脂聯(lián)素與心血管疾病

摘要：脂聯(lián)素(Adiponectin APN) 是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是一種胰島素增敏激素，能改善胰島素抵抗和動脈硬化癥；對人體的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平能預(yù)示II型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動脈粥樣和炎癥的潛力。脂聯(lián)素的研究越來越受到重視，現(xiàn)就其在心血管病中的保護(hù)作用研究做一綜述。

關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素；動脈粥樣硬化；胰島素抵抗；脂代謝；細(xì)胞凋亡

Adiponectin and Cardiovascular Diseases

WANG Xiao-fei，WANG Hong，ZHANG Lei

(Department of Cardiology，Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China)

Abstract：Adiponectin(APN) is an endogenous bioactive peptides or proteins，which is secreted by adipose cells.Adiponectin is an insulin-sensitizing hormone，which can improve Insulin resistance and arterial sclerosis.It can be found on human research that adiponectin levels could predict development of type II diabetes and coronary heart disease and it showed antidiabetic， atherosclerosis and inflammatory potential in the clinical trial. Adiponectin has attracted more and more attention，this article reviews the current knowledge about the protective effect of.adiponectin in cardiovascular disease.

Key words：Adiponectin; Atherosclerosis;Insulin resistance;Lipid metabolism;Apoptosis1 脂聯(lián)素概述

脂聯(lián)素是脂肪組織基因表達(dá)最豐富的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之一，大量存在于血液循環(huán)中。人體內(nèi)的脂聯(lián)素由244個氨基酸組成，分子量為30KD，由氨基末端的分泌信號序列( aa 1-18) ，一段特異序列(aa19-41)，一組由22個氨基酸組成的膠原重復(fù)序列(aa 42-107)，一段球狀序列(aa108-244)組成。其中球狀區(qū)是脂聯(lián)素生物活性的關(guān)鍵部位，和TNF-α的結(jié)構(gòu)相似。主要以三聚體（90ku）、六聚體（180ku）、和高分子質(zhì)量脂聯(lián)素(＞400ku)三種形式存在。正常人血漿脂聯(lián)素濃度為3~30 ㎎/L，占血漿蛋白的0.01%。男性脂聯(lián)素約為女性的50%。血漿脂聯(lián)素既不受進(jìn)餐的影響，也不受晝夜節(jié)律的影響[1]。

2 脂聯(lián)素與心血管病

脂聯(lián)素不僅是聯(lián)系代謝綜合征、肥胖與心血管病的樞紐，而且也在脂肪細(xì)胞血管調(diào)節(jié)軸上起關(guān)鍵性作用。脂聯(lián)素與心血管病的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。

2.1 脂聯(lián)素與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是炎癥過程，脂聯(lián)素在多方面均有抗炎抗動脈硬化的作用。脂聯(lián)素可抑制巨噬細(xì)胞A類清道夫受體的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞與氧化型低密度脂蛋白的結(jié)合與攝取，從而抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞。脂聯(lián)素可以通過激活cAMP-PKA信號通路調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α介導(dǎo)的核因子-κB（NF-κB）信號來改變內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)粒單核細(xì)胞凋亡，從而阻止單核細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞下粘附[2]。還可以劑量依賴地抑制血管粘附分子1、E-選擇素、細(xì)胞間粘附分子1等在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)[3]。此外有試驗證實淋巴毒素B受體是脂聯(lián)素受體1的結(jié)合蛋白，它可通過核因子-κB通路導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，脂聯(lián)素可通過脂聯(lián)素受體1抑制這一通路[4]。最新研究表明，脂聯(lián)素可誘導(dǎo)IL-6生成。IL-6可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，促進(jìn)巨核細(xì)胞和T細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)炎癥急性期反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生。球狀脂聯(lián)素可通過激活脂聯(lián)素受體1促進(jìn)心肌的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6[5]。

脂聯(lián)素抗動脈粥樣硬化的另一機制是降低細(xì)胞氧化應(yīng)激。研究表明，冠心病患者低密度脂蛋白與脂聯(lián)素濃度負(fù)相關(guān)，且體外研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素的球狀區(qū)可以抑制高低密度脂蛋白所致的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧。這兩項研究都表明脂聯(lián)素可降低氧化應(yīng)激狀態(tài)[6]。

2.2 脂聯(lián)素與胰島素抵抗胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR)是正常量的胰島素起不到正常的降低血糖的作用，體內(nèi)組織對于胰島素的作用不敏感。它不僅是糖尿病的危險因素，還是心血管疾病的危險因素。脂聯(lián)素可以通過降低餐后血清脂肪酸的濃度來增強肝細(xì)胞對胰島素的敏感性進(jìn)而抑制葡萄糖的輸出，而且還可以通過抑制糖異生酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶來降低血糖來改善胰島素抵抗[7]。脂聯(lián)素可以通過激活骨骼肌細(xì)胞內(nèi)5-AMP蛋白激酶來降低骨骼肌甘油三酯，進(jìn)而增強骨骼肌細(xì)胞胰島素信號傳遞功能來改善骨骼肌胰島素抵抗。另外有關(guān)研究表明，脂聯(lián)素與腫瘤壞死因子-α呈負(fù)相關(guān)，它可以通過激活cAMP-PKA信號通路抑制腫瘤壞死因子-α介導(dǎo)的核因子-κB信號的磷酸化和降解，從而抑制核因子-κB信號的活化，使內(nèi)皮各種粘附分子表達(dá)下降，從而改善胰島素抵抗[8]。

2.3 胰島素與脂代謝脂代謝異常是動脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展的重要原因之一，有關(guān)研究表明，脂聯(lián)素與血清甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、載脂蛋白E(apoE)及動脈硬化指數(shù)等均呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。脂聯(lián)素可通過抑制TNF-α的促脂解作用，減少循環(huán)中游離脂肪酸的含量；而且脂聯(lián)素可增加脂肪酸進(jìn)入肝臟和骨骼肌細(xì)胞中氧化，降低其中的甘油三酯的水平，改善脂代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮[9]。另外，脂聯(lián)素可通過激活PPAR-γ上調(diào)肝臟載脂蛋白A-Ⅰ、A-Ⅱ的表達(dá)，其又可使肝臟分泌高密度脂蛋白，從而增加血清高密度脂蛋白膽固醇含量[10]。

2.4 胰島素與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。Bax/Bcl-2通過形成異源二聚體來調(diào)控細(xì)胞凋亡。二者比例越低越趨于存活，比例越高越趨于凋亡。吳強、楊永暇等[11]試驗研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素不僅誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表面積增加和心肌細(xì)胞凋亡，還使細(xì)胞Bax上調(diào)，Bcl-2水平降低。證實了血管緊張素可使心肌細(xì)胞Bax/Bcl-2比例升高，給予脂聯(lián)素后該比例下降。該試驗說明脂聯(lián)素是通過改變Bax/Bcl-2表達(dá)比例進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞凋亡的。本研究還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素還可通過降低血管緊張素和活性氧的水平，從而抑制細(xì)胞凋亡。Holland等[12]通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和胰島β細(xì)胞凋亡改變脂聯(lián)素基因的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達(dá)抑制可通過神經(jīng)鞘脂介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而表達(dá)過度可通過減少半胱天冬氨酸蛋白酶8介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。脂聯(lián)素通過神經(jīng)酰胺的兩個受體激活神經(jīng)酰胺酶，使神經(jīng)酰胺分解來降低其水平，并形成抗凋亡代謝產(chǎn)物-鞘氨醇-1-磷酸，從而減少心肌細(xì)胞凋亡。脂聯(lián)素還可以通過非AMP依賴性激酶（AMPK）途徑激活神經(jīng)酰胺酶，從而減少心肌細(xì)胞凋亡。

2.5 胰島素與心室重構(gòu)研究表明在病理狀態(tài)下血清脂聯(lián)素的高低與心室重構(gòu)密切相關(guān)，主要表現(xiàn)在左室肥厚或擴(kuò)張上。2007年Shibata等進(jìn)行了動物試驗研究，通過結(jié)扎前降支造模，敲除了脂聯(lián)素基因的大鼠與野生型大鼠相比，發(fā)現(xiàn)兩組大鼠心肌梗死面積無明顯差別，但是去除脂聯(lián)素基因的大鼠4w后出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大加劇，心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量增加，新生毛細(xì)血管密度減低，心肌纖維化程度加重，左室擴(kuò)張及左心功能惡化，而注射了腺病毒介導(dǎo)的脂聯(lián)素的心梗大鼠上述現(xiàn)象明顯好轉(zhuǎn)，左心擴(kuò)張及左心功能明顯改善。表明脂聯(lián)素可明顯改善心室重構(gòu)及心臟功能，脂聯(lián)素還可預(yù)測患者的預(yù)后。研究結(jié)果表明：低血清脂聯(lián)素患者更易發(fā)生左室肥厚。

綜上所述，脂聯(lián)素是一種新型的脂肪細(xì)胞分泌因子，具有抗動脈粥樣硬化、抗高血糖、抑制心室重構(gòu)等作用，其生物學(xué)作用多種多樣，對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有很大影響，具有很大的發(fā)展?jié)摿?。低脂?lián)素是心血管疾病新的危險因素，可以預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度，為臨床工作早期治療提供了新的指標(biāo)。進(jìn)一步研究脂聯(lián)素的作用機制，開發(fā)用藥并研究如何提高脂聯(lián)素的水平，將有良好的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn):

[1]翟旭雯.脂聯(lián)素與冠心病的關(guān)系[J].國外醫(yī)學(xué)o心血管疾病分冊，2005，32（5）：267-270.

[2]Ouchi N Kihara S，Arita Y， et al.Adiponectin，an adipocytederived plasma protein inhibit endothelial NK-κsignaling through a cAMP-dependent pathway[J].Circulation，2000；102（11）：1296-1301.

[3]Ouchi N Kihara S，Arita Y， et al.Novel modulator for endothelial adhesion molecules:adipocyte-derived plasma protein adiponectin [J].Circulation，1999，100(25):2473-2476.

[4] Xu Y，Zhang C，Wang N，et al.Adiponectin inhibits lymphotoxin-β receptor-mediated NF-κB signaling in human umbilical vein endothelial cell[J].Biochem Biophys Res Commun2011，404(4):1060-1064.

[5]Fan D，Li L，Wang C，et ai.Adiponectin induces interleukin-6 production and its underlying mechanism in adult rat caddiac fibroblasts[J].J Cell Physiol，2011，226(7):1793-1802.

[6]許鐵洲，高炎.脂聯(lián)素與心血管疾病[J].生命科學(xué).2010，22(4）：313-315.

[7]周婷婷，秦波，鄭天鵬，等．非酒精性脂肪肝患者血漿FGF21水平及與肥胖、胰島素抵抗關(guān)系研究[J]．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2010，32(3)：265-268．

[8]雷曉妮.胰島素與胰島素抵抗的關(guān)系[J].中國臨床保健雜志，2007，10（4）：442-443.

[9]劉顯慶.特殊的心血管保護(hù)性脂肪因子-脂聯(lián)素[J].國外醫(yī)學(xué)心血管疾病分冊，2005，32（2）：77-79.

[10]王新華，王士雯.脂聯(lián)素與冠心病及其危險因素的關(guān)系[J].中國老年多器官疾病雜志，2006，5（4）：310-312.

[11]吳強，楊永暇，李隆貴，等.非諾貝特和吡格列酮對血管緊張素介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和凋亡的干預(yù)作用[J].中華高血壓雜志，2007，15（3）：233-237.

[12]Holland WL，Millter RA，Wang ZV，et al.Receptor-mediated activation of ceramidase activity initiates the pleiotropic actions of adiponectin [J].Nat Med，2011，17(1):55-63.

編輯/王海靜