致心律失常中藥的研究進(jìn)展

摘要：中藥經(jīng)歷了數(shù)千年的臨床使用，在很多疾病的治療方面有其無可替代的療效和優(yōu)勢(shì)。中藥安全性問題越來越受到關(guān)注，以心律失常為特征的心臟毒性表現(xiàn)尤為突出。近年來，我國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)部分中藥的致心律失常作用的關(guān)注度逐漸升高，相關(guān)文獻(xiàn)也不斷發(fā)表。本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，例舉了具有致心律失常作用的49種中藥，分析了其中20種中藥通過作用于心肌細(xì)胞的鈉、鉀及鈣通道等而導(dǎo)致心律失常。通過對(duì)中藥的潛在的致心律失常作用的分析，為臨床合理使用中藥并規(guī)避其心律失常的不良反應(yīng)提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：心律失常；中藥；離子通道；機(jī)制；毒性成分心律失常（Arrhythmia）是指心律起源部位、心搏頻率與節(jié)律以及沖動(dòng)傳導(dǎo)等任一項(xiàng)異常。心律失常是臨床上常見而又極具危險(xiǎn)性的心血管疾病，是臨床上引起高死亡率的一個(gè)重要方面。

中藥經(jīng)歷了數(shù)千年的臨床使用，在很多疾病的治療方面有其無可替代的療效和優(yōu)勢(shì)。如今，中藥的使用越來越受到關(guān)注和重視，但中藥成分不單一，加之各中藥的配伍使用以及使用時(shí)用量過大、用法不妥、配伍不當(dāng)?shù)榷a(chǎn)生各種不良反應(yīng)，其中以心律失常尤為突出。

在過去幾年中，一些已投入臨床應(yīng)用的中藥制劑因?yàn)槠錆撛诘男呐K毒性或引起嚴(yán)重的心律失常而被迫從市場(chǎng)撤回或推遲批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。近年來，我國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)部分中藥的致心律失常作用的關(guān)注度逐漸升高，相關(guān)文獻(xiàn)也不斷發(fā)表。因此，對(duì)易致心律失常的中藥應(yīng)引起關(guān)注。本文即通過對(duì)近年來國(guó)內(nèi)發(fā)表的有關(guān)中藥致心律失常的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索及統(tǒng)計(jì)，分析整理這些藥物致心律失常作用的成分及相關(guān)機(jī)制，為臨床安全合理用藥提供參考。

1致心律失常中藥

通過對(duì)大量文獻(xiàn)進(jìn)行檢索統(tǒng)計(jì)，總結(jié)歸類，發(fā)現(xiàn)目前已報(bào)道的具有致心律失常作用的中藥包括以下49種：川草烏[1]，附子[1]，洋地黃[2]，\"地雷\"（半夏）[3]，高原一支蒿[4]，刺五加[5]，龍膽[6]，鈴蘭[7]，雪上一枝蒿（一枝蒿，鐵棒錘，鐵牛七，三轉(zhuǎn)半）[8]，冰涼花[9]，威靈仙[10]，砒霜[11]，竹黃[11]，藜蘆[11]，山豆根[11]，北五加皮[11]，苦杏仁[11]，雷公藤[11]，人參[11]，生麻黃[11]，地骨皮[11]，細(xì)辛[11]，茵陳[11]，馬錢子[11]，夾竹桃[11]，葛根[11]，蟾蜍（蟾酥）[11]，三七[11]，甘草[12]，鹿茸[12]，當(dāng)歸[12]，玉竹[12]，首烏[12]，白薇[12]，天花粉[12]，藏紅花[12]，桃仁[12]，酸棗仁[12]，朱砂[12]，龍骨[12]，澤瀉[12]，木通[12]，葶藶子[12]，黃連[12]，穿心蓮[12]，苦參[12]，牛黃[12]，丹參[12]，洋地黃[22]等。

2致心律失常中藥的成分與其致心律失常機(jī)制

2.1川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿 烏頭為毛茛科Ranunculaceae植物，母根叫烏頭，側(cè)根叫附子。雪上一枝蒿為毛茛科烏頭屬Aconitum植物短柄烏頭Aconitum brachypodum Diels.鐵棒錘Aconitum szechenyianum Gay宣威烏頭Aconitum nagarum Stapf var. lasianduum W.T.Wang的干燥塊根，別稱雪山一枝蒿、一枝蒿、鐵棒錘、鐵牛七、三轉(zhuǎn)半[8]。以上可統(tǒng)稱為烏頭堿類植物，它們的主要毒性成分為烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等多種生物堿。烏頭堿可引起多種心律失常而導(dǎo)致死亡。其引起心律失常的機(jī)制包括：①烏頭堿具有類異丙腎上腺素作用，可直接作用于心肌，通過影響能量代謝而阻礙三磷酸腺苷的生成，從而影響膜內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)運(yùn)使Na+內(nèi)流增加，細(xì)胞膜去極化，心肌自律性異常，同時(shí)相鄰細(xì)胞間電活動(dòng)失去同步性，復(fù)極不均，形成多微折返激動(dòng)而致惡性心律失常[13，17]。②烏頭堿能興奮迷走神經(jīng)而釋放大量乙酰膽堿，乙酰膽堿?訩能激動(dòng)M膽堿受體，使腺苷酸環(huán)化酶受到抑制，而降低磷腺苷濃度，肌漿網(wǎng)鈣離子減少，且乙酰膽堿能直接抑制鈣通道，使鈣內(nèi)流減少，雙管齊下，使得房室傳導(dǎo)減慢，出現(xiàn)房室阻滯[14，17]；?訪乙酰膽堿使K+通道通透性增大，K+外流增加，靜息電位絕對(duì)值增大心肌興奮性下降，快反應(yīng)細(xì)胞復(fù)極加速，有效不應(yīng)期縮短，自律性提高，產(chǎn)生室性早搏；竇房結(jié)細(xì)胞最大復(fù)極電位絕對(duì)值增大，4相除極速度減慢，最終使得竇房結(jié)自律性下降，絕對(duì)不應(yīng)期和相對(duì)不應(yīng)期延長(zhǎng)，心率減慢[15]。③烏頭堿中毒引起的嘔吐腹瀉以及搶救時(shí)的洗胃，導(dǎo)瀉等可導(dǎo)致鉀，鎂等電解質(zhì)的丟失，使得心肌興奮性增高，進(jìn)一步引起心律失常[16-17]。

2.2藜蘆 藜蘆Radix et Rhizoma Veratri又名山蔥、旱蔥、七厘丹、人頭發(fā)等，為百合科多年生草本植物黑藜蘆的根莖。其有毒成分為原藜蘆堿偽、藜蘆葦堿等多種甾體生物堿，毒理作用與烏頭堿有相似之處[18]。引起心律失常的機(jī)制主要是通過興奮迷走中樞、抑制竇房結(jié)，減慢心率，還可能有直接對(duì)心臟的毒性作用，增高心肌代謝及興奮性，增高細(xì)胞膜的通透性，引起心肌內(nèi)鉀、鈉離子的不平衡，從而影響心肌傳導(dǎo)致心律失常，以竇性心動(dòng)過緩、房室阻滯為多見[19]。

2.3\"地雷\" \"地雷\"又名\"半夏\"。半夏Pinellia ternata (Thunb.) Breit.為天南星科多年生草本植物。地雷致心律失?？赡芘c其成分中含與毒芹堿及煙堿相似的生物堿有關(guān)。其致心律失常的機(jī)制可能是地雷中毒引起的嘔吐腹瀉而導(dǎo)致電解質(zhì)的大量丟失，心肌細(xì)胞膜內(nèi)外的鉀離子流發(fā)生紊亂，易使起搏細(xì)胞舒張期除極速度增加，進(jìn)而使得心室肌自律性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致各種異位心搏[3]。

2.4鈴蘭 鈴蘭Convallaria majalis L是鈴蘭屬中唯一的種。鈴蘭別名鹿鈴、君影草、鈴鐺花。鈴蘭苦甙，鈴蘭毒甙為其主要成份。其中毒時(shí)可直接抑制竇房結(jié)等心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，使其自律性降低，延長(zhǎng)不應(yīng)期，減慢心率，加之鈴蘭可直接興奮心臟異位節(jié)點(diǎn)而進(jìn)一步促進(jìn)心律失常的發(fā)生[7]。

2.5麻黃 麻黃包括三種麻黃屬的植物：草麻黃Ephedra sinica、木賊麻黃Ephedra equisetina與中麻黃Ephedra intermedia，采用部位為草質(zhì)莖。麻黃中毒可能與生麻黃中含麻黃素，麻黃堿，麻黃油有關(guān)。其中毒機(jī)制可能是，中毒劑量的麻黃素致心臟多處異位節(jié)點(diǎn)興奮，心肌細(xì)胞之間產(chǎn)生電位差，導(dǎo)致心肌彌漫性阻滯和復(fù)極的極不均勻；交感神經(jīng)極度興奮，兒茶酚胺大量增加，Ca2+過多進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致延遲后除極，引起觸發(fā)活動(dòng)而致心律失常。生麻黃過量使用，使心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加，心肌耗氧量也增加[20]。

2.6夾竹桃 夾竹桃Nerium indicum Mill.又名洋夾竹桃或歐洲夾竹桃，是一種夾竹桃科的常綠灌木或小喬木，以葉入藥。夾竹桃的主要有毒成份為多種強(qiáng)心甙，具有一定的強(qiáng)心作用。夾竹桃中毒致心律失常是由于其可增強(qiáng)心肌的自律性與應(yīng)激性，引起興奮過強(qiáng)的異位心律；同時(shí)可抑制心房、房室結(jié)及室內(nèi)等傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)功能，延長(zhǎng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)，從而引起多種緩慢心律失常[21]。

2.7人參 人參Panax ginseng C. A. Mey為第三紀(jì)孑遺植物，屬五加科，多年生草本植物。人參引起心律失常發(fā)生機(jī)制可能是，人參可引起血鉀濃度降低，導(dǎo)致進(jìn)出細(xì)胞的離子流發(fā)生紊亂，影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的正常傳導(dǎo)功能而導(dǎo)致心律失常。人參中毒致心律失常也可能與個(gè)體差異或是藥物過量使用有關(guān)。此外，人參水浸劑有類似強(qiáng)心甙樣作用[22]。

2.8洋地黃 洋地黃Digitalis purpurea Linn.別名毛地黃、毒藥草、紫花毛地黃、吊鐘花，2年生或多年生草本。洋地黃引起心律失常的機(jī)制：過度抑制Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，K+濃度降低。Na+濃度升高促進(jìn)Na+-Ca2+交換而導(dǎo)致鈣離子超負(fù)荷[23]，出現(xiàn)心房肌、心室肌的有效不應(yīng)期縮短，動(dòng)作電位4相舒張期自動(dòng)除極化速度加快，導(dǎo)致心房、心室肌異位興奮性增加，特別是室性異位興奮性增加，可出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏，室性二聯(lián)律、三聯(lián)律，多源性室性早搏，室性心動(dòng)過速（室速）及室顫等；同時(shí)可以直接抑制房室結(jié)傳導(dǎo)，并可增加竇房結(jié)與房室結(jié)對(duì)迷走神經(jīng)及乙酰膽堿的反應(yīng)性，因而可出現(xiàn)竇性停搏，竇房傳導(dǎo)阻滯，高度甚至于完全性房室傳導(dǎo)阻滯[24-25]。

2.9冰涼花 冰涼花為毛茛科冰涼花屬植物冰涼花Adonis amurensis Regel et Radde，以全草入藥。又名福壽草，主要成分為福壽草甙(Adonin)、加拿大麻甙(Cymarin)、鈴蘭毒甙(Convallatoxin)及K-毒毛旋花子次甙-β(K-Strophanthin-β)等。其中毒的臨床表現(xiàn)及心電圖改變與洋地黃中毒相同[9]。

2.10茵陳 茵陳為菊科植物濱蒿 Artemisia scoparia Waldst. et Kit. 或茵陳蒿 Artemisia capillaries Thunb. 的干燥地上部分。茵陳致心律失常機(jī)制可能有：茵陳中毒致心肌發(fā)生中毒性局灶性損害，K+、Ca2+等離子跨膜運(yùn)動(dòng)障礙，特別是竇房結(jié)、房室結(jié)及心室肌細(xì)胞等心臟傳導(dǎo)組織的電生理特性發(fā)生改變，傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生異常。此外，胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)病變致頻繁嘔吐、出汗，導(dǎo)致電解質(zhì)大量丟失，細(xì)胞內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，進(jìn)一步促進(jìn)了心律失常的發(fā)生[26]。

2.11苦杏仁 苦杏仁為薔薇科植物山杏（苦杏）Prunus armeniaca L. var. ansu Ma xim.、西伯利亞杏（山杏）Prunus sibirica L、東北杏Prunus mandshurica（Maxim.）Koehne或杏Prunus armeniaca L.的干燥成熟種子，主要毒性成分為苦杏仁苷?？嘈尤手滦穆墒СC(jī)制主要是由于苦杏仁苷被腸道菌群中的β-葡萄糖苷酶水解，產(chǎn)生氫氰酸而被吸收。氫氰酸解離出的氰離子能與細(xì)胞色素氧化酶的三價(jià)鐵(Fe3+)結(jié)合，阻斷了氧化呼吸過程中電子的傳遞，致血紅蛋白喪失攜氧能力，心肌細(xì)胞嚴(yán)重缺氧，細(xì)胞氧化供能發(fā)生障礙，膜內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響而使發(fā)生心律失常[27]。

2.12山豆根 山豆根為豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根莖。山豆根中含苦參堿，氧化苦參堿，紫檀素，山豆根素，β-谷甾醇。山豆根致心律失常可能是其與酒精及酒精降解產(chǎn)物乙醛作用，直接或間接影響心肌或興奮交感神經(jīng)，改變心肌膜通透性，引起鉀，鎂，磷或一些酶丟失，改變心房的正常應(yīng)激性而引發(fā)房顫。此外，飲酒使肝中藥酶P450分泌增多，藥物代謝加快，毒副作用明顯，增加藥物對(duì)心肌毒性作用，亦能導(dǎo)致房顫的發(fā)生[28]。

2.13蟾蜍 蟾酥為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor 或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider 耳下腺和皮膚腺的干燥分泌物。蟾酥對(duì)心臟有類似洋地黃作用，直接作用于心肌，降低心臟細(xì)胞動(dòng)作電位的各參數(shù)，縮短有效不應(yīng)期，引起心率緩慢，增加舒張期極化斜率，誘發(fā)自律性，引起心律不齊等緩慢心律失常，同時(shí)可誘發(fā)浦肯野纖維的后電位引起的快速心律失常[29]。

2.14北五加皮 五加皮為五加科植物細(xì)柱五加 Acanthopanax gracilistylus W. W. Smith 的干燥根皮。北五加皮中杠柳甙的作用與毒毛旋花子甙相似[12]?？墒剐募∨d奮性增加，產(chǎn)生高頻異位節(jié)律致心律失常[30]。

2.15砒霜 砒霜(ATO)為白色霜狀粉末，成分為三氧化二砷(As2O3)，是最古老的毒物之一。砒霜口服吸收迅速，進(jìn)入機(jī)體后作用于酶系統(tǒng)，使酶失去活性，致多種氧化酶系統(tǒng)功能發(fā)生障礙而導(dǎo)致心肌缺血損傷，進(jìn)而導(dǎo)致心肌酶增高，而誘發(fā)心律失常[31]。Raghu KG[32]等的研究表明，ATO能影響豚鼠乳頭肌動(dòng)作電位，可導(dǎo)致其動(dòng)作電位時(shí)程(APD)及復(fù)極化延長(zhǎng)，傳導(dǎo)延遲，致顯著心律失常。

2.16細(xì)辛 細(xì)辛為馬兜鈴科植物北細(xì)辛 Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag.、漢城細(xì)辛 Asarum sieboldii Miq. f.seoulense (Nak.) C.Y. Cheng et C.S. Yang 或華細(xì)辛 Asarum sieboldii Miq. 的干燥全草。細(xì)辛含揮發(fā)油，主要為甲基丁香酚。中毒主要為揮發(fā)油所致。由于興奮迷走神經(jīng)，可引起竇房結(jié)抑制或房室傳導(dǎo)阻滯，導(dǎo)致心率極度減慢；也可直接作用于心肌，提高心肌應(yīng)激性，引起過早搏動(dòng)、室速或室顫等嚴(yán)重心律失常[33]。

2.17桃仁 桃仁為薔薇葉植物桃Prunus persica(L.)Batsch或山桃 Prunus davidiana(Carr.)Franch.的種子。其主要成分為苦杏仁甙、苦杏仁酶、乳糖酶、維生素B1、脂肪油等。桃仁中的苦杏仁甙和杏仁中的苦杏仁甙一樣，經(jīng)酶或酸水解后產(chǎn)生氫氰酸。氫氰酸解離的氫離子迅速與細(xì)胞色素氧化酶的Fe3+結(jié)合，阻礙還原過程中電子的傳遞，抑制細(xì)胞呼吸，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)組織缺氧，膜內(nèi)外離子轉(zhuǎn)運(yùn)因此受到阻礙而發(fā)生心律失常[34]。

3中藥致心律失常研究存在的問題

除以上詳細(xì)陳述的中藥外，還有竹黃，雷公藤，馬錢子，葛根，威靈仙，刺五加，地骨皮，三七，鹿茸，甘草，當(dāng)歸，玉竹，首烏，白薇，天花粉，藏紅花，酸棗仁，朱砂，澤瀉，木通，葶藶子，黃連，穿心蓮，苦參，龍膽草，牛黃，丹參等中藥，目前對(duì)此類中藥化學(xué)成分的研究基礎(chǔ)較為薄弱，故致心律失常的機(jī)制尚未得到很明確的闡釋。而含有上述中藥的復(fù)方和中藥制劑如中藥注射劑[35]等則因?yàn)檫@些單味藥故也存在致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

4結(jié)論

中醫(yī)藥是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶，因其療效好，副作用低，現(xiàn)在越來越多的人選擇中藥來治療所患疾病。但中藥成分不單一，加之各中藥的配伍使用以及使用時(shí)用量過大、用法不妥、配伍不當(dāng)?shù)萚36]而產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，其中心律失常致死亡率高，尤其是猝死率高，是不可忽視的一個(gè)重要因素。因此，找到和研究中藥中的致心律失常的成分，避免這些成分的作用而保證安全用藥，降低死亡率在醫(yī)藥研究領(lǐng)域具有廣泛而且深遠(yuǎn)的重要意義。

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編輯/肖慧