血清同型半胱氨酸與C反應(yīng)蛋白在急性腦血管病診斷中的應(yīng)用

顧向明， 黃階勝， 李瑩瑩， 杜國(guó)有

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東中山528400)

急性腦血管病(cerebral vascular disease，CVD)屬于神經(jīng)系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，病情危急、易復(fù)發(fā)，且有較高的致殘率及病死率。近年來(lái)研究證實(shí)同型半胱氨酸(homocysysteine，Hcy)是引起動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素之一，同時(shí)與CVD具有密切的關(guān)系[1];另發(fā)現(xiàn)在急性心腦血管病發(fā)生、發(fā)展中C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)參與其中并發(fā)揮著重要作用[2-3]。本研究對(duì)急性CVD患者血Hcy和CRP水平與健康人群進(jìn)行了對(duì)比分析。

材料和方法

一、臨床資料

選取廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院2012年1月至2013年12月收治經(jīng)CT檢查證實(shí)，均符合第4屆腦血管病全國(guó)會(huì)議制定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性CVD患者114例，其中腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)患者68例，男46例，女 23例，年齡(61.90±13.71)歲;腦梗死(cerebral infarction，CI)患者68例，男47例，女20例，年齡(64.81 ±12.84)歲。排除心房顫動(dòng)、心肌梗死、房室傳導(dǎo)阻滯、營(yíng)養(yǎng)不良、急性感染、惡性腫瘤、肝腎功能不全、妊娠婦女、甲狀腺功能異常及入院前服用過影響Hcy代謝的藥物(如茶堿、左旋多巴、氨甲蝶呤)者。選取同期健康體檢者117名作為正常對(duì)照組，男 72名，女 45名，年齡(62.66±9.36)歲，無(wú)心腦血管及靜脈血栓疾病。

二、方法

所有入選者均于清晨空腹抽取靜脈血4 mL，離心后上日立7600-120型全自動(dòng)生化分析儀分別測(cè)定Hcy、CRP含量，Hcy采用循環(huán)酶法測(cè)定，試劑盒為北京九強(qiáng)公司生產(chǎn);CRP采用免疫透射比濁法測(cè)定，試劑盒為上海華氏亞太公司生產(chǎn)，嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書要求進(jìn)行參數(shù)設(shè)置和操作。Hcy參考區(qū)間為3～15 μmol/L，CRP參考區(qū)間為＜3 mg/L。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料呈偏態(tài)分布，以M(P25～P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、CI、ICH組與正常對(duì)照組血清Hcy及CRP含量比較

CI與ICH組患者血清Hcy和CRP含量較正常對(duì)照組明顯升高(P均＜0.01);但I(xiàn)CH組與CI組患者血清Hcy含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 CI、ICH組與正常對(duì)照組血清Hcy和CRP含量比較 [M(P25～P75)]

二、CI和ICH組與正常對(duì)照組血清Hcy和CRP異常檢出率比較

ICH和CI組患者Hcy和CRP的異常檢出率與正常對(duì)照比較有明顯差異，CVD患者有約80%以上CRP升高，有30% ～50%血清Hcy升高，且ICH與CI組患者血清Hcy異常檢出率有差異(P＜0.05);血清 CPR兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表2。

表2 ICH、CI組與正常對(duì)照組血清Hcy、CRP異常檢出率比較 (%)

三、Hcy與CRP受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析

以Hcy和全程CRP為檢驗(yàn)變量對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行ROC曲線分析。Hcy的ROC曲線下面積0.762，見圖1，選11.83 μmol/L 為診斷界值，敏感性為0.762，特異性為0.607;全程 CRP ROC 曲線下面積為0.967，選3 mg/L為診斷界值，診斷急性CVD有顯著意義(P=0.000)，見圖2。

圖1 Hcy的ROC曲線

圖2 CRP的ROC曲線

討 論

Hcy是一種與半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，在細(xì)胞內(nèi)由蛋氨酸代謝脫去甲基后形成，是蛋氨酸分解代謝的重要中間產(chǎn)物。Hcy已被公認(rèn)為是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)涉及16 849例患者的Meta分析資料表明，血清Hcy增加5 μmol/L，腦卒中的危險(xiǎn)性增加1.65倍，若在原水平降低3 μmol/L，將使腦卒中的危險(xiǎn)性降低24%[4]。我們的研究亦證明，急性CVD中，CI和ICH患者血清Hcy與正常對(duì)照組比較有明顯升高(P均＜0.01)，高 Hcy血癥檢出率亦有顯著差異，CI患者高Hcy血癥檢出率較ICH患者更高(P ＜0.05)，這與近期的多項(xiàng)報(bào)道相似[5-6]。急性CVD患者Hcy升高可能的原因:(1)高Hcy血癥損傷血管內(nèi)皮，減少腦血管平滑肌細(xì)胞Mg2+的含量，促進(jìn)血管平滑肌的增生，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化;(2)Hcy的氧化可促進(jìn)自由基和過氧化氫，促使低密度膽固醇氧化，增加泡沫細(xì)胞的形成，致血管壁增厚;(3)高Hcy血癥影響血管的調(diào)節(jié)功能，致使血管收縮舒張功能紊亂;(4)高Hcy血癥對(duì)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，可影響抗凝活性，促進(jìn)腦血栓的形成[7-9]。

ROC曲線多用于臨床中診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)與比較，因此又稱為診斷特征曲線。Hcy的ROC曲線下面積為0.762，對(duì)急性CVD具有一定的診斷價(jià)值，當(dāng)選11.83 μmol/L為 Hcy的界值時(shí)，對(duì)急性CVD的診斷敏感性為0.762，特異性為0.607，由上述結(jié)果表明，選擇12 μmol/L左右作為Hcy的參考值上限，其ROC曲線下面積達(dá)最大，有利于急性CVD的輔助診斷。目前國(guó)內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)室均將血清Hcy參考值上限定為15 μmol/L，與我們研究中對(duì)急性CVD的ROC曲線所作的診斷界值11.83 μmol/L 相比高了約3 μmol/L，這個(gè)參考區(qū)間的上限是沿用了國(guó)外的數(shù)據(jù)，我國(guó)尚無(wú)大樣本的參考人群的參考區(qū)間數(shù)據(jù)。全程CRP的ROC曲線下面積高達(dá)0.967，可以說(shuō)用3 mg/L為診斷界值，診斷急性 CVD有非常顯著性意義(P=0.000)，CRP的ROC曲線下面積較Hcy高，可以說(shuō)血清CRP含量較Hcy對(duì)急性CVD的診斷價(jià)值更大。

CRP是一種急性反應(yīng)時(shí)相蛋白，是炎癥和組織損傷時(shí)的非特異、最敏感的炎癥標(biāo)志物。正常人體內(nèi)含量極微，但在組織損傷情況下可升高幾倍至100倍以上，通常作為獨(dú)特的炎性標(biāo)記物來(lái)檢測(cè)。許多實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，CRP在冠心病及急性CVD中發(fā)揮著重要作用[10-12]。本研究亦說(shuō)明，急性CVD患者血清CRP含量明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.01)，異常檢出率亦較正常對(duì)照組明顯增加(P=0.000)，但CI和ICH組間無(wú)論是含量還是異常檢出率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但 ICH 患者的 CRP含量為30.2(12.3～72.2)mg/L，較 CI組[10.5(4.5 ～41.4)mg/L]升高明顯，或許與ICH患者全身炎癥反應(yīng)較CI更嚴(yán)重有關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道的CI和ICH組血CRP含量[10-11]較我們的均值低很多，這些報(bào)道所用試劑盒檢測(cè)所謂“高敏CRP”，受前些年試劑檢測(cè)技術(shù)的限制，將CRP檢測(cè)分為檢測(cè)低限的高敏CRP和常規(guī)CRP，前者線性范圍為0.1～10 mg/L。隨著近期檢測(cè)技術(shù)的提高，已有全程CRP試劑盒，我們的研究即用此種試劑，其線性范圍達(dá)0.1～300 mg/L，大大增加了檢測(cè)CRP的范圍，同時(shí)也增加了檢測(cè)的準(zhǔn)確性，而用高敏CRP試劑檢測(cè)將受限于檢測(cè)上限，高于檢測(cè)上限的結(jié)果不準(zhǔn)確，CRP值大多偏低。CRP在CI和ICH等CVD中的作用機(jī)制可能是:CRP與血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損部位結(jié)合，由于CRP還具有激活補(bǔ)體、調(diào)理吞噬等免疫作用，在清除外來(lái)致病因子的過程中，也單獨(dú)或與體內(nèi)其它物質(zhì)協(xié)同促進(jìn)體內(nèi)免疫細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加劇，促進(jìn)疾病的發(fā)生。另有報(bào)道提出巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白無(wú)需生物學(xué)修飾的CRP介導(dǎo)，而泡沫細(xì)胞是形成動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵，這一報(bào)道是CRP參與動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)[12]。且血清CRP含量與急性CVD的嚴(yán)重程度及預(yù)后均呈正相關(guān)[13]。CRP升高盡管為非特異性的，但對(duì)于細(xì)菌感染、各種炎癥過程、組織壞死和損傷及其恢復(fù)期的篩檢、監(jiān)測(cè)、病情評(píng)估與療效判斷都有重要的價(jià)值。

上述分析表明，高Hcy或CRP是腦血管發(fā)病的危險(xiǎn)因素，血清Hcy和CRP含量均可作為急性CVD的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)有較為重要的臨床意義。

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