白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制及病因?qū)W研究進(jìn)展

摘要：白癜風(fēng)是一種較常見的皮膚色素脫失性疾病，常表現(xiàn)為局部或泛發(fā)性色素脫失斑。導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷的分子機(jī)制迄今尚未明確，一般認(rèn)為具有遺傳素質(zhì)的個(gè)體在自身免疫、黑素細(xì)胞自毀、神經(jīng)化學(xué)因子等因素的影響下，抑制體內(nèi)色素相關(guān)酶系統(tǒng)的功能，使黑素生成障礙或直接破壞黑素細(xì)胞，最終導(dǎo)致皮膚色素脫失。

關(guān)鍵詞：白癜風(fēng)；免疫；黑素細(xì)胞；發(fā)病機(jī)制白癜風(fēng)（vitiligo）是一種常見的原發(fā)性、局限或泛發(fā)性的皮膚顏色脫失性疾病，由皮膚和（或）毛囊的功能性黑素細(xì)胞的減少或喪失引起。該病患病率約為0.5%~1%，成人和兒童均可罹患，其中有色人種的發(fā)病率高于白色人種，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異，多發(fā)于暴露部位，給患者帶來(lái)巨大的心理壓力，嚴(yán)重影響患者的生活、工作與社交活動(dòng)。本文就近幾年關(guān)于白癜風(fēng)病因、發(fā)病機(jī)制及易感基因的研究做一綜述。

1免疫-炎癥機(jī)制

據(jù)報(bào)道白癜風(fēng)患者常伴發(fā)自身免疫性甲狀腺疾?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[、甲狀腺功能減退）、糖尿病、惡性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等。有專家通過(guò)對(duì)656例伴發(fā)有自身免疫性疾病的泛發(fā)型白癜風(fēng)患者的17p13區(qū)域研究發(fā)現(xiàn)，NALP1三個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP），rs3926687，rs2733359和rs878329與泛發(fā)型白癜風(fēng)伴發(fā)自身免疫性疾病相關(guān)。另外，白癜風(fēng)患者血清中也常發(fā)現(xiàn)有抗胃壁細(xì)胞、抗甲狀腺蛋白和腎上腺組織的自身抗體，以及抗正常黑色素細(xì)胞抗體。

50%~80%的白癜風(fēng)患者血清中存在抗黑素細(xì)胞自身抗體，特別是活性期及家族陽(yáng)性患者抗體陽(yáng)性率較高，其滴度與病變程度成正比。對(duì)白癜風(fēng)患者的黑素細(xì)胞特異性抗體做western blot研究發(fā)現(xiàn)，電泳圖中分子量為50 kDa個(gè)23 kDa的兩個(gè)條帶持續(xù)存在，而與之最相符的是分子量為75 kDa的絡(luò)氨酸酶。在此項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)活檢組織中殘留黑素細(xì)胞表達(dá)APAF-1和caspase9，從而證實(shí)了抗體浸潤(rùn)可導(dǎo)致黑素細(xì)胞凋亡。

活動(dòng)期白斑邊緣有淋巴細(xì)胞為主的單核細(xì)胞聚集，CD3+，CD4+，CD8+細(xì)胞明顯增加，提示T淋巴細(xì)胞可能發(fā)揮重要作用，基于此，目前臨床上正在使用免疫調(diào)節(jié)療法來(lái)治療該疾病。臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與長(zhǎng)波紫外線治療（PUVA）相比，PL（一種青石蓮提取物）+PUVA的免疫調(diào)節(jié)治療可明顯降低副作用。臨床上有的患者內(nèi)服或外用皮質(zhì)類固醇，特別是對(duì)不按皮節(jié)（dermatome）分布的損害效果較好，由此間接證明本病的免疫發(fā)病機(jī)制。

2功能性黑素細(xì)胞缺失學(xué)說(shuō)

已經(jīng)證實(shí)，白癜風(fēng)患者中黑素細(xì)胞的死亡是因?yàn)閷?duì)氧化應(yīng)激的敏感性增加所致。之前有報(bào)道稱，過(guò)氧化氫酶活性的降低，可使過(guò)氧化氫表達(dá)水平增高，從而導(dǎo)致表皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞黑素細(xì)胞。過(guò)氧化氫可影響乙酰膽堿酯酶（AchE）和頂線膽堿酯酶（BchE）的蛋白表達(dá)水平和降低酶的活性，而且這兩種酶是介導(dǎo)乙酰膽堿的水解參與膽堿能信號(hào)傳導(dǎo)的信號(hào)酶，為白癜風(fēng)氧化應(yīng)激反應(yīng)提供了充分的依據(jù)。此外，研究學(xué)者用DNA序列測(cè)定及限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性的方法，檢測(cè)出了166例英國(guó)白癜風(fēng)患者的過(guò)氧化氫酶基因，發(fā)現(xiàn)第9對(duì)外顯子第389個(gè)密碼子的單核苷酸多態(tài)性（C/T）與白癜風(fēng)發(fā)病有關(guān)。另外在研究中發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)皮損中表皮角質(zhì)形成細(xì)胞較外觀正常皮膚更易發(fā)生凋亡，得出細(xì)胞因子的分泌異常促進(jìn)了表皮角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡時(shí)導(dǎo)致黑素細(xì)胞的凋亡這一結(jié)論。

一些研究證實(shí)某些化學(xué)物質(zhì)對(duì)黑素細(xì)胞有選擇性的破壞作用，使皮膚脫色，最早的報(bào)告是氫醌單苯醚。酪氨酸及多巴在化學(xué)結(jié)構(gòu)中屬于二羥酚類的衍生物，但在正常情況下，其氧化中間物的破壞作用可能被一種保護(hù)機(jī)制所消除，一旦缺少這種保護(hù)機(jī)制，黑素細(xì)胞便有被破壞的可能?；蛘哂羞z傳素質(zhì)的個(gè)體，其黑素細(xì)胞本身有遺傳的生化缺陷，對(duì)遭受破壞比較敏感，當(dāng)毒性黑素前體物質(zhì)達(dá)到足夠量時(shí)，也可能引起黑素細(xì)胞的破壞。

還有實(shí)驗(yàn)表明，白癜風(fēng)患者的正常皮膚在接受摩擦后24 h內(nèi)，黑素細(xì)胞出現(xiàn)于皮膚基底層上的各層中，包括棘層、顆粒層，甚至角質(zhì)層中，而正常人皮膚卻沒有明顯變化。于是有學(xué)者推測(cè)白癜風(fēng)皮損中黑素細(xì)胞的減少是由于其穿越表皮而丟失，這可能源于黑素細(xì)胞與基底膜、角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)在的粘附缺陷。這一學(xué)說(shuō)，對(duì)解釋白斑常發(fā)生在外傷部位及活動(dòng)性白癜風(fēng)的Koebner現(xiàn)象是比較合情合理的。

3神經(jīng)體液因子學(xué)說(shuō)

臨床見到的節(jié)段型白癜風(fēng)的皮損常沿神經(jīng)呈階段性分布，可能與黑素細(xì)胞周圍的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)如去甲腎上腺素或其他兒茶酚胺增加使黑素細(xì)胞損傷或抑制黑素形成有關(guān)。兒茶酚胺類物質(zhì)如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺及其代謝產(chǎn)物在白癜風(fēng)患者血、尿中的檢出量比正常人高。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素、腎上腺素、乙酰膽堿等在體外能抑制黑素細(xì)胞合成黑素，有學(xué)者提出這可能是由于存在于神經(jīng)末梢中的某些化學(xué)介質(zhì)如去甲腎上腺素、乙酰膽堿或其他物質(zhì)損傷黑素細(xì)胞或抑制其功能。

此外，研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激機(jī)制也參與了白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。過(guò)多的氧化應(yīng)激產(chǎn)物可通過(guò)對(duì)黑素細(xì)胞的直接毒性作用、干擾表皮細(xì)胞生物喋呤代謝、抑制細(xì)胞黑素合成酶功能等多種途徑損傷或破壞黑素細(xì)胞，影響黑素代謝，甚至引起黑素細(xì)胞的存亡。精神創(chuàng)傷或生活壓力可能在白癜風(fēng)發(fā)病中起到一定的作用，白癜風(fēng)的發(fā)病或病情的加劇?？砂l(fā)生在緊張性精神事件之后。據(jù)估計(jì)約有2/3病例在起病或皮損發(fā)展階段有精神創(chuàng)傷、過(guò)度勞累、思慮過(guò)度等精神過(guò)度緊張情況。精神緊張、憂郁不僅可能誘發(fā)白癜風(fēng)還可使原有皮損擴(kuò)大。有學(xué)者提出白癜風(fēng)患者體內(nèi)氧化應(yīng)激的失衡很可能源自表皮細(xì)胞中組成與功能均有異常的心磷脂，它能導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈活性下降，誘導(dǎo)活性氧族過(guò)度產(chǎn)生，介導(dǎo)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致黑素細(xì)胞死亡。

白癜風(fēng)的發(fā)病原因比較復(fù)雜，已有的研究表明，白癜風(fēng)是一種與遺傳有關(guān)的自身免疫性疾病，黑素細(xì)胞的破壞是白癜風(fēng)形成的重要原因。另外，自由基的損傷、應(yīng)激、感染及維生素C的應(yīng)用[1-3]均可能誘發(fā)白癜風(fēng)。

以上各種學(xué)說(shuō)之間并不互相排斥，也可能存在因果關(guān)系。一般認(rèn)為其發(fā)病是在多種內(nèi)外因素的激發(fā)下表現(xiàn)為免疫功能、神經(jīng)體液及內(nèi)分泌代謝功能等各方面功能的紊亂，導(dǎo)致酶系統(tǒng)的抑制或黑色細(xì)胞的破壞或使黑色素的生成或黑化過(guò)程發(fā)生障礙，最終致色素脫失。

綜上所述，目前研究?jī)A向認(rèn)為白癜風(fēng)是一種黑素細(xì)胞發(fā)生學(xué)上即有缺陷的個(gè)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素的作用下出現(xiàn)功能性黑素細(xì)胞的損害，繼而被免疫清除的色素脫失性皮膚病。從不同角度提出的各種假說(shuō)都有一定的依據(jù)，但都無(wú)法全面揭示和解釋白癜風(fēng)發(fā)病中的種種復(fù)雜現(xiàn)象。今后的研究若能明確氧化壓力或抗原非特異性的炎癥是如何始動(dòng)黑素細(xì)胞的損害，將有助于進(jìn)一步開展白癜風(fēng)的靶向治療。

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