被動(dòng)吸煙對(duì)肺與α1-抗胰蛋白酶影響的相關(guān)性研究進(jìn)展

摘要：自1981年日本第一次公開被動(dòng)吸煙的危害以來，國(guó)內(nèi)外對(duì)其進(jìn)行了各種研究，且逐漸認(rèn)識(shí)到了被動(dòng)吸煙對(duì)人體的危害，其中研究最多的是對(duì)肺組織的影響；而α1-AT缺乏直接相關(guān)的疾病有肺氣腫和肝硬化。被動(dòng)吸煙與α1-抗胰蛋白酶相關(guān)性的研究尤為關(guān)鍵。

關(guān)鍵詞：被動(dòng)吸煙；α1-抗胰蛋白酶；研究進(jìn)展吸煙是一種不好的生活行為，其對(duì)人體造成的傷害已經(jīng)眾所周知。很多研究顯示，吸煙可以危害人體的多個(gè)系統(tǒng)的多個(gè)臟器，有呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)，其中研究最多的是肺。α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，α1-AT)，又稱α1-蛋白酶抑制劑（α1-protease inhibitor，α1-PI）是人體血液中蛋白酶的主要抑制劑，血液中絕大多數(shù)的蛋白酶抑制功能由它體現(xiàn)。α1-AT對(duì)血管有較好的通透性，在肺組織中的含量很高，并且對(duì)彈性蛋白酶有很強(qiáng)的專一性，主要抑制胰蛋白酶和嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性，避免人體正常組織受到蛋白酶的破壞，保障機(jī)平衡的體內(nèi)環(huán)境[1]。被動(dòng)吸煙可以降低抗蛋白酶的活性從而引起肺疾病，被動(dòng)吸煙和α1-抗胰蛋白酶缺乏均是慢性阻塞性肺疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本文就被動(dòng)吸煙對(duì)肺與α1-抗胰蛋白酶影響的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述，不妥之處，敬請(qǐng)指正。

1試驗(yàn)研究

1.1被動(dòng)吸煙對(duì)肺影響的研究

1.1.1被動(dòng)吸煙對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)及功能影響的研究 目前各項(xiàng)研究表明吸煙量的多少，時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)肺組織的影響是不一樣的。相關(guān)研究顯示被動(dòng)吸煙大鼠出現(xiàn)肺泡破裂、肺泡融合、肺大泡、肺實(shí)變等一系列肺組織的損害，而且出現(xiàn)了線粒體嵴消失、嗜鋨性板層小體空泡變樣、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫顆粒、高爾基復(fù)合體增大等超微結(jié)構(gòu)改變，并隨吸煙時(shí)間的延長(zhǎng)越加嚴(yán)重[2]。

薛鵬杰等將大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、低劑量被動(dòng)吸煙組、高劑量被動(dòng)吸煙組，結(jié)果顯示隨著被動(dòng)吸煙劑量的增大肺泡壁越寬厚，炎細(xì)胞浸潤(rùn)越多；Ⅰ型肺泡細(xì)胞核不規(guī)則，核基質(zhì)和胞質(zhì)致密，細(xì)胞器擴(kuò)張；Ⅱ型肺泡細(xì)胞游離面微絨毛減少，核基質(zhì)和胞質(zhì)致密，空泡結(jié)構(gòu)增多，肺泡可見巨噬細(xì)胞；認(rèn)為被動(dòng)吸煙量越多，肺泡超微結(jié)構(gòu)受到的傷害越大[3]。被動(dòng)吸煙不僅對(duì)肺組織有影響，而且對(duì)肺功能及肺血循環(huán)產(chǎn)生作用，有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示被動(dòng)吸煙大鼠呼氣峰流速（Peak Expiratory Flow，PEF）顯著降低、氣道內(nèi)壓上升坡度（Ipslope）顯著增高，作者認(rèn)為COPD（Chronic obstructive Pulmonary Disease）的形成與吸煙量及吸煙時(shí)間有關(guān)，吸煙量一定，氣流受限發(fā)生率與吸煙時(shí)間成正比[4]。馮長(zhǎng)健等研究長(zhǎng)期被動(dòng)吸煙對(duì)大鼠肺血流動(dòng)力學(xué)和肺血管反應(yīng)性的影響，結(jié)果顯示長(zhǎng)期吸煙組大鼠肺血管阻力顯著增高，對(duì)缺氧的反應(yīng)性降低[5]。

1.1.2被動(dòng)吸煙導(dǎo)致肺疾病機(jī)理的研究 最近研究表示，肺組織可以分泌鳥苷素，并在局部調(diào)節(jié)上皮水、電解質(zhì)平衡[6]。因此，龐寶森等觀察被動(dòng)吸煙對(duì)大鼠肺組織鳥苷素含量的影響，結(jié)果顯示被動(dòng)吸煙組大鼠肺組織中鳥苷素含量增加，并且認(rèn)為鳥苷素含量的增加和大鼠慢性支氣管炎的形成存在相關(guān)性[7]。最近，許多文獻(xiàn)均提示免疫功能紊亂是促進(jìn)慢性阻塞性肺疾?。–OPD）發(fā)生、發(fā)展的重要因素[8-9]。因此張程等單純被動(dòng)吸煙建立肺氣腫模型，測(cè)定血清中CD4、CD8、和白介素-8(IL-8)的濃度，結(jié)果顯示血清中CD4含量、CD4/CD8較正常對(duì)照組降低；IL-8濃度較正常組高[10]。認(rèn)為被動(dòng)吸煙肺氣腫大鼠可出現(xiàn)全身免疫功能降低，易誘發(fā)血清中炎癥因子濃度升高。還有研究表明被動(dòng)吸煙2~3個(gè)月組大鼠肺組織Clara細(xì)胞的數(shù)量及BALF中CC16的含量逐漸降低可能與肺部慢性炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系，原因是CC16分泌的減少減弱了人體抵御外邪的能力，導(dǎo)致肺損傷[11]。一氧化氮（NO）是多功能分子，在呼吸系統(tǒng)病理生理過程中起到至關(guān)重要的作用[12]。張翊玲檢測(cè)被動(dòng)吸煙大鼠肺組織、肺泡灌洗液、血清中一氧化氮合酶和一氧化氮的影響，結(jié)果顯示了NOS與NO較正常對(duì)照組顯著增加，認(rèn)為肺組織、血清中NOS的含量增加，誘導(dǎo)大量NO的產(chǎn)生，從而出現(xiàn)大量自由基，促進(jìn)炎癥的發(fā)生與發(fā)展[13]。現(xiàn)已普遍認(rèn)為吸煙是肺癌發(fā)病的主要因素，為了了解其機(jī)制，最近，從基因水平上探究吸煙與肺癌的關(guān)系的學(xué)者逐漸增多。其中，研究最多的是p53和K-ras基 因[14]。其中薄其付等對(duì)吸煙大鼠K-ras的蛋白表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示K-ras蛋白表達(dá)陽(yáng)性率隨吸煙時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，由此推測(cè)K-ras蛋白與吸煙相關(guān)性肺癌的發(fā)生有著緊密聯(lián)系[15]。同時(shí)，又對(duì)大鼠肺組織p53、K-ras基因突變情況進(jìn)行了研究，研究顯示p53基因突變率隨吸煙時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，并逐漸上升；K-ras基因隨吸煙時(shí)間的延長(zhǎng)突變率增加不明顯；為此可以篩選吸煙者痰液脫落細(xì)胞中的p53基因突變，從而早期確診肺癌[16]。這些因子的測(cè)定為肺癌早期的診斷提供了一定的臨床依據(jù)。

1.2被動(dòng)吸煙與α1-抗胰蛋白酶的相關(guān)性研究 1978年，Larsson已證明α1-AT缺乏者的重要預(yù)后因素是吸煙，之后有很多研究人員對(duì)此做了進(jìn)一步的研究。有報(bào)道稱，α1-AT缺乏的吸煙者中，平均24%的人能活到55歲。α1-AT缺乏的不吸煙者，平均81.5%的人活到55歲[17]。研究表明，吸煙者較小年齡肺部疾病的發(fā)生多歸因于α1-AT缺乏，如α1-AT缺乏時(shí)不吸煙者發(fā)生呼吸困難的年齡比吸煙者大約大10歲[18]。吸煙促使炎性細(xì)胞釋放NE，而且，煙草中含有的自由基可以降低α1-AT的活性，造成蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致肺疾病的發(fā)生[19]。α1-AT缺乏與肺氣腫發(fā)病過程存有異議，因?yàn)椴糠治鼰煂?dǎo)致組織損傷的現(xiàn)象可能主要?dú)w結(jié)于吞噬細(xì)胞和它們的產(chǎn)物，而不是中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶 [20]。近幾年有關(guān)研究證實(shí)，注射外源性α1-抗胰蛋白酶可以抑制吸煙導(dǎo)致的結(jié)締組織破壞。這些研究表明吸煙可通過肺泡炎癥細(xì)胞使α1-AT活性降低，煙霧中含有的自由基也可直接滅活α1-AT[21]。

2臨床研究方面

王金平等測(cè)定了69例女性被動(dòng)吸煙者的肺功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙能損害肺功能，特別是小氣道功能，而被動(dòng)吸煙量愈大，年限愈長(zhǎng)，肺功能損害程度愈嚴(yán)重[22]。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是威脅人類健康的常見疾病之一，位居全球發(fā)病率的第12位和死因的第4位，居中國(guó)死因的第4位，日益受到關(guān)注[23]。COPD以氣流受限為特征，與炎癥反應(yīng)有關(guān)。肺氣腫是其重要的病理改變，肺功能檢查對(duì)確定氣流受限有重要意義[24]。目前，針對(duì)COPD患者血清α1-AT水平的檢測(cè)，不同研究尚存在不同的結(jié)論。在中國(guó)有報(bào)道稱患有COPD者α1-抗胰蛋白酶血清水平與沒有患有COPD的人群有顯著差異且急性加重期也低于穩(wěn)定期[25]；而有的研究結(jié)果則認(rèn)為患有COPD者血清α1-AT水平高于正常人，COPD 緩解期血清α1-AT水平雖比急性期低，但仍高于非COPD者[26]。α1-AT在COPD患者發(fā)病機(jī)制中的具體作用有待進(jìn)一步深入的研究。也有研究結(jié)果顯示吸煙伴COPD患者與吸煙不伴COPD的血清中α1-AT的含量比較，前者較低[27]。肺囊性纖維化(CF)是遺傳性疾病中比較復(fù)雜的一種，蛋白酶-抗蛋白酶失衡是CF的重要發(fā)病因素[28]。研究結(jié)果表明，CF患者痰和ELF中彈性蛋白酶(NE)的活性明顯加強(qiáng)，而α1-AT濃度沒有下降，因此在患有CF人的呼吸道中并沒有α1-AT含量上的降低；但是因?yàn)棣?-AT被NE降解、自由基氧化，α1-AT活性仍然存在相對(duì)不足[29]。

3展望

長(zhǎng)期被動(dòng)吸煙會(huì)引起肺組織病理和肺功能的變化，從而引起多種肺疾病，并且隨吸煙時(shí)間的延長(zhǎng)和煙量的增加愈發(fā)嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)外被動(dòng)吸煙對(duì)α1-AT直接的影響比較少，主要集中在其活性上，而對(duì)其表達(dá)、數(shù)量以及糾正α1-AT缺乏的研究不多。被動(dòng)吸煙對(duì)肺與α1-AT影響的進(jìn)一步深入研究將為吸煙導(dǎo)致肺疾病的預(yù)防和治療奠定理論基礎(chǔ)，為臨床治療提供依據(jù)。

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編輯/張燕