白癜風發(fā)病機制及病因學研究進展

摘要：白癜風是一種較常見的皮膚色素脫失性疾病，常表現(xiàn)為局部或泛發(fā)性色素脫失斑。導致黑素細胞損傷的分子機制迄今尚未明確，一般認為具有遺傳素質的個體在自身免疫、黑素細胞自毀、神經化學因子等因素的影響下，抑制體內色素相關酶系統(tǒng)的功能，使黑素生成障礙或直接破壞黑素細胞，最終導致皮膚色素脫失。

關鍵詞：白癜風；免疫；黑素細胞；發(fā)病機制白癜風（vitiligo）是一種常見的原發(fā)性、局限或泛發(fā)性的皮膚顏色脫失性疾病，由皮膚和（或）毛囊的功能性黑素細胞的減少或喪失引起。該病患病率約為0.5%~1%，成人和兒童均可罹患，其中有色人種的發(fā)病率高于白色人種，男女發(fā)病率無明顯差異，多發(fā)于暴露部位，給患者帶來巨大的心理壓力，嚴重影響患者的生活、工作與社交活動。本文就近幾年關于白癜風病因、發(fā)病機制及易感基因的研究做一綜述。

1免疫-炎癥機制

據(jù)報道白癜風患者常伴發(fā)自身免疫性甲狀腺疾?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[、甲狀腺功能減退）、糖尿病、惡性貧血、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病等。有專家通過對656例伴發(fā)有自身免疫性疾病的泛發(fā)型白癜風患者的17p13區(qū)域研究發(fā)現(xiàn)，NALP1三個單核苷酸多態(tài)性（SNP），rs3926687，rs2733359和rs878329與泛發(fā)型白癜風伴發(fā)自身免疫性疾病相關。另外，白癜風患者血清中也常發(fā)現(xiàn)有抗胃壁細胞、抗甲狀腺蛋白和腎上腺組織的自身抗體，以及抗正常黑色素細胞抗體。

50%~80%的白癜風患者血清中存在抗黑素細胞自身抗體，特別是活性期及家族陽性患者抗體陽性率較高，其滴度與病變程度成正比。對白癜風患者的黑素細胞特異性抗體做western blot研究發(fā)現(xiàn)，電泳圖中分子量為50 kDa個23 kDa的兩個條帶持續(xù)存在，而與之最相符的是分子量為75 kDa的絡氨酸酶。在此項研究中還發(fā)現(xiàn)，白癜風活檢組織中殘留黑素細胞表達APAF-1和caspase9，從而證實了抗體浸潤可導致黑素細胞凋亡。

活動期白斑邊緣有淋巴細胞為主的單核細胞聚集，CD3+，CD4+，CD8+細胞明顯增加，提示T淋巴細胞可能發(fā)揮重要作用，基于此，目前臨床上正在使用免疫調節(jié)療法來治療該疾病。臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，與長波紫外線治療（PUVA）相比，PL（一種青石蓮提取物）+PUVA的免疫調節(jié)治療可明顯降低副作用。臨床上有的患者內服或外用皮質類固醇，特別是對不按皮節(jié)（dermatome）分布的損害效果較好，由此間接證明本病的免疫發(fā)病機制。

2功能性黑素細胞缺失學說

已經證實，白癜風患者中黑素細胞的死亡是因為對氧化應激的敏感性增加所致。之前有報道稱，過氧化氫酶活性的降低，可使過氧化氫表達水平增高，從而導致表皮的氧化應激反應，破壞黑素細胞。過氧化氫可影響乙酰膽堿酯酶（AchE）和頂線膽堿酯酶（BchE）的蛋白表達水平和降低酶的活性，而且這兩種酶是介導乙酰膽堿的水解參與膽堿能信號傳導的信號酶，為白癜風氧化應激反應提供了充分的依據(jù)。此外，研究學者用DNA序列測定及限制性片段長度多態(tài)性的方法，檢測出了166例英國白癜風患者的過氧化氫酶基因，發(fā)現(xiàn)第9對外顯子第389個密碼子的單核苷酸多態(tài)性（C/T）與白癜風發(fā)病有關。另外在研究中發(fā)現(xiàn)白癜風皮損中表皮角質形成細胞較外觀正常皮膚更易發(fā)生凋亡，得出細胞因子的分泌異常促進了表皮角質形成細胞凋亡時導致黑素細胞的凋亡這一結論。

一些研究證實某些化學物質對黑素細胞有選擇性的破壞作用，使皮膚脫色，最早的報告是氫醌單苯醚。酪氨酸及多巴在化學結構中屬于二羥酚類的衍生物，但在正常情況下，其氧化中間物的破壞作用可能被一種保護機制所消除，一旦缺少這種保護機制，黑素細胞便有被破壞的可能?；蛘哂羞z傳素質的個體，其黑素細胞本身有遺傳的生化缺陷，對遭受破壞比較敏感，當毒性黑素前體物質達到足夠量時，也可能引起黑素細胞的破壞。

還有實驗表明，白癜風患者的正常皮膚在接受摩擦后24 h內，黑素細胞出現(xiàn)于皮膚基底層上的各層中，包括棘層、顆粒層，甚至角質層中，而正常人皮膚卻沒有明顯變化。于是有學者推測白癜風皮損中黑素細胞的減少是由于其穿越表皮而丟失，這可能源于黑素細胞與基底膜、角質形成細胞內在的粘附缺陷。這一學說，對解釋白斑常發(fā)生在外傷部位及活動性白癜風的Koebner現(xiàn)象是比較合情合理的。

3神經體液因子學說

臨床見到的節(jié)段型白癜風的皮損常沿神經呈階段性分布，可能與黑素細胞周圍的神經化學物質如去甲腎上腺素或其他兒茶酚胺增加使黑素細胞損傷或抑制黑素形成有關。兒茶酚胺類物質如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺及其代謝產物在白癜風患者血、尿中的檢出量比正常人高。另有實驗發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素、腎上腺素、乙酰膽堿等在體外能抑制黑素細胞合成黑素，有學者提出這可能是由于存在于神經末梢中的某些化學介質如去甲腎上腺素、乙酰膽堿或其他物質損傷黑素細胞或抑制其功能。

此外，研究發(fā)現(xiàn)氧化應激機制也參與了白癜風的發(fā)生發(fā)展過程。過多的氧化應激產物可通過對黑素細胞的直接毒性作用、干擾表皮細胞生物喋呤代謝、抑制細胞黑素合成酶功能等多種途徑損傷或破壞黑素細胞，影響黑素代謝，甚至引起黑素細胞的存亡。精神創(chuàng)傷或生活壓力可能在白癜風發(fā)病中起到一定的作用，白癜風的發(fā)病或病情的加劇?？砂l(fā)生在緊張性精神事件之后。據(jù)估計約有2/3病例在起病或皮損發(fā)展階段有精神創(chuàng)傷、過度勞累、思慮過度等精神過度緊張情況。精神緊張、憂郁不僅可能誘發(fā)白癜風還可使原有皮損擴大。有學者提出白癜風患者體內氧化應激的失衡很可能源自表皮細胞中組成與功能均有異常的心磷脂，它能導致線粒體電子傳遞鏈活性下降，誘導活性氧族過度產生，介導胞膜脂質過氧化導致黑素細胞死亡。

白癜風的發(fā)病原因比較復雜，已有的研究表明，白癜風是一種與遺傳有關的自身免疫性疾病，黑素細胞的破壞是白癜風形成的重要原因。另外，自由基的損傷、應激、感染及維生素C的應用[1-3]均可能誘發(fā)白癜風。

以上各種學說之間并不互相排斥，也可能存在因果關系。一般認為其發(fā)病是在多種內外因素的激發(fā)下表現(xiàn)為免疫功能、神經體液及內分泌代謝功能等各方面功能的紊亂，導致酶系統(tǒng)的抑制或黑色細胞的破壞或使黑色素的生成或黑化過程發(fā)生障礙，最終致色素脫失。

綜上所述，目前研究傾向認為白癜風是一種黑素細胞發(fā)生學上即有缺陷的個體在各種內外環(huán)境因素的作用下出現(xiàn)功能性黑素細胞的損害，繼而被免疫清除的色素脫失性皮膚病。從不同角度提出的各種假說都有一定的依據(jù)，但都無法全面揭示和解釋白癜風發(fā)病中的種種復雜現(xiàn)象。今后的研究若能明確氧化壓力或抗原非特異性的炎癥是如何始動黑素細胞的損害，將有助于進一步開展白癜風的靶向治療。

參考文獻：

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[3]Barisic-Drusko V， Rucevic I. Trigger factors in childhood psoriasis and vitiligo[J].Coll Antropol，2004，28(1):277-285.編輯/張燕