膠原和其他參與膠原網(wǎng)代謝的成分MMPs降解，導致心肌重構［14］。TIMPs是MMPs的內源性抑制劑，它能調節(jié)MMPs的活性，二者之間的平衡對組織中細胞外基質的重構至關重要［16］。MI后心肌中多種MMPs活性增高，其中尤以MMP-9增高明顯。而抑制MMPs的活性可改善MI后VR。多西環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，也是一種廣譜的MMPs抑制劑，動物實驗表明MI后使用多西環(huán)素能一定程度上抑制MMP-2和MMP-9的活性，同時減輕模型大鼠的左室重構［17］。骨橋蛋白是一種多功能蛋白，在主動脈、頸動脈及冠狀動脈粥樣硬化斑塊中存在，骨橋蛋白在健康的心肌組織中并不表達，在機械損傷時表達增加，有研究表明骨橋蛋白可通過抑制MMPs、促進血管生成和膠原沉積保護梗死心臟的不良重構［18］。芪藶強心膠囊中含有黃芪、附子、人參、丹參等廣泛應用于心血管疾病的中藥，更有藥理實驗證明黃芪、人參對缺血性損傷有保護作用。李婭等［19］實驗證明芪藶強心膠囊可降低MI大鼠局部心肌MMP-2和MMP-9的活性。MI后MMPs/TIMPs系統(tǒng)平衡被破壞，使正常膠原結構被降解，不正常的膠原增生，心臟中不完整的膠原纖維沉積而破壞心臟結構，而導致VR。付蓉等［20］選用益氣溫陽活血方，以參、芪、桂益氣通陽，丹參、益母草活血化瘀，茯苓、白術健脾利水，結果表明益氣溫陽活血方可降低MMP-2和MMP-9的水平，升高TIMP-1和TIMP-2的水平。

4 生長因子表達的抑制

MI后生長因子表達的增加亦可以使心肌纖維化進展。目前研究比較廣泛的主要為轉化生長因子β1（TGF-β1）與結締組織生長因子（CTGF）。TGF-β1是一種局部產(chǎn)生的與各種組織器官纖維化有關的細胞因子，其刺激成纖維細胞的增生、細胞外基質的沉積而參與心室重塑［21］。CTGF可以促進成纖維細胞發(fā)生功能和表型的改變，合成細胞外基質的能力顯著增強。CTGF作為TGF-β1的下游作用因子，TGF-β1可直接誘導CTGF表達。TGF-β1主要參與MI初期炎癥反應和損傷修復的急性期，CTGF則與其后的心肌纖維化修復相關［2］。

TGF-β有5種亞型，β1～β5，哺乳動物為β1、β2、β33種亞型，TGF-β1在體細胞中所占比例最高。有研究側重于研究卡維地洛對MI大鼠的梗死區(qū)心肌組織中TGF-β1mRNA的表達，結果表明卡維地洛能改善MI大鼠細胞外基質重塑的過程，其機制為通過抑制TGF-β1的表達，延緩整個心肌纖維化的進程［21］。青蒿素是一種菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧基團的倍半萜內酯類化合物具有抗心肌肥大的作用。顧永偉等［22］研究青蒿素對大鼠MI后VR的影響，采用Western blot檢測TGF-β1的表達，結果發(fā)現(xiàn)青蒿素組TGF-β1的表達水平顯著低于對照組。目前我國許多研究表明人參的有效成分人參皂苷（Gs-Rbl）可有效改善心臟擴大鼠的心功能。有研究側重于Gs-Rbl對于阿奇霉素誘導的VR，提示Gs-Rbl可能通過抑制TGF-β1和CTGF的表達而延緩VR的進程，但其如何抑制這些因子的表達以及如何介導改善VR需進一步研究［23］。

5 膠原蛋白聚集的抑制

MI后心臟的Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成、沉積、增加以及Ⅰ/Ⅲ型膠原比值失調會引發(fā)心肌重構［24］。膠原蛋白主要包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ5種，I型約占心肌膠原總數(shù)的85%，決定心肌舒張收縮的僵硬度，主要成分為羥脯胺酸（Hyp），含量越低，心肌間質纖維化程度越重。Ⅲ型約占11%，纖維細、彈性好。Ⅰ型和Ⅲ型膠原含量及比值的增加會導致心肌僵硬度增加，順應性變小，心臟功能減退［25］。

Ⅲ型前膠原肽（PⅢNP）是Ⅰ型和Ⅲ型膠原的前體，是組織纖維化的標志。有研究表明聯(lián)合應用培哚普利和氯沙坦相比單獨應用而言，可更顯著地降低PⅢNP水平，抑制心肌膠原合成和心肌纖維化［26］。尿蛋白酶抑制劑烏司他?。║TI）目前已廣泛應用于心肌保護，而許多臨床實驗證明小劑量的UTI效果不顯，故閔懷臻［27］研究使用大劑量的UTI對心肌的保護作用，結果表明UTI劑量越大，心肌局部組織Hyp含量越低，說明大劑量組梗死心肌局部膠原纖維合成受到明顯抑制。血塞通膠囊主要有效成分為三七總苷，方居正等實驗研究表明，血塞通膠囊在降低血清PⅢNP方面有獨特療效，同時可降低心臟重構程度，血塞通膠囊聯(lián)合化學藥能顯著降低急性心肌梗死患者血清PⅢNP水平，減輕心臟重構，其效果優(yōu)于單純化學藥治療，提示三七總苷能降低心肌組織中的膠原蛋白，減輕心臟重構［28］。桃紅四物湯源自清代吳謙的《醫(yī)宗金鑒》，由桃仁、紅花、當歸、白芍、熟地黃、川芎組成，是活血養(yǎng)血的代表方，其可抑制MI后大鼠左室非梗死區(qū)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白含量增加，Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白的比值升高［29］。單味中藥益母草除了廣泛應用于婦科之外，還可改善微循環(huán)、保護缺血心肌。根據(jù)有無心肌細胞壞死和疤痕形成將心肌纖維化分為：反應性（或間質性）纖維化和修復性（或替代性）纖維化。反應性纖維化的病理改變是心肌間質細胞的增殖及膠原纖維的異常堆積，MI后組大鼠Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達明顯增多，即使在未出現(xiàn)瘢痕的區(qū)域也可見粗大的、甚至是相互融合的膠原纖維，而益母草水提物組大鼠此種反應性纖維化表現(xiàn)明顯改善，心肌中偶見細小瘢痕，心肌細胞排列較為整齊，提示益母草水煎劑可能存在抗心肌損傷作用［30］。

6 討論與展望

目前，改善MI后VR主要以β受體阻滯劑、ARB、ACEI類藥物為主［3］，神經(jīng)體液調節(jié)對VR的影響越來越受到重視。主要包括RAS的激活、炎癥因子、基質金屬蛋白酶和生長因子表達的增加、膠原的沉積。其中對RAS的研究相對較為成熟，而其他方面目前還處于小范圍、小樣本量的研究，較為零散。CaN、多西環(huán)素、骨橋蛋白等作用于神經(jīng)體液調節(jié)系統(tǒng)的研究目前只處于初級的、表層的階段，其確切的作用機制及療效還需進一步的探索?？偨Y以上所提到的幾個研究方面，目前均未大規(guī)模應用于臨床，故具體的療效無法進行統(tǒng)計，這亦是今后的研究發(fā)展方向。而除了以上提及的神經(jīng)體液調節(jié)方面，骨髓間充質干細胞移植、微小RNA的研究、VR中的胚胎基因再編程漸漸開始受到關注，這反映出改善MI后VR的途徑將越來越多樣化。

中醫(yī)藥方面的研究重點已從最開始的癥狀、血液指標、心超的改善轉移到對作用因子、作用通路的研究。但目前還處于探索與推進的階段，中藥及中藥復方的作用機制并未有研究可明確指明。目前研究主要以臨床經(jīng)驗復方為主，作用機制相對單味中藥、中藥提取物更難以明確，且中醫(yī)的辨證論治特點并未在其中凸顯優(yōu)勢。雖然中醫(yī)藥在改善MI后VR的研究方面相對滯后于西醫(yī)，且發(fā)展更為艱難，但通過不斷的研究，中醫(yī)藥治療MI后VR的作用機理將越來越明確。

目前中藥西藥聯(lián)合應用改善MI后VR的研究相對較少，中藥與西藥的聯(lián)用能否起到協(xié)同作用，亦是未來的研究方向。

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表1 兩組腰背肌筋膜炎患者治療前后VAS和SF-36評分比較（分，±s）

表1 兩組腰背肌筋膜炎患者治療前后VAS和SF-36評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.01。

組別 時間 V A S S F -3 6治療組 治療前 6 . 6 6 ± 2 . 3 6 3 4 . 6 5 ± 8 . 6 1（n = 7 0） 治療后 2 . 1 1 ± 1 . 0 6*△7 9 . 5 1 ± 9 . 5 0*△對照組 治療前 6 . 7 3 ± 2 . 3 0 3 4 . 5 0 ± 7 . 9 9（n = 7 0） 治療后 3 . 6 4 ± 2 . 7 4*5 7 . 5 9 ± 1 2 . 3 2*

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。兩組有效率比較，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組腰背肌筋膜炎患者臨床療效比較n（%）

2.3 復發(fā)率比較 6個月后隨訪，治療組復發(fā)3例，復發(fā)率4.29%；對照組復發(fā)12例，復發(fā)率17.14%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

腰背肌筋膜炎是由于外傷、勞損或外感風寒等引起病變部位肌肉、筋膜發(fā)生水腫、滲出、纖維性變，進而粘連、攣縮等，而這些病理變化又導致局部微循環(huán)障礙，局部組織缺血、缺氧，進一步加重疼痛癥狀［4］。

腰背肌筋膜炎屬中醫(yī)學 “腰痛”、“痹證”等范疇?！毒霸廊珪吩啤氨哉唛]也，以氣血之邪所閉……不得通而痛也”，而“腰者，一身之要也，屈伸俯仰，無不由之”，其特殊的解剖結構，復受跌仆、勞累、風寒等，致寒濕內侵，經(jīng)絡閉阻。中醫(yī)學認為“經(jīng)脈所過，主治所及”，足太陽膀胱經(jīng)夾脊下行，與病變部位相吻合，故本病與足太陽膀胱經(jīng)關系密切，根據(jù)循經(jīng)取穴、“以痛為腧”的原則取穴，以達祛風濕，通經(jīng)絡之效。臭氧是一種強氧化劑，臭氧對疼痛的作用機制尚未完全明確，可能與以下方面有關［5］：（1）臭氧可刺激氧化酶使其出現(xiàn)過度表達，阻止炎癥反應中免疫因子釋放，擴張血管，改善血液循環(huán)；（2）臭氧能刺激抑制性神經(jīng)元釋放腦啡肽等物質，以達到鎮(zhèn)痛的作用。臭氧的強氧化作用可形成少量壞死組織，其對腧穴的持續(xù)刺激，或是臭氧穴位注射治療腰背肌筋膜炎療效持久，不易復發(fā)的重要原因。

綜上所述，臭氧穴位注射治療腰背肌筋膜炎可緩解疼痛，改善日常社會生活活動能力及整體健康狀態(tài)，且安全，復發(fā)率低，有推廣價值。

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（收稿日期2014-05-08）

R542.2+2

A

1004-745X（2015）03-0485-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.03.041

2015-01-06）

國家“863”項目（2012AA02A610）：上海市科委科研項目（13401904400）；上海市衛(wèi)生局科研項目（20124069）；上海市中醫(yī)臨床重點實驗室（14DZ2273200）

△通信作者（電子郵箱：13916465889@139.com）